Kako odabrati pravi tretman za membransku nefropatijuⅠ

Membranska nefropatija je autoimuna bolest koja zahvaća glomerule i jedan je od najčešćih uzroka nefrotskog sindroma. Bez ikakvog liječenja, 35% pacijenata razvije završnu bubrežnu bolest. Otkriće autoantitijela kao što su fosfolipaza A2 receptor 1, antitrombopoetin i neuroepidermalni faktor rasta sličan proteinu 1 pomaže u razumijevanju patogeneze ove bolesti i pruža osnovu za dijagnozu i liječenje ove bolesti. Ovisno o komplikacijama nefrotskog sindroma, pacijenti s ovom bolešću primaju suportivnu njegu diureticima, ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora, lijekovima za snižavanje lipida i antikoagulansima. Nakon procjene rizika od progresije bubrežne bolesti u završnoj fazi, pacijenti primaju imunosupresivnu terapiju različitim lijekovima, kao što su ciklofosfamid, steroidi, inhibitori kalcineurina ili rituksimab. Budući da imunosupresivni lijekovi mogu uzrokovati nuspojave opasne po život i do 30% pacijenata ne reagira na liječenje, trenutno se testiraju novi tretmani koji koriste lijekove kao što su adrenokortikotropni hormon, belimumab, antitijela protiv plazma stanica ili lijekovi usmjereni na komplement. Međutim, posebnu pažnju treba posvetiti mogućnostima liječenja u sekundarnim oblicima ili specifičnim kliničkim situacijama, kao što su membranska bolest kod djece, trudnica i pacijenata s transplantiranim bubregom.

Click to Cistanche za bolest bubrega

1. Uvod

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune disease affecting the glomerulus and is one of the most common causes of nephrotic syndrome (NS) in adults. Its prevalence has changed over time, resulting in it becoming the most dominant pathological finding in China between 2015 and 2019, accounting for 15% of renal biopsies performed in Singapore between 2008 and 2018, and in the past decade, downward trends were observed in the United States, United Kingdom, and Italy. Clinically, MN ranges from asymptomatic proteinuria (occurring in approximately one-third of patients) to complete NS (presenting in the remaining two-thirds of patients). The latter is a disorder characterized by proteinuria >3,5 g na 24 sata, hipoalbuminemija, edem, hiperholesterolemija i lipurija; rjeđe manifestacije su hipertenzija i tromboembolijski događaji. Oštećenje bubrega u trenutku postavljanja dijagnoze je neuobičajeno bez drugih stanja. U nedostatku bilo kakve imunosupresivne terapije, prognoza može biti promjenjiva. Pet godina nakon postavljanja dijagnoze, do 30% pacijenata može postići potpunu remisiju, definisanu kao proteinurija manja od 200 mg za 24 sata, dok do 40% pacijenata može pokazati djelomični odgovor, definiran kao proteinurija manja od 2000 mg za 24 sata. Nakon 10 godina, 35% pacijenata je razvilo zatajenje bubrega; međutim, samo 2% pacijenata koji nisu razvili NS tokom ovog perioda su postigli završnu bubrežnu bolest (ESKD).

Smjernice za poboljšanje globalnih ishoda bolesti bubrega (KDIGO) iz 2021. preporučuju upotrebu rituksimaba (RTX) ili inhibitora kalcineurina (CNI) kao početni tretman za pacijente sa srednjim rizikom od progresije bolesti, dok se ciklofosfamid prve linije (CYC) preporučuje za visokorizične pacijenata. Nasuprot tome, pacijentima s nižim rizikom od progresije nije potrebna imunosupresivna terapija i trebaju dobiti samo potpornu njegu. Međutim, do 30% pacijenata ne reaguje na standardne tretmane. Neki pacijenti imaju netoleranciju na lijekove ili ozbiljne nuspojave, posebno infekcije. Osim toga, česti su recidivi. Postoji potreba da se pronađu specifičniji imunomodulatorni lijekovi koji se bolje podnose kako bi se poboljšala dugoročna efikasnost. Nove terapije koje direktno ciljaju B ćelije, plazma ćelije i proizvodnju antitijela pokazale su obećavajuće rezultate, posebno kod pacijenata koji se loše podnose ili su otporni na konvencionalne tretmane. Ovaj članak će detaljno opisati mogućnosti liječenja membranoznog glomerulonefritisa, od potporne njege do upotrebe diuretika i lijekova za snižavanje proteinurije, liječenja nefrotskog sindroma, tradicionalne imunosupresivne terapije i novih imunosupresivnih modaliteta. Također ćemo razgovarati o liječenju sekundarnog membranoznog glomerulonefritisa i liječenju u posebnim okolnostima kao što su trudnoća i transplantacija bubrega.

