Grupa I MGluR u terapiji i dijagnozi Parkinsonove bolesti: Fokus na MGluR5 podtip 1. dio
Apr 24, 2023
Abstract
Pokazalo se da metabotropni glutamatni receptori (mGluR; članovi klase C receptora vezanih za G-protein) moduliraju ekscitatornu neurotransmisiju, regulišu presinaptičke ekstracelularne nivoe glutamata i moduliraju postsinaptičke jonske kanale na dendritskim bodljama. Utvrđeno je da mGluR aktiviraju bezbroj signalnih puteva za regulaciju formiranja sinapsi, dugotrajnu potenciranje, autofagiju, apoptozu, nekroptozu i oslobađanje proinflamatornih citokina. Zloglasni obrazac ekspresije mGluR-a evidentan je u nekoliko neurodegenerativnih bolesti, uključujući Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu bolest i šizofreniju. Među nekoliko mGluR-ova, mGluR5 je jedan od najistraženijih tipova razmatranih potencijalnih terapijskih ciljeva i potencijalnih dijagnostičkih alata kod neurodegenerativnih bolesti i neuropsihijatrijskih poremećaja. Nedavna istraživanja su pokazala da mGluR5 radioligandi mogu biti potencijalno sredstvo za procjenu progresije neurodegenerativne bolesti i praćenje kinetičkih svojstava odgovarajućih lijekova. Ovaj članak pruža uvid u mGluR grupe I, konkretno mGluR5, u napredovanju i mogućoj terapiji PD.
Ključne riječi
signalizacija glutamata; metabotropni glutamatni receptori; C G-protein-vezani receptori; neurodegenerativne bolesti; pozitronska emisiona tomografija; radioligandi;Cistanche koristi.
Kliknite ovdje da saznateefekti Cistanchea
Uvod
Glutamat, najvažniji ekscitatorni neurotransmiter centralnog nervnog sistema (CNS) sisara, ima ključnu ulogu u razvoju pamćenja i sinaptičke plastičnosti. Međutim, hiperaktivacija glutamata može prethoditi i/ili preuveličavati patologiju neurodegenerativne bolesti [1,2]. Postoje dva različita glutamatna receptora, odnosno jonotropni glutamatni receptori (iGluRs) i metabotropni glutamatni receptori (mGluRs). Za razliku od iGluR-a, koji su ligandom vođeni jonski kanali koji ubrzavaju ekscitatornu neurotransmisiju [3], mGluRs promovišu odvajanje G-proteina. mGluR odvajaju G - G-proteine i povećavaju G-posredovani nivo intracelularnog drugog glasnika ili posredovanu regulaciju jonskih kanala i stimulišu nekanonske puteve [4,5]. mGluR pripadaju klasi c receptora vezanih za G-protein (GPCR), a do sada je identifikovano osam podtipova. Ovi podtipovi su dalje podijeljeni u tri podkategorije prema fenotipovima i intracelularnoj signalizaciji [6–8]. Grupu I čine mGluR1 i mGluR5 koji se spajaju sa G q/11 G-proteinima, promovišući intracelularni Ca2 plus efluks [9,10]. Grupa II sadrži mGluR2 i mGluR3; i mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 pripadaju grupi III mGluR [8]. Obje grupe II i III mGluR negativno regulišu adenilil ciklazu preko G i i mogu inhibirati oslobađanje glutamata ili -aminobutirne kiseline (GABA) djelovanjem auto-receptora [11].
Parkinsonova bolest (PD), druga najčešća neurodegenerativna bolest, karakterizirana je manifestacijom motoričkog i nemotoričkog invaliditeta, a ova kronična progresivna neurodegenerativna bolest pogađa uglavnom starije odrasle osobe, ali može zahvatiti i mlađe osobe. Sve veći dokazi upućuju na to da glutamat i dopamin regulišu neurotransmisiju u nigrostrijatalnom, mezokortikalnom i mezolimbičkom sistemu [1–4]. Međutim, pokazalo se da ova međusobna signalizacija upadljivo utiče na PD [5], gdje je povećana ekspresija mGluR dovela do trovanja dopaminergičkih neurona u supstanciji nigra [6]. Povećano oslobađanje glutamata, u patološkom stanju, zbog poremećenog ponovnog preuzimanja glutamata na presinaptičkoj membrani, povećava koncentraciju ekstracelularnog glutamata. Prekomjerno oslobađanje glutamata moglo bi povećati koncentraciju Na plus i Ca2 plus, a to bi moglo direktno inducirati smrt neuronskih stanica i neurodegeneraciju u PD. Osim toga, aktivirana mikroglija i reaktivni astrociti mogu pogoršati stanje povećanjem velike količine oslobođenog glutamata.
