Mikro u leptospirozi bubrežne bolesti

sažetak:Leptospiroza je zoonoza koja se prenosi vodom širom svijeta. To je zanemarenoinfekciona zarazauzrokovanoLeptospiraspp., kao i bolest koja se ponovno pojavljuje i globalni javnozdravstveni problem koji se tiče morbiditeta i mortaliteta kako kod ljudi tako i kod životinja. Leptospiroza se pojavljuje kao vodećiuzrok akutnog febrilnog oboljenjazajedno sahepatorenalna povredau mnogim zemljama, uključujući Tajland. Dok većina oboljelih osoba ima simptome akutne bolesti, koju je uvijek teško razlikovati od drugih tropskih bolesti, sve je više dokaza o suptilnim manifestacijama koje uzrokuju neprepoznate kronične simptome. Bubrezi su jedan od uobičajenih organa zahvaćenih leptospirima. Iako je akutna povreda bubrega u spektru intersticijalnog nefritisa dobro opisana karakteristika teške leptospiroze,hronična bolest bubregaod leptospiroze se naširoko raspravlja. Rano prepoznavanje teške leptospiroze dovodi dosmanjen morbiditet i mortalitet. Stoga u ovom pregledu ističemospektar karakteristikauključeni uleptospiroza bolesti bubregai korištenje seroloških imolekularne metode, kao i liječenje teške leptospiroze.

Ključne riječi:akutna povreda bubrega;imuni odgovor; intersticijski nefritis; leptospiroza

KOLIKO JE TREBA DA CISTANCHE proradi KOD BOLESNIKA BUBREGA?

1. Uvod

Leptospiroza je zoonoza u tropskim i suptropskim regionima. Širenje infekcije leptospirozom uglavnom se dešava u području epidemije tokom kišnih sezona i poplava. Leptospiroza ostaje veliki globalni javnozdravstveni problem sa sve većom prevalencom zbog globalnog zagrijavanja i klimatskih promjena. Aktivnosti na otvorenom, kao što su rafting, kanu, triatlon ili kupanje u prirodnim vodenim tijelima, prijavljene su kao faktori rizika za infekciju leptospirozom [1,2], dok su profesionalni rizici povezani s nekim karijerama, uključujući rad na farmi, veterinarsku medicinu, vojno, terensko istraživanje i život u blizini plantaže kaučuka [2,3]. Do prijenosa bolesti leptospiroze najčešće dolazi direktnim kontaktom (posebno s neoštećenom kožnom barijerom domaćina) sa zaraznim izlučevinama (urinom) zaraženih životinja ili životinja koje su nositelji, kao i zagađivačima iz okoliša, kao što su voda i tlo, gdje su patogeni Leptospira može preživjeti nekoliko sedmica [2]. Nekoliko divljih životinja prijavljeno je kao domaćini rezervoara, ali smeđi štakor (Rattus norvegicus) je najvažniji rezervoar zabilježen u mnogim regijama širom svijeta [4]. Uprkos neuvjerljivoj patogenezi leptospiroze, interakcija između imunoloških odgovora domaćina i spirohete (soj Leptospiroze) prepoznata je kao kritična za prezentaciju bolesti u akutnoj ili kroničnoj fazi.

Bubrezi su glavna meta Leptospira i u akutnoj i u hroničnoj fazi infekcije. Klinički tok teške leptospiroze je dvofazni karakter [1–4]. Prvo, leptospiri prodiru u mukokožne barijere domaćina, što dovodi do imunološke faze koja uzrokuje ogromnu proizvodnju antitijela, kao i izlučivanje mokraće. Zatim, u imunološkoj fazi, leptospire se eliminiraju iz sistemskih organa, ali ne i bubrega [2]. Dakle, distribucija leptospira u bubrezima tokom akutne faze može uticati na pogoršanje bubrežne funkcije tokom hronične faze. Akutnu ozljedu bubrega (AKI) nakon leptospiroze karakterizira akutni tubulointersticijski nefritis bilo zbog imunološkog odgovora na mikrobne molekule ili drugih faktora (kao što je hiperbilirubinemija ili mioglobinurija uzrokovana rabdomiolizom), praćena mikrotubularnom tubularnicom. Subakutna i hronična prezentacija leptospira u bubrežnim proksimalnim tubulima u stanju nosioca može napredovati u hronični tubulointersticijski nefritis (CTIN) i fibrozu [5]. Posljedično, manipuliranje imunološkim odgovorima domaćina na patogen može spriječiti kroničnu bolest bubrega (CKD) i oštećenje više organa od leptospiroze. Iz tog razloga, asimptomatsku leptospirozno oboljenje bubrega treba uzeti u obzir za diferencijalnu dijagnozu renalne fibroze i CKD nepoznatih uzroka, posebno za pacijente koji žive u epidemijskim područjima.