2. Membranska nefropatija: patofiziologija i autoantitijela

MN je imunokompleksna bolest. Patogeneza počinje vezivanjem cirkulirajućih antitijela za podocitne antigene. Međutim, u sekundarnim uzrocima, inicirajući okidač može biti taloženje imunoloških kompleksa u subepitelnom prostoru.

Prve studije o patogenezi bolesti datiraju iz 1980. godine i bile su studije na mišjim modelima Heymann nefritisa; međutim, antigen odgovoran za bolest, megalin, nije pronađen kod ljudi. Tek 2002. godine pronađeni su prvi podaci o ljudima nakon slučaja neonatalne MN u kojoj je majka koja je bila vakcinisana tokom prethodne trudnoće prenijela antitijela protiv neutralne endopeptidaze (NEP). Novorođenče. Godine 2009. otkriće antigena koji ciljaju fosfolipazu A2 receptor 1 (PLA2R1) postalo je prekretnica u razumijevanju patogeneze 70% odraslih MN. 2014. godine otkriven je drugi antigen, trombospondin. Nedavno otkriveni antigeni uključuju egzostozu 1 i 2 (vezane za ANA, dsDNA i anti-Ro/LA, prisutne u 50% lupus nefritisa kategorije V) i proteine ​​koji kodiraju neuralno tkivo s proteinima sličnim EGF-u s ponavljanjima sličnim EGF-u , NELL)-1. Osim toga, kod pacijenata sa inflamatornom neuropatijom i MN pronađena su autoantitijela protiv kontaktina; iako njihovo otkrivanje nije dijagnostika bolesti, njihovi nivoi su u korelaciji sa kliničkim tokom. U pedijatrijskoj populaciji, semaforin 3B je također nedavno otkriven kao novi antigen; njegova prevalencija je 1% do 3% kod odraslih pacijenata sa MN, ali je češća kod pedijatrijskih pacijenata, čineći 1% pacijenata sa MN. 15% od ukupnog broja; štaviše, njegovo otkrivanje je češće u slučajevima pozitivne porodične anamneze. Kod membranoznog lupus nefritisa, molekula adhezije neuralnih ćelija 1 (NCAM1) i transformišući faktor rasta beta receptor 3 (TGFBR3) su otkriveni kao novi antigeni, dok je protokadherin Protein FAT1 povezan sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT)-MN. Ako se sumnja da su posljednja tri uzroka rezistencije povezana s LES ili HSCT, imunohistohemija/imunofluorescencija se može provesti kako bi se dobili dodatni prognostički nagovještaji. Konačno, u posljednje dvije godine, masena spektrometrija je korištena za identifikaciju protokadherina 7 (PCDH7) (povezanog s rakom prostate, ali sa povoljnom prognozom), serinske proteaze HTRA1 (4% PMN) i netrina G1 (NTNG1) identificiran kao novi ciljni antigen, a njegova dijagnostička i klinička uloga ostaje da se utvrdi.

PLA2R je transmembranski receptor familije receptora manoze, a njegova uloga u ljudskim ćelijama je nejasna. Prevalencija anti-PLA2R antitijela u primarnoj MN je 70% do 80% i ima dijagnostičku, prognostičku i prediktivnu vrijednost. Pozitivna dijagnostička osjetljivost ovih antitijela bila je 78%, a specifičnost 99%; pored toga, kada je PLA2R u serumu dopunjen bojenjem bubrežne biopsije, specifičnost je dostigla 100%. Ovi nalazi omogućavaju dijagnozu MN čak i u slučajevima sa složenim biopsijama, kao što su pacijenti s jednim bubregom ili povećanim rizikom od krvarenja. Anti-PLA2R antitijela mogu predvidjeti nestanak proteinurije nekoliko mjeseci nakon liječenja, i obrnuto, ponovnu pojavu bolesti. Konačno, što je veći titar antitijela, to je lošija prognoza i sporiji odgovor na liječenje. Hink et al. u jednoj prospektivnoj kohortnoj studiji koja je uključivala 65 pacijenata sa PLA2Rab biopsijom potvrđenom MN da redovno praćenje takvih antitela omogućava dizajniranje prilagođenih režima lečenja na osnovu nivoa PLA2R antitela. Oralni ciklofosfamid (1,5 mg/kg/d) plus intravenski metilprednizolon (1000 mg od 1. do 3. dana tokom 3 uzastopna dana) nakon čega slijedi oralni prednizon (0,5 mg/kg/d) u trajanju od ukupno 8 sedmica; ako su naknadni rezultati testa na antitijela negativni, CYC se prekida i steroidi se smanjuju; ili, ako se ne primeti nestanak antitela, tretman se daje ponovo tokom 8 nedelja, sa najviše dva CYC tretmana u trajanju od najviše 24 nedelje. Ako remisija nije postignuta nakon 24 sedmice, pacijenti su titrirani na terapiju MMF+steroidima i CYC je prekinut. Treba napomenuti da su pacijenti liječeni ovim serološkim vođenim režimom primili nižu kumulativnu dozu CYC u poređenju sa pacijentima koji nisu praćeni antitijela (11,8 g naspram 18,9 g).