Značajni dokazi ukazuju na to da se pokazalo da farmakološka inhibicija glutamatergijskim antagonistima ili negativna alosterična modulacija grupe 1 mGluRs štiti dopaminergičke neurone i poboljšava diskineziju u PD životinjskim modelima [12–14]. Konkretno ciljanje na mGluR5 moglo bi poboljšati motorna i/ili kognitivna oštećenja. Ove studije sugeriraju da anomalije u ekspresiji mGluR grupe 1 mogu imati patološku vezu s progresijom ili preuveličavanjem PD; stoga su glutamatni receptori uzbudljive mete za dizajn novih lijekova.
Procjena pacijenata sa PD-om i životinjskog mozga pokazala je povećanje regulacije ekspresije mGluR5, što je proporcionalno povezano sa povišenim nivoima agregacije -sinukleina (S) [15], što je dobro poznato obeležje PD. Nasuprot tome, neke studije su objavile da se S selektivno vezuje za mGluR5, a ne mGluR3, na svom N-terminalnom području i stimulira neuroinflamaciju posredovanu mikrogijom [16]. Sprovedena su mala ispitivanja na jednoj lokaciji visoko specifičnog radiofarmaceutika mGluR5 u PD kako bi se rasvijetlila patološka povezanost; međutim, ishod je komplikovan ili neuvjerljiv [17,18]. Ovaj pregled razmatra najnovija otkrića o mGluR5 u progresiji PD, naglašavajući njegovu važnost u dizajniranju novih terapija i dijagnosticiranju PD.
Cistanche pilule
Lokalizacija mGluR-a grupe I u mozgu
Članovi grupe I mGluRs su rasprostranjeni po cijelom mozgu. mGluR1 je visoko eksprimiran u neuronima korteksa malog mozga, olfaktornoj lukovici, lateralnom septumu, globusu pallidus, entopedunkularnom jezgru, ventralnom pallidumu, magnocelularnom preoptičkom jezgru i jezgrima talamusa [19–21]. mGluR5 je najviše eksprimiran u telencefalonu, posebno u moždanoj kori, hipokampusu, subikulumu, olfaktornoj bulbu, striatumu, nucleus accumbens i lateralnom septalnom jezgru [22-24]. Visoka ekspresija mGluR5 se može vidjeti u površinskom dorzalnom rogu kičmene moždine [8]. U CA3 regiji hipokampusa, malog mozga, olfaktorne lukovice i talamusa, mGluR1 je uočeno da je visoko eksprimiran, dok mGluR5 ima visoku ekspresiju u CA1 i CA3 regiji hipokampusa, korteksa, strijatuma i olfaktorne lukovice [25] . Komparativna studija koja je koristila mozak pacova i majmuna pokazala je da je ekspresija mGluR1 visoke gustine pronađena na plazma membrani, dok je velika količina mGluR5 eksprimirana u intracelularnom odjeljku supstancije nigre. mGluR grupe I vezani za plazma membranu su primarno ekstrasinaptični ili eksprimirani u glavnom tijelu simetričnih, GABAergičnih i striatonigralnih sinapsi kod pacova i majmuna [21].
Oba receptora su pokazala podtip-specifične varijacije u njihovoj lokalizaciji i ekspresiji tokom razvoja mozga [26,27]. Na primjer, ekspresija mGluR1 se postepeno povećava iu hipokampusu i u neokorteksu tokom faze razvoja [26]. U korteksu, ekspresija mGluR5a dostiže vrhunac tokom druge postnatalne sedmice, a zatim opada [26], dok se nivo mGluR5b mRNA povećava postnatalno, a ovaj podtip je pretežno izražen kod odraslih [28].