Bubrezi su glavna meta Leptospira i u akutnoj i u hroničnoj fazi infekcije. Klinički tok teške leptospiroze je dvofazni karakter [1–4]. Prvo, leptospiri prodiru u mukokožne barijere domaćina, što dovodi do imunološke faze koja uzrokuje ogromnu proizvodnju antitijela, kao i izlučivanje mokraće. Zatim, u imunološkoj fazi, leptospire se eliminiraju iz sistemskih organa, ali ne i bubrega [2]. Dakle, distribucija leptospira u bubrezima tokom akutne faze može uticati na pogoršanje bubrežne funkcije tokom hronične faze. Akutnu ozljedu bubrega (AKI) nakon leptospiroze karakterizira akutni tubulointersticijski nefritis bilo zbog imunološkog odgovora na mikrobne molekule ili drugih faktora (kao što je hiperbilirubinemija ili mioglobinurija izazvana rabdomiolizom), praćena mikroobstrukcijom bubrega. Subakutna i hronična prezentacija leptospira u bubrežnim proksimalnim tubulima u stanju nosioca može napredovati u hronični tubulointersticijski nefritis (CTIN) i fibrozu [5]. Posljedično, manipulacija imunološkim odgovorima domaćina na patogen može spriječiti kroničnu bolest bubrega (CKD) i oštećenje više organa od leptospiroze. Iz tog razloga, asimptomatsku leptospirozno oboljenje bubrega treba uzeti u obzir za diferencijalnu dijagnozu renalne fibroze i CKD nepoznatih uzroka, posebno za pacijente koji žive u epidemijskim područjima.

Dijagnoza leptospiroze je također ključni korak ka boljem ishodu. Iako je sada dostupno nekoliko brzih i poboljšanih dijagnostičkih testova za leptospirozu [6], ne treba smatrati da negativni rezultati isključuju leptospirozu, posebno u vrlo sumnjivim slučajevima. Empirijsku terapiju treba započeti istovremeno sa sumnjom na dijagnozu leptospiroze jer rana primjena antimikrobne terapije može spriječiti pacijente da napreduju u teže oblike bolesti.

2. Epidemiologija

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% globalnog opterećenja kolerom kao procjena 2010 izvještaja o globalnom teretu bolesti (GBD) [10]. Kao takva, čini se da je leptospiroza najveći teret zdravstvenih bolesti povezanih sa zoonozama [7]. Nadalje, sa sve većom učestalošću poplava zbog globalnog zagrijavanja u razvijenim i zemljama u razvoju, leptospiroza nije ograničena samo na tropske zemlje. Drugi aspekt problema je semantičko ili epistemološko pitanje jer je preko 50% pacijenata sa leptospirozom sa ili bez zahvaćenosti bubrega asimptomatski ili pokazuju blage simptome [11]. Stoga je važno uzeti u obzir stope leptospiroze kod pacijenata sa infekcijama sa zahvaćenom AKI ili onih sa CKD neizvjesne etiologije, jer leptospiroza može doprinijeti neprepoznatoj patogenezi. Komplikacije leptospiroze mogu uključivati ​​višestruko oštećenje organa u 5-10% ukupnih inficiranih slučajeva [12]. Štaviše, leptospiroza uzrokuje AKI, u stopama koje variraju od 10-88% u zavisnosti od definicije AKI [13,14]. Smjernice kliničke prakse za poboljšanje globalnih ishoda bolesti bubrega (KDIGO) za AKI iz 2012. definiraju AKI kao promjenu ili serumskog kreatinina (SCr) preko 0,3 mg/dL unutar 48 h ili povećanje SCr do 1,5 puta od početne vrijednosti u prethodnom nedelju dana zajedno sa smanjenim izlučivanjem urina (Slika 1). U retrospektivnoj studiji Telesa et al. [14] 205 pacijenata sa leptospirozom sa AKI, 55,1% pacijenata sa AKI je klasifikovano kao KDIGO 3, dok je 16,1% klasifikovano kao KDIGO 1 i 17,6% kao KDIGO 2. Međutim, uočeno čini se da podaci ukazuju na visoku prevalenciju AKI-a prema KDIGO kriterijima uprkos blagoj ekspresiji leptospiroze. Ovo može biti zbog preosjetljivosti kriterija KDIGO ili visoke incidencije AKI kod leptospiroze bez obzira na stepen ozbiljnosti. Potrebna je čvrsta validacija stvarne incidencije AKI kod leptospiroze sa različitim definicijama. Faktori rizika od leptospiroze variraju u zavisnosti od zemlje i oblasti istraživanja i mogu se klasifikovati kao faktori rizika na poslu, ponašanju i okolini. Kamath et al. [15] proveli su studiju kontrole slučaja zasnovanu na populaciji u južnoj Indiji u kojoj su faktori zanimanja, kao što su aktivnosti na otvorenom (omjer šanse [OR] od 3,95) ili prisustvo posjekotina ili rana na dijelovima tijela tokom rada (OR: 4,88) , i faktori okoline, kao što je kontakt sa glodarima kroz kontaminaciju hrane (OR: 4,29) ili kontakt sa zemljom ili vodom kontaminiranim urinom pacova (OR: 4,58), otkriveno je da su povezani s leptospirozom. U međuvremenu, retrospektivna studija iz Tajlanda otkrila je da je život u blizini plantaža kaučukovca, kao i kupanje u prirodnim vodenim tijelima dvije sedmice prije bolesti, značajno povezano s povećanim rizikom od teške leptospiroze u poređenju sa ne-teškom leptospirozom (OR: 12.{ {45}} i 7.25, respektivno). Značajno je da je većina pacijenata bila izložena tokom kupanja u stajaćoj vodi (41,9%), sporo tekućoj vodi (29,0%) i blatu (29,0%) [2]. Štaviše, broj slučajeva leptospiroze se povećava u smislu infekcija povezanih s putovanjima. Procijenjena godišnja incidencija leptospiroze povezane s putovanjima u regiji jugoistočne Azije je približno 1,78 na 100,000 putnika godišnje u poređenju sa incidencom endemskih slučajeva od 0,06 na 100,000 stanovnika godišnje (rizik omjer [RR] 29,6), koji se pretežno odnosi na aktivnosti vezane za vodu [16].