7a (THSD7A) koji sadrži trombospondin{0}} je transmembranski protein raspoređen u podocitima. Prevalencija anti-trombopoetinskih antitijela je čak 5% svih NM slučajeva i čak 10% slučajeva bez PLA2R antitijela. Neke studije su prijavile povezanost sa malignitetom; stoga je kod ovih pacijenata potreban intenzivniji skrining maligniteta. Nadalje, opisano je prisustvo ovih antitijela u tumorskim stanicama i, što je još važnije, smanjenje titra antitijela i proteinurije nakon kemoterapije. Kao i PLA2R antitijela, titri anti-trombopoetinskih antitijela predviđaju kliničku remisiju i klinički recidiv za nekoliko mjeseci. Međutim, prema KDIGO 2021, trenutno nema dovoljno podataka za dijagnozu MN samo detekcijom anti-THSD7A antitijela.

Protein koji kodira neuronsko tkivo sa ponavljanjima sličnim EGF-u (NELL)-1 je glikoprotein koji je slabo izražen u tkivima odraslih, ali igra važnu ulogu u okoštavanju tokom rasta kod djece. Ono što je najvažnije, to je drugi najčešći autoantigen nedavno otkriven. Doprinosi prevalenci MN u rasponu od 5% do 10%, uključujući primarne i sekundarne bolesti. Među potonjima, NELL-1 MN je povezan sa malignitetima, lijekovima, autoimunim bolestima, transplantacijom, hepatitisom i sarkoidozom. Treba napomenuti da je jedna studija prijavila malignitet od čak 33%; stoga bi otkrivanje NELL-1 trebalo da opravda detaljnije ispitivanje sekundarnih uzroka.

Međutim, ostaje nejasno kako nastaju ova autoantitijela. Genetika igra važnu ulogu, a opisana je povezanost sa polimorfizmima jednog nukleotida na HLA-DQA1 lokusu. Studije u Kini otkrile su različite stope prevalencije u ruralnim i industrijaliziranim područjima, naglašavajući moguću ulogu zagađenja okoliša. Razvoj takvih autoantigena može se pripisati gubitku periferne ili centralne tolerancije, promjenama u ekspresiji antigena ili promjenama u mehanizmima molekularne mimikrije. Bez obzira na to, vezivanje ovih antitela za odgovarajuće antigene ili taloženje imunih kompleksa dovodi do oštećenja bubrega kroz komplementarno zavisne i nezavisne mehanizme. Teoretski, prisustvo IgG podklasa koje jače aktiviraju komplement, kao što je IgG3, može biti povezano sa lošijom prognozom, dok je prisustvo IgG4, koji se smatra slabim aktivatorom komplementa, možda boljim prognostičkim faktorom. Međutim, nedostaju tragovi koji podržavaju ove hipoteze.

3. Otvoreno pitanje: da li pacijentima sa PLA2R antitelom+ i dalje treba biopsija?

Prema najnovijim smjernicama KDIGO, pacijentima sa NS pozitivnim anti-PLA2R antitijelima nije potrebna biopsija da bi se dijagnosticirala bolest; međutim, može se uzeti u obzir u određenim specifičnim okolnostima. Nema dovoljno podataka o anti-THS7DA da bi se ista preporuka proširila na ovo antitijelo.