Obrazac aktivacije i ekspresije mGluR grupe I može imati regulatornu ulogu u različitim aspektima neurogeneze i sinaptogeneze tokom faze razvoja korteksa [28,29]. Obrazac distribucije mGluR grupe I u regiji mozga povezan je s njihovim različitim funkcijama. Mikroskopska analiza mGluR1 i mGluR5 pokazala je da su oni lokalizovani izvan postsinaptičkih membrana u perisinaptičkom prstenu oko sinaptičkih spojeva [30]. Grupa I mGluR su takođe prisutni u perifernim ćelijama izvan mozga, regulišući nociceptivnu signalizaciju i upalni bol [31].
U smislu stanične specifičnosti, iako je većina mGluR eksprimirana u neuronskim stanicama, izuzetno su mGluR3 i mGluR5 eksprimirani u glijalnim stanicama u cijelom mozgu. Međutim, genotipske varijacije ćelija bi bile razlog za razliku u ekspresiji mGluR u različitim tipovima ćelija. Da bi razjasnili ovaj kontekst i uspostavili bazu podataka o intenzitetu ekspresije mGluRs u različitim tipovima ćelija u korteksu, Zhang et al. (2014) [32] proveli su transkriptom visoke rezolucije koristeći RNA-Seq pročišćenih neurona, astrocita, mikroglije i različitih stanja sazrijevanja oligodendrocita iz korteksa miša. Ta studija pokazuje da se mGluR1 najviše eksprimira u neuronima, dok mGluR5 ima intenzivniju ekspresiju u astrocitima nego u neuronima u korteksu.
Signalizacija mGluR-a grupe I u mozgu
Osnovna signalizacija mGluR-ova grupe I
Oba člana grupe I mGluR sadrže ekstracelularni domen za prirodno vezivanje liganda i sedam-transmembranski domen (7TM) za vezivanje sintetičkog alosteričkog modulatora. Vezivno mjesto mGluR1 liganda ima kristalnu strukturu koja razdvaja dva globularna domena zglobnom regijom i izražava receptore u mirovanju ili aktivnom obliku otvaranjem ili zatvaranjem, respektivno, u odsustvu liganda [33]. Ljudske mGluR1 i mGluR50 s kristalne strukture izolovanog 7TM domena su dobro proučavane [34,35]. Zanimljivo je da su ove strukturne studije otkrile da mGluR1 ima veliku potvrdu ukosnice na poziciji 2. vanćelijske petlje, poput GPCR-a klase A. Još jedno zanimljivo zapažanje je da transmembranski region mGluR1 može formirati dimer interakcijama TM1–TM1 i te interakcije su stabilizovane molekulima holesterola [34].
Prijavljeno je da aktivacija mGluR grupe I izaziva bezbroj oscilatornih odgovora različitih frekvencija uglavnom zbog jednog aminokiselinskog ostatka u domenu spajanja G-proteina mGluR1 (D854) i mGluR5 (T840) [25]. Nadalje, sadržaj lipida u plazma membrani može imati utjecaja na aktivnost mGluR grupe I. Uočeno je da su oba člana ove grupe prisutna u membranama sa okolinom povećanim lipidima [36,37]. Međutim, nije uočeno da su ovi receptori povezani sa splavovima bogatim lipidima, što sugerira da bi povezanost mogla biti prolazna. Studija je objavila da ova povezanost između lipidnog splava i mGluR1 zavisi od sadržaja holesterola u membrani i da se može poboljšati vezivanjem agonista [38]. TM5 i treća intracelularna petlja receptora imaju motiv za vezivanje holesterola koji povećava nivo holesterola u membrani, pojačavajući agonistima posredovanu aktivaciju receptora. Međutim, smanjenje nivoa holesterola inhibira mGluR{15}}zavisnu ekstracelularnu signalno regulisanu kinazu (ERK) signalnu aktivaciju [25,38]. Ovi podaci ukazuju na povezanost i pozitivnu regulaciju aktivacije signalizacije grupe I mGluR od strane lipidnih splavova i membranskog holesterola.
