Hormonski ovisni karcinomi: molekularni mehanizmi i terapeutske implikacije

Hormonski ovisni karcinomi dojke i prostate najčešći su karcinomi kod žena i muškaraca. Osim toga, karcinomi jajnika i endometrijuma su česti i ovisni o hormonima. Endogeni i egzogeni steroidi, kao i proteo- i peptidni hormoni igraju bitnu ulogu u razvoju i napredovanju ovih hormonski zavisnih maligniteta.

Kliknite za ekstrakt cistanche tubulosa

Farmakološke manipulacije ovih endokrinih mehanizama su kamen temeljac u liječenju ovih tumora, koji na kraju razvijaju rezistenciju na endokrinu terapiju. U ovom specijalnom izdanju ćelija, pet ažuriranih pregleda bavi se važnim aspektima trenutnog znanja o delovanju hormona kod karcinoma dojke, prostate, jajnika i endometrijuma [1–5].

Tri originalne studije posvećene su ulozi humanog korionskog gonadotropina u karcinomu dojke [6], regulaciji invazije ćelija raka dojke [7] i ulozi holesterola kao endogenog liganda receptora alfa povezanog sa estrogenom [8] . Karcinomi dojke pozitivni na hormonske receptore čine 75 posto novih dijagnoza raka dojke.

Primarna ili stečena rezistencija na endokrine terapije predstavlja klinički relevantno pitanje i uvelike je odgovorna za recidiv bolesti nakon primarne terapije i progresiju raka u okruženju s metastazama. Zattarin i koautori daju sveobuhvatan pregled molekularnih mehanizama i kliničkih implikacija gubitka estrogenskih/progesteronskih receptora, što je važno u primarnoj ili stečenoj rezistenciji raka dojke na endokrinu terapiju. Posebno se analizira učinak neoadjuvantnih endokrinih terapija [1].

Visokorizični tip raka dojke je takozvani "trostruko negativni rak dojke" (TNBC), kojem nedostaje ekspresija receptora estrogena alfa (ER-alfa) i progesteronskih receptora (PR) i ne pokazuje pretjeranu ekspresiju ljudskog epidermalnog rasta. faktor receptor 2 (HER-2). Smatra se da ovaj rak dojke nije podložan terapijama usmjerenim na ER-alfa, PR ili HER-2. Treeck et. svi razmatraju ideju da se signalizacija estrogena u TNBC-ima može dobro aktivirati putem estrogenskog receptora-beta, G-proteina spojenog estrogenskog receptora 1 (GPER-1) i konstitutivno aktivnih receptora povezanih s estrogenom (ERRs), i raspravljaju opcije za strategije endokrine terapije kod TNBC [2].

Ljudski korionski gonadotropin (hCG) se specifično vezuje za receptore luteinizirajućeg hormona. Dando i kolege daju podatke koji ukazuju na to da ovaj hormon stimuliše proliferaciju MCF-7 ćelija raka dojke i diferencijaciju MCF-7 matičnih ćelija [6]. Kolb i saradnici analizirali su neke od mehanizama koji posreduju u invazivnosti i agresivnosti mezenhimalno transformisanih ćelija raka dojke [7].

Povećani rizik od raka dojke povezan je sa visokim unosom holesterola u ishrani. Ghanbari et al. pokazuju da kolesterol djeluje kao endogeni ligand za estrogenski receptor alfa (ERRalpha) i stimulira različite mehanizme kod karcinoma dojke pozitivnog na estrogen i trostruko negativnog [8].

Većina karcinoma prostate (PC) je u ranoj fazi zavisna od androgena, a deprivacija androgena (ADT) predstavlja standardni tretman. Međutim, nakon nekoliko godina, većina pacijenata napreduje prema takozvanom "kastracionom karcinomu prostate rezistentnom", karakteriziranom rastom tumora čak i uz prisutnost kastracijskih nivoa cirkulirajućih androgena.

Fontana i Limonta predstavljaju sveobuhvatan pregled molekularnih mehanizama koji su u osnovi razvoja ove rezistencije i mogućnosti za njeno prevazilaženje, uključujući direktne efekte gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) i njegovih analoga na rezistentne tumorske ćelije [3]. Rak jajnika je peti najčešći uzrok smrti kod žena povezanih s rakom.

Gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) stimuliše hipofizno lučenje luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH). Ovi gonadotropini mogu stimulirati proliferaciju stanica raka jajnika. Supresija lučenja gonadotropina hipofize superaktivnim GnRH-analozima može imati terapeutski učinak. Pored toga, lokalni GnRH/GnRH receptorski sistem je razjašnjen kod raka jajnika.

Gründker i Emons razmatraju sadašnja saznanja o GnRH i njegovim analozima, kao i moguće terapijske primjene kod raka jajnika [4]. Rak endometrijuma (EC) je jedan od najčešćih karcinoma kod žena. Iako je endometrijum klasični ciljni organ za estrogene i progestine, terapeutska efikasnost endokrinih terapija je ograničena.

Emons i Gründker pregledaju obimnu literaturu o ekspresiji i molekularnim mehanizmima GnRH sistema u EC i dostupnim kliničkim podacima o liječenju uznapredovale EC različitim analozima GnRH [5]. Ovo specijalno izdanje ćelija pruža sveobuhvatne preglede važnih aspekata hormonski zavisnih karcinoma i neke od najzanimljivijih otkrića o mogućim novim pristupima.

mehanizam Cistancheovog antikancerogenog efekta

Cistanche je biljka koja se široko koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini i vjeruje se da djeluje protiv raka. Iako njegov način djelovanja nije u potpunosti shvaćen, studije su predložile nekoliko mehanizama pomoću kojih Cistanche djeluje protiv raka:

Imunološka regulacija: Cistanche može pomoći u jačanju imunološkog sistema povećanjem broja aktiviranih T ćelija, prirodnih ćelija ubica (NK) i makrofaga koji mogu identificirati i napasti ćelije raka.

Protuupalni efekti: Upala je kritična komponenta razvoja raka, a pokazalo se da Cistanche ima moćne protuupalne efekte blokiranjem proizvodnje upalnih citokina.

Anti-angiogeno dejstvo: Angiogeneza, rast novih krvnih sudova, neophodna je za rast tumora i metastaze. Pokazalo se da Cistanche inhibira angiogenezu smanjujući proizvodnju vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) i nizvodnu signalizaciju.

Anti-proliferativni efekti: pokazalo se da Cistanche inhibira proliferaciju ćelija raka izazivanjem zaustavljanja ćelijskog ciklusa i apoptoze.

Reference

1 Zattarin, E.; Leporati, R.; Ligorio, F.; Lobefaro, R.; Vingiani, A.; Pruneri, G.; Vernieri, C. Gubitak hormonskih receptora kod raka dojke: molekularni mehanizmi, kliničke postavke i terapeutske implikacije. Ćelije 2020, 9, 2644. [CrossRef] [PubMed]

2. Treeck, O.; Schüler-Toprak, S.; Ortmann, O. Estrogen Actions in Triple-Negative Breast Cancer. Ćelije 2020, 9, 2358. [CrossRef] [PubMed]

3. Fontana, F.; Limonta, P. Dissecting the Hormonal Signaling Landscape in Cancer-Resistant Cancer. Ćelije 2021, 10, 1133. [CrossRef] [PubMed]

4. Gründker, C.; Emons, G. Uloga hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) u karcinomu jajnika. Cells 2021, 10, 437. [CrossRef] [PubMed]

5. Emons, G.; Gründker, C. Uloga hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) u karcinomu endometrijuma. Cells 2021, 10, 292. [CrossRef] [PubMed]

6. Dando, I.; Carmona-Carmona, Kalifornija; Zampieri, N. Indukcija proliferacije i diferencijacije ćelija raka dojke posredovana humanim horionskim gonadotropinom. Cells 2021, 10, 264. [CrossRef] [PubMed]

7. Kolb, K.; Hellinger, J.; Kansy, M.; Wegwitz, F.; Bauerschmitz, G.; Emons, G.; Gründker, C. Utjecaj ARHGAP29 na invaziju mezenhimalno transformiranih stanica raka dojke. Ćelije 2020, 9, 2616. [CrossRef] [PubMed]

8. Ghanbari, F.; Mader, S.; Philip, A. Kolesterol kao endogeni ligand ERR promoviše ćelijsku proliferaciju posredovanu ERR-om i metaboličku ekspresiju ciljnog gena u ćelijama raka dojke. Ćelije 2020, 9, 1765. [CrossRef] [PubMed]