Međutim, biopsija bubrega može se koristiti i za druge svrhe osim dijagnoze. Retrospektivna studija klinike Mayo od 2015. do 2018. analizirala je 97 pacijenata sa primarnim MN koji su bili pozitivni na PLA2R antitijela, ali su ipak bili podvrgnuti biopsiji. Među njima, 60 pacijenata je imalo eGFR veći od 60 mL/min. Čak i kod dva pacijenta s dijagnozom dijabetičke nefropatije ili fokalne segmentne glomeruloskleroze (FSGS), biopsija bubrega ni na koji način ne bi promijenila liječenje ili liječenje. Upravljanje pacijentima. S druge strane, drugi nalazi pronađeni u grupi pacijenata sa eGFR manjim od 60 mL/min, poput akutnog intersticijalnog nefritisa i polumjeseca, zapravo su imali utjecaja na liječenje, sugerirajući agresivnije liječenje i dodatno testiranje antitijela na vaskulitis. Pored toga, nalaz istovremene dijabetičke nefropatije može objasniti perzistentnost proteinurije tokom praćenja uprkos nestanku PLA2R antitela. Slično, Wiech i saradnici su analizirali 263 pacijenta sa histološkom dijagnozom MN, uključujući 194 pacijenta koji su bili pozitivni na anti-PLA2R antitijela. Među potonjima, 12 (6%) je dobilo dodatne dijagnoze kao što su dijabetička nefropatija (n=5), intersticijski nefritis (n=5) i IgA nefropatija (n=2). Treba napomenuti da su dodatno dijagnosticirani pacijenti sa najvišim kreatininom i najnižim vrijednostima eGFR. Zanimljivo je da je među pacijentima negativnim na anti-PLA2R antitijela postojao nešto veći udio pacijenata s dijagnozom koja nije MN.

U svakom slučaju, smjernice KDIGO preporučuju biopsiju bubrega u uvjetima abnormalnog kliničkog toka, kao što je brz pad procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR), abnormalna serologija ili ako pacijent ne reagira na imunosupresivnu terapiju i uprkos PLA2R antitijela nestane , ali eGFR ili trajni NS se postepeno smanjuje. U svakom slučaju, mogućnost biopsije bubrega mora se procijeniti od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir troškove i rizik pacijenta.

Kako Cistanche liječi bolest bubrega?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobija se od osušenih stabljikaCistanchedeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanchea sufeniletanoidglikozidi, echinacoside, iacteoside, za koje je utvrđeno da imaju povoljan učinak na zdravlje bubrega.

Bolest bubrega, također poznata kao bubrežna bolest, odnosi se na stanje u kojem bubrezi ne funkcionišu ispravno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih proizvoda i toksina u tijelu, što dovodi do različitih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, utvrđeno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i spriječiti nakupljanje toksina. Promovirajući diurezu, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, uobičajene komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativno djelovanje. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i antioksidativne odbrane tijela, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Pomažu u neutralizaciji slobodnih radikala i smanjenju oksidativnog stresa, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoid glikozidi koji se nalaze u cistanche bili su posebno efikasni u uklanjanju slobodnih radikala i inhibiranju peroksidacije lipida.

Osim toga, utvrđeno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni faktor u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanchea pomažu u smanjenju proizvodnje proinflamatornih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih puteva upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorno djelovanje. Kod bolesti bubrega, imunološki sistem može biti disreguliran, što dovodi do prekomjerne upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže u regulaciji imunološkog odgovora modulacijom proizvodnje i aktivnosti imunoloških stanica, kao što su T ćelije i makrofagi. Ova imunološka regulacija pomaže u smanjenju upale i sprječavanju daljnjeg oštećenja bubrega.

Štaviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne ćelije bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega, ove stanice mogu biti oštećene, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Cistancheova sposobnost da promoviše regeneraciju ovih stanica pomaže u obnavljanju pravilne bubrežne funkcije i poboljšanju cjelokupnog zdravlja bubrega.

Pored ovih direktnih efekata na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvorno dejstvo na druge organe i sisteme u telu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer to stanje često pogađa više organa i sistema. Pokazalo se da che ima zaštitne efekte na jetru, srce i krvne sudove, koji su obično zahvaćeni bolešću bubrega. Promovirajući zdravlje ovih organa, cistanche pomaže poboljšanju cjelokupne funkcije bubrega i sprječavanju daljnjih komplikacija.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, koje pomažu poboljšanju funkcije bubrega i štite bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sisteme, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.