Herba Cistanche
mGluR-ovi grupe I su pozitivno povezani sa G-proteinom G q/11, koji na nižem toku stimulira fosfolipazu C 1 (PLC 1) i aktivira diacilglicerol (DAG) i inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3). IP3 receptori (IP3R) tada pokreću intracelularno oslobađanje Ca2 plus [8], dok DAG na plazma membrani, zajedno sa ekstracelularnim Ca2 plus, aktivira protein kinazu C (PKC) i aktivira fosfolipazu D (PLD), fosfolipazu A2 (PLA2) i putevi protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) [39]. Aktivacija PKC preko mGluR5 također može stimulirati NMDAR [40]. Međutim, N-metil-D-aspartat receptor (NMDAR) zavisna aktivacija kalcineurina, fosfataze zavisne od Ca2 plus kanala, preokreće PKC posredovanu desenzibilizaciju mGluR5 [41]. Dodatno, mGluR1 može pojačati NMDAR kaskadu u kortikalnim neuronima kroz Ca2 plus -, kalmodulin- i Src aktivaciju prolinom bogate tirozin kinaze (Pyk2) [42]. Pored toga, interakcije Homerovog proteina posredovane mGluR1/5- su također značajne. Homer može fosforilirati IP3 i aktivirati rijanodinske receptore i Shank proteine, koji su dio NMDAR proteinskog kompleksa [43,44]. Spajanje Homerovih proteina i mGluR1/5 također aktivira Akt putem uključivanja fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K), fosfoinozitid-zavisne kinaze (PDK1) i PI3K pojačivača (PIKE), što dovodi do neuroprotekcije (Slika 1) [45 ,46]. Iako se mGluR grupe I vezuju za G q/11, prekomjerna ekspresija ovih receptora pokazala je spajanje i na G s i G i/o. Slično, pokazalo se da se mGluR1a spaja sa G i/o, što dovodi do cAMP stimulacije u prekomjerno eksprimiranim stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) [47]. Ovaj primjer sugerira da se mGluR grupe I mogu spojiti na različite G-proteine, a njihovo razumijevanje može otkriti mehanizme endogenih receptora u nativnom obliku, što bi moglo dovesti do razumijevanja ovih mehanizama receptora i in vivo.
Nadalje, grupa I mGluR također modulira ERK signalnu kaskadu putem IP3- stimuliranog oslobađanja Ca2 plus, Homerovih proteina i Pyk2 [48,49]. Aktivacija ERK-a je važna za modulaciju rasta, diferencijacije i preživljavanja stanica, kao i povećanje neurotrofnih faktora kao što je neurotrofni faktor iz mozga (BDNF) [50], što ukazuje da se neuroprotekcija posredovana mGluR-om grupe I može oslanjati na aktivaciju ERK signalizacije. Međutim, kao što je gore objašnjeno, mGluR5 je više eksprimiran u glijalnim stanicama nego u neuronima, posebno u astrocitima (slika 2), gdje formiraju komplekse sa IP3 i povećavaju intracelularni Ca2 plus kako bi olakšali oslobađanje glutamata i doprinijeli apoptozi astrocita [ 51–54]. Studije su također otkrile da aktivacija mGluR5 u kortikalnim i hipokampalnim astrocitima može stimulirati MAPK puteve i PLD signalizaciju [55,56]. Selektivna aktivacija mGluR5 agonistom inhibira mikroglijalnu aktivaciju i povezanu neuroinflamaciju i neurotoksičnost putem puta transdukcije G q-signala [57].
Grupa I mGluR Desenzibilizacija i trgovina ljudima
Mnogi GPCR se podvrgavaju desenzibilizaciji putem aktivacije drugog puta prenosioca radi zaštite receptora od produžene prekomjerne stimulacije. Desenzibilizacija je rezultat odvajanja specifičnog GPCR-a od odgovarajućeg G-proteina koji je uključen. Procijenjeno je nekoliko mehanizama desenzibilizacije GPCR-a, a zapažanja sugeriraju da proces ovisi o nekoliko činjenica, uključujući tip receptora, tip liganda i tip sistema [59–61]. Fosforilacija igra ključnu ulogu u nekim GPPCR desenzibilizacijama; fosforilacija dovodi do toga da se receptor veže za adapterske proteine, kao što je -arrestin, koji ometa spajanje G-proteina i dovodi do generisanja drugog mesindžera [59]. Za druge, endocitoza igra ključnu ulogu u desenzibilizaciji [61].
