Iskorištavanje metabolomike za opisivanje patofiziologije u pozadini progresije dijabetičke bubrežne bolesti
Mar 21, 2022
Sho Hasegawa1,2& Reiko Inagi1
Abstract
Svrha pregleda Diabeticbubregbolest(DKD), vodeći uzrok završne fazebubregbolest, je rezultat promjena metaboličke mreže ububreg. Stoga je metabolomika efikasan alat za razumijevanje njene patofiziologije, pronalaženje ključnih biomarkera i razvoj nove strategije liječenja. U ovom pregledu sumiramo primjenu metabolomike u istraživanju DKD.
Nedavni nalazi Promjene u energetskom metabolizmu bubrega, uključujući akumulaciju ciklusa trikarboksilne kiseline i metabolita glukoze, uočene su u ranoj fazi DKD, i konačno dovode do mitohondrijalne disfunkcije u uznapredovalom DKD. Neravnoteža mitohondrijske fisije i fuzije i neregulisano preslušavanje organela mogu doprinijeti ovom procesu. Štaviše, metabolomika je identificirala nekoliko uremičnih toksina, uključujući derivate fenil sulfata i triptofana, kao obećavajuće biomarkere koji posreduju u napredovanju DKD.
Sažetak Nedavni napredak u metabolomici razjasnio je ulogu disreguliranog energetskog metabolizma i uremičnih toksina u patofiziologiji DKD. Integracija multi-omics podataka će pružiti dodatne informacije za identifikaciju kritičnih pokretača DKD-a.
Ključne riječiDijabetičarbubregbolest. Metabolomics. Mitohondrije. Organelle crosstalk. uremictoxin. Biomarker
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com
Cistanche herbadeserticola sprečavabubregbolesti, kliknite ovdje da dobijete uzorak
Uvod
Dijabetičarbubregbolest(DKD) je komplikacija dijabetes melitusa i jedan od vodećih uzroka završne fazebubregbolest(ESKD) [1]. Kako je patofiziologija DKD složena, multifaktorska i heterogena, teško je razviti efikasne terapijske strategije. Poslednjih godina, inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2) pokazali su snažnu zaštitu od progresije DKD u nekoliko kliničkih studija [2-6]. SGLT2 inhibitori smanjuju potrošnju energije u proksimalnim tubulima sprečavajući reapsorpciju filtrirane glukoze, što ukazuje na nereguliran energetski metabolizam ububregmože imati direktnu ulogu u napredovanju DKD-a.
Metabolom je kompletan skup malih molekula koji se nalaze unutar biološkog uzorka i odražava fenotip bioloških aktivnosti [7]. Sistematska analiza metabolita naziva se metabolomika. DKD je uzrokovan promjenama metaboličke mreže ububreg, čineći metabolomiku djelotvornim alatom za razumijevanje njene patofiziologije, pronalaženje ključnih biomarkera i razvoj nove strategije liječenja [8]. U ovom pregledu sumiramo primjenu metabolomike s fokusom na ulogu disreguliranog energetskog metabolizma i uremičnih toksina u progresiji DKD.
Disregulirani energetski metabolizam i mitohondrijska disfunkcija u DKD
Mitohondrije su centri za proizvodnju energije. Energetski supstrati uključujući glukozu, aminokiseline i masne kiseline ulaze u ciklus trikarboksilne kiseline (TCA) (slika 1). TCA ciklus opskrbljuje lanac transporta elektrona smanjenim oblicima nikotinamid adenin dinukleotida (NADH) i flavin adenin dinukleotida (FADH2). Lanac transporta elektrona, serija transportera elektrona (kompleks I–IV) u unutrašnjoj mitohondrijalnoj membrani, prenosi elektrone od NADH i FADH2 do molekularnog kiseonika. Gradijent protona između mitohondrijalnog matriksa i intermembranskog prostora koji nastaje tokom ovog procesa koristi adenozin trifosfat (ATP) sintetaza za proizvodnju energije. Ovaj proces se naziva mitohondrijalno disanje ili oksidativna fosforilacija (OXPHOS)
Mitohondrije su obilne u proksimalnim tubularnim ćelijamabubrezizbog velike količine energije potrebne za reapsorpciju glukoze i natrijuma. Budući da metaboličke promjene u bubrežnim tkivima uzrokovane hiperglikemijom i dislipidemijom igraju ključnu ulogu u napredovanju DKD, metabolomika je efikasna strategija za sveobuhvatno razumijevanje dinamike mitohondrija i energetskog metabolizma ububreg[7].