Do sada je testirano nekoliko desenzibilizacija grupa I mGluR-ova zavisnih od kinaze, i uočeno je da je PKC važan u desenzibilizaciji mGluR-ove grupe I posredovanoj agonistima. Na primjer, fosforilacija mGluR1a pomoću PKC dovodi do desenzibilizacije receptora [62]. Zanimljivo je da se pokazalo da aktivacija PKC utiče na mGluR1 put povezan sa G q, ali ne utiče na spajanje receptora na cAMP put. Ovi podaci ukazuju na selektivnu desenzibilizaciju mGluR1 putem PKC aktivacije [10]. Desenzibilizacija mGluR5 je dobro proučavana, a ne mGluR1. Prisustvo nekoliko ostataka serina/treonina u mGluR5 je vjerovatno uključeno u proces desenzibilizacije posredovan PKC. mGluR5 ima kalmodulin-vezujuće mjesto, a u bazalnom stanju, kalmodulin interagira sa mGluR5 na području S881 i S890 aminokiselinskih ostataka receptora, a pokazalo se da PKC fosforilira ova dva mjesta vezivanja [63]. Za razliku od PKC-posredovane inhibicije vezivanja kalmodulina za mGluR5 putem fosforilacije, kalmodulin može inhibirati PKC-ovisnu fosforilaciju receptora [64]. Ovi podaci sugeriraju da fosforilacija zavisna od PKC i kalmodulin-vezujuća protuteža jedna drugoj. PKA, druga protein kinaza zavisna od drugog glasnika, pokazuje suprotan efekat na proces desenzibilizacije grupe I mGluR. Aktivacija PKA dovodi do disocijacije adapterskih proteina sa C-terminala receptora i dovodi do inhibicije endocitoze receptora i desenzibilizacije mGluR1 zavisne od agonista [62]. Za mnoge desenzibilizacije GPCR-a, kinaze receptora vezanih za G-protein (GRKs) igraju ključnu ulogu. GRK posredovana fosforilacija specifičnih ostataka receptora dovodi do vezivanja -arestina koji odvaja receptor od odgovarajućih G-proteina [59–61]. Nekoliko studija sugeriralo je da GRK mogu regulisati desenzibilizaciju oba člana grupe I mGluR kada se heterologno eksprimiraju u ćelijama HEK293 i primarnim neuronima [65–67]. GRK2 je bio uključen u proces desenzibilizacije mGluR1 i mGluR5, za koji se čini da je nezavisan od fosforilacije [66,68]. Suprotno tome, GRK4 je pokazao selektivnu desenzibilizaciju mGluR1 u cerebelarnim Purkinje neuronima, ali ne i mGluR5 [67]; isto tako, GRK5 utiče na mGluR1-posredovani Purkinje promet [69]. Budući da GRK obično nisu ograničeni na njihovu specifičnost supstrata, bilo je izazovno pronaći GRK-posredovanu zaostalu modifikaciju u mGluR-ovima grupe I.
Cistanche suplementi
Reference
1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotropic Glutamate 1 Receptor: Current Concepts and Perspectives. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536–581.
2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Povreda izazvana neurotoksičnim agensom u modelu neurodegenerativne bolesti: Fokus na uključivanje glutamatnih receptora. Front. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.
3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Jonski kanali glutamatnog receptora. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7–61.
4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Evolucija, struktura i mehanizam aktivacije familije 3/C G-protein-coupled receptora. Pharmacol. Ther. 2003, 98, 325–354.
5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamat, glutamatni receptori i nizvodni signalni putevi. Int. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.
6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Metabotropni glutamatni receptori: Intracelularni signalni putevi. Curr. Opin. Pharmacol. 2007, 7, 56–61.
7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. Metabotropni glutamatni receptori: struktura i funkcije. Neuropharmacology 1995, 34, 1–26.
8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotropni glutamatni receptori i neurodegenerativne bolesti. Pharmacol. Res. 2017, 115, 179–191.
9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Metabotropni glutamatni receptori spojeni na produkciju IP3 posreduju u inhibiciji IAHP u neuronima zubastih granula pacova. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691–2700.
10. Dhami, GK; Ferguson, SS Regulacija signalizacije metabotropnih glutamatnih receptora, desenzibilizacija i endocitoza. Pharmacol. Ther. 2006, 111, 260–271.
11. Schoepp, DD Otkrivanje funkcija presinaptičkih metabotropnih glutamatnih receptora u centralnom nervnom sistemu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299, 12–20.
12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; On, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT pokazuje povećanje mGluR5 kod Parkinsonove bolesti. J. Neuroimaging 2018, 29, 97–103.
13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; et al. AFQ056 liječenje diskinezija izazvanih levodopom: rezultati 2 randomizirana kontrolirana ispitivanja. pon. Disord. 2011, 26, 1243–1250.
14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. Produžena blokada NMDA ili mGluR5 glutamatnih receptora smanjuje nigrostrijatalnu degeneraciju istovremeno izazivajući selektivne metaboličke promjene u krugovima bazalnih ganglija u modelu Parkinsonove bolesti kod glodara. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.
15. Price, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; et al. Promjene u ekspresiji i signalizaciji mGluR5 kod Lewyjeve bolesti tijela i transgenih modela alfa-sinukleinopatije—implikacije na ekscitotoksičnost. PLOS ONE 2010, 5, e14020.
16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Metabotropni glutamatni receptor 5 inhibira upalu mikroglije izazvanu sinukleinom radi zaštite od neurotoksičnosti kod Parkinsonove bolesti. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.
17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Efekti antagonista mGluR5 na pacijente s Parkinsonovom bolešću sa diskinezijom izazvanom L-Dopom: Sistematski pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Front. Aging Neurosci. 2018, 10, 262.
18. Crabbe, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Izmijenjeni potencijal vezivanja mGluR5 i koncentracija glutamina u 6-OHDA modelu pacova akutne Parkinsonove bolesti i diskinezije izazvane levodopom. Neurobiol. Starenje 2018, 61, 82–92.
19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Price, DL Ćelijska lokalizacija metabotropnog glutamatnog receptora u mozgu štakora. Neuron 1992, 9, 259–270.
20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Molekularna karakterizacija novog metabotropnog glutamatnog receptora mGluR5 spojenog na inozitol fosfat/Ca2 plus transdukcija signala. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361–13368.
21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. Differential Subcellular Localization of mGluR1a i mGluR5 in the Rat and Monkey Substantia Nigra. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.
22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Imunohistohemijska lokalizacija metabotropnog glutamatnog receptora, mGluR5, u mozgu pacova. Neurosci. Lett. 1993, 163, 53–57.
23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Distribucija imunoreaktivnosti metabotropnog glutamatnog receptora mGluR5 u mozgu pacova. J. Comp. Neurol. 1995, 355, 455–469.
24. Bhattacharyya, S. Inside story of Group I Metabotropic Glutamate Receptors (mGluRs). Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205–212.
25. Catania, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Metabotropni glutamatni receptori su različito regulisani tokom razvoja. Neuroscience 1994, 61, 481–495.
26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Diferencijalna distribucija metabotropnih glutamatnih receptora grupe I tokom kortikalnog razvoja pacova. Cereb. Cortex 2002, 12, 625–638.
27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Pojačana ekspresija u ranom razvoju metabotropnog glutamatnog receptora mGluR5 u mozgu pacova: Protein, varijante spajanja mRNA i regionalna distribucija. J. Comp. Neurol. 1996, 367, 403–412.
28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius ćelije u ranom postnatalnom korteksu miša selektivno eksprimiraju funkcionalne metabotropne glutamatne receptore. EUR. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.
30. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Perisinaptička lokacija metabotropnih glutamatnih receptora mGluR1 i mGluR5 na dendritima i dendritičkim bodljama u hipokampusu pacova. EUR. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.