Sharma et al. analizirali su metabolom urina uznapredovalih pacijenata sa DKD i otkrili da je 13 metabolita značajno niže kod pacijenata sa DKD nego u zdravih kontrola [9]. Većina od 13 metabolita je lokalizirana ili transportirana u mitohondrije, što sugerira da je mitohondrijska disfunkcija povezana s napredovanjem DKD. U stvari, ekspresija receptora-gama koaktivatora 1 aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PGC1) i citokroma c je smanjena u bubrežnim tkivima pacijenata sa DKD. Štaviše, bilo je manje DNK mitohondrija u egzosomima urina dobijenih od pacijenata sa DKD nego onih dobijenih od zdravih kontrola [9].
Mitohondrijska disfunkcija je uobičajena karakteristika u razvojuhroničnobubregbolest(CKD) (slika 1). Transkriptomska analiza čovjekabubreguzorci pacijenata sa CKD otkrili su da defektna oksidacija masnih kiselina (FAO) igra ključnu ulogu u razvoju fibroze bubrega [10]. Nedavno je jednoćelijsko RNA sekvenciranje fibroznih modela bubrega miša razjasnilo da je poremećeni energetski metabolizam (FAO i OXPHOS) u kombinaciji sa slabom ćelijskom diferencijacijom proksimalnih tubula kritičan pokretač fibroze bubrega [11]. Nasuprot tome, početna DKD se razlikuje od uznapredovale DKD u smislu renalnog energetskog metabolizma (slika 1). Li et al. analizirali metabolite u urinu u 6, 8, 10, 12 i 16 sedmica kod db/db i kontrolnih miševa [12]. Koncentracije intermedijara TCA ciklusa u urinu, kao što su citrat i sukcinat, bile su niže kod db/db miševa nego u kontrolama na kraju 16. sedmice.
Međutim, ovi intermedijari TCA ciklusa pokazali su postepeno povećanje od 6. do 12. sedmice, što sugerira da je TCA ciklus bio aktivan u ranoj fazi DKD. Štaviše, analiza metaboličkog fluksa sa izotopom obeleženom glukozom, piruvatom i masnom kiselinom (palmitatom) otkrila je da su TCA ciklus, glikoliza i FAO protok u bubrežnom tkivu veći kod db/db miševa nego kod kontrolnih miševa [13].
Ostaje pitanje kada i kako povećani bubrežni metabolički fluks u ranoj fazi dijabetesa konačno dovodi do mitohondrijalne disfunkcije uočene kod uznapredovalog DKD-a. Nekoliko studija sugerira da su akumulacija TCA ciklusa i intermedijera glikolize toksični i direktno uzrokuju ozljedu bubrega. Na primjer, sukcinat, intermedijer TCA ciklusa, je ligand receptora GPR 91 vezanog za G protein i doprinosi povećanju krvnog tlaka [14–16] i oštećenju mitohondrija izazvanom NADPH oksidazom 4 (Nox4) [17, 18] kroz aktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema. Štaviše, pokazalo se da se fumarat, još jedan metabolit TCA ciklusa, akumulira u bubrežnom tkivu F1 Akita miševa dijelom zbog Nox4-inducirane regulacije ekspresije fumarat hidroksilaze, koja stimulira stres endoplazmatskog retikuluma (ER), matriks gena ekspresije i profibrotička signalizacija u bubrezima [19]. Nadalje, akumulacija metabolita glukoze sorbitola, metilglioksala i diacilglicerola može izazvati progresiju bolesti bubrega. Prema proteomskim podacima o glomerulima kod pacijenata sa dijabetesom, enzimi vezani za glikolizu bili su viši kod osoba sa produženim dijabetesom, ali bez bolesti bubrega nego kod pacijenata sa DKD [20]. Konkretno, ekspresija i aktivnost piruvat kinaze M2 (PKM2), koja katalizira posljednji korak glikolize, povećana je kod ovih pacijenata. U studijama na životinjama, podocit-specifični Pkm2-nokaut miševi sa dijabetesom razvili su teške ozljede glomerula. Nadalje, farmakološka aktivacija Pkm2 poništila je povišenje metabolita glukoze izazvano hiperglikemijom, zajedno sa prevencijom mitohondrijalne disfunkcije i glomerularnih ozljeda.