30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Metabotropni glutamatni receptori periferne grupe I moduliraju nocicepciju kod miševa. Nat. Neurosci. 2001, 4, 417–423.
31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; et al. Baza podataka transkriptoma za sekvenciranje RNA i spajanja glije, neurona i vaskularnih ćelija kore velikog mozga. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.
32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Strukturni pogledi na jezgra koja se vezuju za ligand metabotropnog glutamatnog receptora u kompleksu sa antagonistom i glutamatom i Gd 3 plus. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2002, 99, 2660–2665.
33. Wu, H.; Wang, C.; Gregory, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; et al. Struktura GPCR metabotropnog glutamatnog receptora 1 vezanog za alosterični modulator. Nauka 2014, 344, 58–64.
34. Doré, AS; Okrasa, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; et al. Struktura GPCR metabotropnog glutamatnog receptora 5 transmembranske domene. Nat. Cell Biol. 2014, 511, 557–562.
35. Burgueño, J.; Enrich, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Metabotropni glutamatni receptor tipa 1 lokalizira se u frakcijama plazma membrane niske gustoće bogate kaveolinom. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.
36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Regulativa o prometu i signalizaciji metabotropnih glutamatnih receptora grupe I putem kaveolarnog/lipidnog splava. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.
37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. Signalizacija zavisna od agonista od strane metabotropnih glutamatnih receptora grupe I regulirana je asocijacijom s lipidnim domenima. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004–32019.
38. Hermans, E.; Challiss, J. Strukturna, signalna i regulatorna svojstva metabotropnih glutamatnih receptora grupe I: Prototipska porodica C G-protein-coupled receptora. Biochem. J. 2001, 359, 465–484.
39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Macdonald, JF G-protein spregnuti receptori djeluju preko protein kinaze C i Src da regulišu NMDA receptore. Nat. Neurosci. 1999, 2, 331–338.
40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Aktivacija NMDA receptora reverzna desenzibilizacija mGluR5 u nativnim i rekombinantnim sistemima. Nat. Neurosci. 1999, 2, 234–240.
41. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotropni glutamatni receptor 1-inducira pojačanu regulaciju struje NMDA receptora: Posredovanje kroz put kinaze porodice Pyk2/Src u kortikalnim neuronima. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.
42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer povezuje novi motiv bogat prolinom i povezuje Metabotropne glutamatne receptore grupe 1 sa IP3 receptorima. Neuron 1998, 21, 717–726.
43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Brakeman, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et al. Spajanje mGluR/Homer i PSD-95 kompleksa od strane Shank porodice postsinaptičkih proteina gustine. Neuron 1999, 23, 583–592.
44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Ye, K. Pojačivač PI3 kinaze— Homerov kompleks spaja mGluR1 sa PI3 kinazom, sprečavajući neuronsku apoptozu. Nat. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.
45. Hou, L.; Klann, E. Za dugotrajnu depresiju zavisnu od metabotropnog glutamatnog receptora potrebna je aktivacija fosfoinozitidnog 3-kinaze-Akt-sisarskog signalnog puta rapamicina. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.
46. Aramori, I.; Nakanishi, S. Transdukcija signala i farmakološke karakteristike metabotropnog glutamatnog receptora, mGluRl, u transficiranim CHO ćelijama. Neuron 1992, 8, 757–765.
47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ Scaffold Protein Homer1b/c povezuje metabotropni glutamatni receptor 5 sa kaskadama protein kinaze reguliranih ekstracelularnim signalom u neuronima. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.
48. Nicodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 razdvaja signalizaciju G proteina metabotropnog glutamatnog receptora, ali olakšava aktivaciju ERK1/2. Mol. Mozak 2010, 3, 4.
49. Balazs, R. Trophic Effect of Glutamate. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 961–968.
50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM ekspresija i signalizacija grupe I metabotropnih glutamatnih receptora u astrocitima i mikroglijama. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.
51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Povećanje faktora rasta metabotropnog glutamatnog receptora povezanog s fosfoinozitidom u kortikalnim astrocitima. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.
52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Intracelularne kalcijumove oscilacije u astrocitima: vrlo plastičan, dvosmjerni oblik komunikacije između neurona i astrocita in situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.
53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotropni glutamatni receptori: Physiology, Pharmacology, and Disease. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 295–322.
54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Grupa I Metabotropni glutamatni receptori posreduju u stimulaciji fosfolipaze D u astrocitima uzgojenim na pacovima. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.
55. Peavy, RD; Conn, PJ Fosforilacija mitogenom aktivirane protein kinaze u kultiviranoj kortikalnoj gliji pacova stimulacijom metabotropnih glutamatnih receptora. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.
56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI Aktivacija metabotropnog glutamatnog receptora 5 inhibira mikroglijalnu upalu i neurotoksičnost. Glia 2009, 57, 550–560.
57. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Nativni metabotropni glutamatni receptori grupe III povezani su sa putevima protein kinaze/fosfatidilinozitol-3-kinaze aktiviranih mitogenom. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.
58. Krupnick, JG; Benović, JL Uloga receptorskih kinaza i arestina u G proteinu – regulacija spojenih receptora. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 289–319.
59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Agonisti-selektivni mehanizmi GPCR desenzibilizacije. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.
60. Ferguson, SS Koncepti koji se razvijaju u endocitozi receptora vezanih za G protein: Uloga u desenzibilizaciji i signalizaciji receptora. Pharmacol. Rev. 2001, 53, 1–24.
61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Suprotstavljeni efekti protein kinaze C i protein kinaze A na signalizaciju metabotropnog glutamatnog receptora: Selektivna desenzibilizacija inozitol trisfosfat/Ca 2 plus puta fosforilacijom domena spajanja receptor-G proteina. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2000, 97, 6185–6190.
63. Gereau, RW; Heinemann, SF Uloga fosforilacije protein kinaze C u brzoj desenzibilizaciji metabotropnog glutamatnog receptora. Neuron 1998, 20, 143–151.
63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Fosforilacija i vezivanje kalmodulina podtipa 5 metabotropnog glutamatnog receptora (mGluR5) su antagonistički in vitro. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291–20298.
64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Desenzibilizacija metabotropnog glutamatnog receptora 1A posredovana protein-spregnutim receptorom kinazom štiti od ćelijske smrti. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213–38220.
65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Prostorno-vremensko oblikovanje metabotropnih glutamatnih receptora posredovanih inozitolom 1,4,5-trifosfatom, kalcijumom i oscilacijama protein kinaze C: fosforilacija receptora zavisna od protein kinaze C nije potrebna. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900–35908.
67. Sorensen, SD; Conn, P. G protein-coupled receptor kinaze regulišu funkciju i ekspresiju metabotropnog glutamatnog receptora 5. Neuropharmacology 2003, 44, 699–706.
67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS Regulacija nezavisna od fosforilacije metabotropnog glutamatnog receptora 5 desenzibilizacija i internalizacija pomoću G protein-coupled receptor kinaze 2 u neuronima. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444–23453.
68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. G-protein-coupled receptor kinaza GRK4 posreduje u homolognoj desenzibilizaciji metabotropnih glutamatnih receptora. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.
69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; et al. Dinamičke promjene u strijatalnom mGluR1, ali ne i mGluR5 tokom patološkog napredovanja Parkinsonove bolesti kod transgenih pacova alfa-sinukleina A53T: Multi-PET studija snimanja. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.
Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* i Dong-Kug Choi 1,3,*
1 Odsjek za primijenjene životne nauke, postdiplomska škola, program BK21, Univerzitet Konkuk, Chungju 27478, Koreja; šofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)
2 Centar za istraživanje demencije u Melburnu, Institut za neuronauku i mentalno zdravlje Florey, Univerzitet u Melburnu, Parkville, VIC 3052, Australija
3 Odsjek za biotehnologiju, Fakultet biomedicinskih i zdravstvenih nauka, Institut za istraživanje inflamatornih bolesti (RID), Univerzitet Konkuk, Chungju 27478, Koreja
* Dopisivanje: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); plus 82-43-840-3610 (D.-KC); Faks: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)
† Ovi autori su podjednako doprinijeli ovom radu.