Stoga, akumulacija TCA ciklusa i metabolita glukoze u bubrežnom tkivu može biti terapijski cilj u ranoj fazi DKD. Ova hipoteza je dalje potvrđena analizom metaboloma BTBR ob/ob miševa od strane naše grupe u kojoj smo otkrili da inhibitori SGLT2 poništavaju akumulaciju metabolita TCA ciklusa i smanjuju oksidativni stres u bubrežnim tkivima [21]. Ovaj metabolički efekat nastaje uglavnom zato što SGLT2 inhibitori smanjuju potrebu za energijom u proksimalnim tubulima smanjujući reapsorpciju glukoze i natrijuma.
Potencijalne koristi od smanjenja protoka TCA ciklusa tokom ranog stadijuma DKD uočene u studijama na životinjama podržavaju hipotezu da metaboličko reprogramiranje inhibitorima faktora prolil hidroksilaze induciranog hipoksijom (HIF-PH), novim terapeutskim agensima za bubrežnu anemiju [22], može oslabiti štetni efekti metaboličkog opterećenja kod pacijenata sa početnom DKD. U hipoksičnom okruženju, HIF se aktivira i inducira metaboličko reprogramiranje od TCA ciklusa do glikolize kako bi se smanjila potrošnja kisika svake stanice. Kako inhibitori HIFPH indukuju HIF aktivaciju u normoksičnom okruženju, metaboličko reprogramiranje može preokrenuti akumulaciju metabolita TCA ciklusa. U našim studijama na životinjama otkrivena je analiza transkriptoma i metaboloma bubrežnog tkiva
da inhibitori HIF-PH suprotstavljaju poremećaje bubrežnog metabolizma do kojih dolazi u ranim fazama DKD. Akumulacija TCA ciklusa i metabolita glukoze spriječena je primjenom HIF-PH inhibitora. Dodatno, ova metabolička promjena bila je povezana s poboljšanjem bubrežnih patoloških abnormalnosti kao što su glomerularna hipertrofija i zadebljanje bazalne membrane [23]. Naši rezultati se ne mogu potvrditi u kliničkim uslovima jer su inhibitori HIF-PH terapeutski agensi koji se koriste za renalnu anemiju i daju se samo kod anemičnih pacijenata sa kasnim stadijumom DKD. Međutim, naša studija sugerira da metaboličko reprogramiranje u pravcu smanjenja TCA ciklusa i akumulacije metabolita glukoze može poslužiti kao potencijalna intervencija koja cilja na disregulirani energetski metabolizam bubrega u ranim fazama DKD.
Iako su potrebne daljnje studije kako bi se razjasnio precizan mehanizam kako disregulirani energetski metabolizam u početnoj DKD dovodi do mitohondrijalne disfunkcije u uznapredovaloj DKD, jedan od mogućih mehanizama je neravnoteža između fisije i fuzije mitohondrija u dijabetičkom stanju (slika 1). Mitohondrije kontinuirano mijenjaju svoju morfologiju ponovljenom fisijom i fuzijom koje reguliraju različiti molekuli poput proteina 1 (Drp1), proteina mitohondrijske fisije 1 (Fis1), mitofuzina 1 (Mfn1), mitofuzina 2 (Mfn2) i mitohondrija OPA1 GTPaza slična dinaminu (OPA1). Povećanje fisije mitohondrija je uočeno u proksimalnim tubulima DKD, u vezi sa smanjenjem membranskog potencijala, smanjenom proizvodnjom ATP-a i ćelijskom apoptozom [24]. Wang et al. pokazali su da je fisija mitohondrija izazvana regrutacijom Drp1 u mitohondrije u podocitima DKD, što je djelimično posredovano protein kinazom 1 koja sadrži namotanu spiralu Rho (ROCK1). Delecija ROCK1 u podocitima potisnula je fisiju mitohondrija i progresiju DKD [25]. Međutim, fisija mitohondrija može biti ne samo otežavajući faktor već i adaptivni odgovor na metabolički stres izazvan dijabetesom. Wang et al. otkrili su da brisanje Drp1 u jetri štiti miševe od pretilosti uzrokovane prehranom i metaboličkog pogoršanja [26]. Stoga se fisija mitohondrija smatra kompenzacijskim odgovorom na metabolički stres, a mitohondrijska disfunkcija bi se javila kada kompenzacija dostigne granicu. Postoji mogućnost da bi metaboličko reprogramiranje prema smanjenju TCA ciklusa i metabolizma glukoze u dijabetičkom stanju moglo smanjiti opterećenje mitohondrija i ublažiti potrebu za adaptivnim odgovorima uključujući fisiju mitohondrija.
Zanimljivo je da je mitohondrijski fuzioni protein Mfn2 duboko uključen u formiranje kontaktnih mjesta organela između ER i mitohondrija [27] zvanih membrane povezane s mitohondrijama (MAM) (slika 1). Nedavne studije su razjasnile da MAM održavaju ćelijsku homeostazu regulacijom transporta lipida i signalne transdukcije kalcijuma između ER i mitohondrija [28]. Dakle, preslušavanje organela između ER-a i mitohondrija moglo bi imati važnu ulogu u mitohondrijalnoj homeostazi, uključujući ravnotežu fisije i fuzije. Otkrivanje interakcije između metaboličkog stresa, mitohondrijalne homeostaze i preslušavanja organela pružilo bi važan uvid u to kako neregulirani energetski metabolizam u početnoj DKD dovodi do mitohondrijalne disfunkcije u uznapredovaloj DKD.
cistanche stabljika koristi za bubrege
Uremični toksin kao biomarkeri i patološki Faktori u DKD
Izlučivanje otpadnih produkata urinom se postepeno smanjuje tokom napredovanja CKD. Otpadni proizvodi koji loše djeluju na ljudsko tijelo nazivaju se uremični toksini. Kako su većina uremičnih toksina metaboliti proizvedeni iz prehrambenog sadržaja u crijevnoj mikrobioti [29], metabolomika je snažna strategija za razumijevanje promjena u razinama uremičnih toksina u toku bolesti bubrega, uključujući DKD. Niewczasetal je analizirao metabolomske profile u plazmi pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i CKD. Neki metaboliti u plazmi uključujući p-krezol sulfat (derivat aminokiseline), pseudouridin (derivat nukleotida) i mio-inozitol (derivat ugljikohidrata) identificirani su kao uremične otopljene tvari povezane s progresijom do ESKD nakon prilagođavanja bubrežne funkcije i kontrolu glukoze u krvi [30]. Dodatno, analizirali su serumske metabolomske profile pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i CKD. Nivoi 7 metabolita u serumu uključujući triptofan i derivate tirozina bili su povezani sa padom bubrežne funkcije i vremenom do ESKD, nezavisno od relevantnih kliničkih kovarijata [31]. Iako je teško procijeniti jesu li povećani uremični toksini uzrok ili rezultat, nedavna studija sugerira da je fenil sulfat, jedan od derivata tirozina, prediktivni marker i također posreduje u progresiji DKD [32]. Nivoi fenil sulfata pokazali su značajnu korelaciju sa 2-godišnjom progresijom albuminurije kod dijabetičara sa mikroalbuminurijom. Nadalje, inhibicija tirozin fenol-liaze, bakterijskog enzima odgovornog za proizvodnju fenola iz tirozina, smanjila je nivoe albumina u urinu u studijama na životinjama, sugerirajući da bi crijevna mikrobiota mogla biti terapijski cilj.
Derivati triptofana smatraju se još jednim obećavajućim terapeutskim ciljem protiv progresije DKD. Nivo kinurenina proizvedenog iz triptofana u serumu bio je povezan sa očiglednom proteinurijom kod DKD [33]. Kako bubrežna funkcija opada kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, uočeno je povećanje nivoa kinurenina u serumu i smanjenje nivoa triptofana u serumu [34]. Korstanje i dr. su pokazali da je glomerularna ekspresija kinurenin 3-monooksigenaze (KMO) smanjena kod pacijenata sa dijabetesom [35]. KMO je enzim koji katalizuje hidroksilaciju kinurenina. Dakle, gubitak KMO dovodi do povećanja kinurenina i kinurenske kiseline. Kako su KMO nokaut miševi pokazali izlijevanje stopala i proteinuriju, kinureninski put bi mogao imati važnu ulogu u napredovanju bubrežne bolesti kod pacijenata sa dijabetesom.
U budućnosti će biti važna analiza mreže koristeći multi-omske podatke pacijenata. Saito et al. identificirali mišjeg dvominutnog 2 homologa (MDM2) kao ključnog faktora u patofiziologiji DKD integracijom njihovih podataka o metabolomu urina s javno dostupnom bazom podataka interakcija humanih proteina i proteina [36]. U stvari, ekspresija gena MDM2 je značajno smanjena u bubrežnom tkivu pacijenata sa DKD u poređenju sa kontrolnom skupinom. Štaviše, podocit-specifični i tubul-specifični Mdm2-nokaut miševi su pokazali tešku glomerularnu i tubularnu disfunkciju, respektivno. Stoga bi integracija omičnih informacija mogla biti dobra strategija za identifikaciju kritičnih pokretača bolesti bubrega. U idealnom slučaju, multi-omički podaci iz iste grupe pacijenata bi se trebali prikupiti za sveobuhvatno razumijevanje patofiziologije DKD.
Poboljšatibubregfunkcijai ublažavaju dijabetesnu bolest bubrega sacistanche herba
Zaključci
Nedavni napredak u metabolomici razjasnio je ulogu disreguliranog energetskog metabolizma i uremičnih toksina u patofiziologiji DKD. Treba napomenuti da je energetsko metaboličko stanje bubrega različito između ranog i kasnog stadijuma DKD.
Razotkrivanje interakcije između metaboličkog stresa, mitohondrijalne homeostaze i preslušavanja organela u bubrezima neophodno je za dalje razumijevanje dinamike energetskog metabolizma tokom progresije DKD. Iako je metabolomika identificirala nekoliko uremičnih toksina, uključujući derivate fenil sulfata i triptofana, kao obećavajuće biomarkere koji posreduju u progresiji DKD, analiza mreže koristeći multi-omics podatke pružit će dodatne informacije za pronalaženje kritičnih pokretača bolesti bubrega.
FinansiranjeOdsjek za patofiziologiju CKD, Univerzitet u Tokiju, finansijski podržava Kyowa Kirin. Ovaj rad je podržan od strane Grant-in-Aid za Japansko društvo za promociju nauke (JSPS) istraživač (JSPS KAKENHI grant 19J11928 za SH), Grant-in-Aid za naučnike u ranoj karijeri (JSPS KAKENHI grant 21K16159 za SH) , Grant-in-Aid za naučna istraživanja (B) (JSPS KAKENHI grant 18H02727 i 21H02824 za RI), MSD Life Science Foundation (to SH), The Cell Science Research Foundation (to SH), Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders ( za RI), i Kyowa Kirin (za RI).
Otvorite pristupOvaj članak je licenciran pod Creative Commons Attribution 4.0 međunarodnom licencom, koja dozvoljava korištenje, dijeljenje, adaptaciju, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju ili formatu, pod uslovom da date odgovarajuće priznanje originalnom(ima) autoru(ima) ) i izvor, navedite vezu do Creative Commons licence i naznačite da li su promjene napravljene. Slike ili drugi materijal treće strane u ovom članku uključeni su u Creative Commons licencu za članak osim ako nije drugačije naznačeno u kreditnoj liniji za materijal. Ako materijal nije uključen u članak
Creative Commons licenca i vaša namjeravana upotreba nije dozvoljena zakonskim propisima ili premašuje dozvoljenu upotrebu, morat ćete dobiti dozvolu direktno od nositelja autorskih prava.
gdje mogu kupiti cistanche koru:u Wecistanche shop
Reference
Radovi od posebnog interesa, nedavno objavljeni, istaknuti su kao:
1. Nichols GA, Deruaz-Luyet A, Hauske SJ, Brodovicz KG. Povezanost između procijenjene brzine glomerularne filtracije, albuminurije i rizika od kardiovaskularnih hospitalizacija i smrtnosti od svih uzroka među pacijentima s dijabetesom tipa 2. J Diabetes Complicat. 2018;32(3):291–
2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin i napredovanje bolesti bubrega kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. 2016;375(4):323–34.
3. Neal B, Perković V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Kanagliflozin i kardiovaskularni i bubrežni događaji kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. 2017;377(7):644–57.
4. Perković V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Kanagliflozin i renalni ishodi kod dijabetesa tipa 2 i nefropatije. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–306.
5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin i kardiovaskularni ishodi kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. 2019;380(4):347–57.
6. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–46.
7. Kalim S, Rhee EP. Pregled bubrežne metabolomike. Kidney Int. 2017;91(1):61–9.
8. Darshi M, Van Espen B, Sharma K. Metabolomika kod dijabetesne bolesti bubrega: otkrivanje biohemije tihog ubice. Am J Nephrol. 2016;44(2):92–103.
9. Sharma K, Karl B, Mathew AV, Gangoiti JA, Wassel CL, Saito R, et al. Metabolomika otkriva potpis mitohondrijalne disfunkcije kod dijabetesne bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1901–12.
10. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, China F, et al. Defektna oksidacija masnih kiselina u epitelnim stanicama bubrežnih tubula ima ključnu ulogu u razvoju fibroze bubrega. Nat Med. 2015;21(1):37–46.
11. Dhillon P, Park J, Hurtado Del Pozo C, Li L, Doke T, Huang S, et al. Nuklearni receptor ESRRA štiti od bolesti bubrega spajanjem metabolizma i diferencijacije. Cell Metab. 2021;33(2): 379–94 e8. U analizi sekvencioniranja jednoćelijske RNK kod mišjih modela CKD, FAO i OXPHOS u proksimalnim tubulima pokazali su najjaču povezanost s diferencijacijom i bolešću proksimalnih tubularnih stanica, potvrđujući kritičnu ulogu energetskog metabolizma u napredovanju CKD.
12. Li M, Wang X, Aa J, Qin W, Zha W, Ge Y, et al. GC/TOFMS analiza metabolita u serumu i urinu otkriva metaboličku perturbaciju TCA ciklusa kod db/db miševa uključenih u dijabetičku nefropatiju. Am J Physiol Ren Physiol. 2013;304(11): F1317–24.
13. Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, et al. Metaboličko reprogramiranje specifično za tkivo pokreće protok nutrijenata u dijabetičkim komplikacijama. JCI Insight. 2016;1(15):e86976.
14. He W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, et al. Intermedijeri ciklusa limunske kiseline kao ligandi za siroče receptore vezane za G-protein. Priroda. 2004;429(6988):188–93.
15. Toma I, Kang JJ, Sipos A, Vargas S, Bansal E, Hanner F, et al. Sukcinatni receptor GPR91 pruža direktnu vezu između visokog nivoa glukoze i oslobađanja renina u bubrezima miša i kunića. J Clin Invest. 2008;118(7):2526–34.
16. Peti-Peterdi J. Visoko oslobađanje glukoze i renina: uloga sukcinata i GPR91. Kidney Int. 2010;78(12):1214–7.
17. de Cavanagh EM, Inserra F, Ferder M, Ferder L. Od mitohondrija do bolesti: uloga sistema renin-angiotenzin. Am J Nephrol. 2007;27(6):545–53.
18. Lee DY, Wauquier F, Eid AA, Roman LJ, Ghosh-Choudhury G, Khazim K, et al. Nox4 NADPH oksidaza posreduje odvajanje endotelne sintaze azot-oksida i ekspresije fibronektina u zavisnosti od peroksinitrita kao odgovor na angiotenzin II: uloga mitohondrijalnih reaktivnih vrsta kiseonika. J Biol Chem. 2013;288(40): 28668–86.
19. You YH, Quach T, Saito R, Pham J, Sharma K. Metabolomika otkriva ključnu ulogu fumarata u posredovanju efekata NADPH oksidaze 4 kod dijabetesne bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol. 2016;27(2):466–81.
20. Qi W, Keenan HA, Li Q, Ishikado A, Kannt A, Sadowski T, et al. Aktivacija piruvat kinaze M2 može zaštititi od progresije dijabetičke glomerularne patologije i mitohondrijalne disfunkcije. Nat Med. 2017;23(6):753–62.