Mehanizmi proksimalnih tubularnih defekata uzrokovanih Leptospira spp. (A) Ilustracija normalne fiziologije i važnih kanala uključenih u regulaciju intraluminalnog bikarbonata, fosfata, sulfata, glukoze i aminokiselina preko akvaporinskog (AQP)-1 kanala, izmjenjivača natrij-vodik (NHE) 3 ( ili natrijum-vodonik antiporter 3), i natrijum/fosfat kotransporter (Na/Pi). (B) Leptospira uzrokuje ozljede duž proksimalnih tubula, što dovodi do izmijenjene regulacije ovih kanala luminalnih kapija u apikalnim i bazolateralnim membranama, na primjer, smanjenje NHE3, AQP1 kanala i smanjena ekspresija -Na+ /K{{7} }ATPaza duž apikalne i bazolateralne membrane, respektivno. Dakle, u luminalnom dijelu dolazi do akumulacije slobodne vode (uzrokujući poliuriju), trošenje natrijuma i karakteristike Fanconijeve tubularne disfunkcije, uključujući bikarbonaturiju, hiperfosfaturiju i glukozu

3. Patofiziologija

3.1. Akutna povreda bubrega kod leptospiroze

AKI je uobičajena manifestacija leptospiroze. Zahvaćenost bubrega kod leptospiroze varira od asimptomatskih urinarnih abnormalnosti do teške AKI koja zahtijeva potpornu dijalizu. Najčešća bubrežna patologija kod leptospiroze je akutni tubulointersticijski nefritis (ATIN), dok su hipokalemija i gubitak natrijuma uobičajeni laboratorijski nalazi. Zanimljivo je da je AKI uzrokovan leptospirozom obično neoliguričan, a hipokalemija čini 45-50% svih slučajeva AKI-ja [17]. ATIN iz leptospiroze karakterizira difuzni intersticijski edem i infiltracija mononuklearnih stanica. Značajno je da je zahvaćenost glomerula u leptospirozi manje uobičajena. Vaskulitis izazvan leptospirozom je rijedak, s nepovoljnim bubrežnim ishodima koji se mogu ublažiti primjenom kortikosteroida [18–21]. Predloženi su različiti mehanizmi za neoligurični, hipokalemijski AKI kod leptospiroze (o čemu se govori u nastavku).

Tubularna disfunkcija i srodni poremećaji elektrolita

Prijavljeno je i nekoliko tubulnih defekata, kao što su bikarbonaturija, glukozurija smanjena reapsorpcija natrijuma u proksimalnim tubulima i visoko izlučivanje fosfata i mokraćne kiseline, također poznato kao Fanconijev sindrom [11,22,23]. Smanjenje izoforme 3 izmjenjivača natrij-vodonik (NHE3), koja je eksprimirana zajedno s akvaporinom 1 (AQP1) u apikalnoj membrani proksimalnog tubula, i smanjenje -Na+/K+-ATPaze [24] uzrokuju nekoliko komplikacija. Hiponatremija kod leptospiroze se pripisuje nekoliko uzroka, uključujući povećan gubitak natrijuma u urinu, ćelijski efluks natrijuma iz defekta Na+/K+–ATPaze, povećan nivo antidiuretičkog hormona (ADH) i resetovanje osmoreceptora [25]. U skladu s tim, kombinacija kliničkih znakova hiponatremije, hipokalijemije i neoliguričnog AKI (ili poliurije) jedinstvene su karakteristike leptospirozne nefropatije.

Osim toga, smanjenje natrijum-kalijum-2-kloridnog ko-transportera (NKCC2) u medularnom debelom uzlaznom ekstremitetu (mTAL) Henleove petlje također može objasniti gubitak natrijuma i kalija u urinu [24, 26,27] (Slika 2). Poliurija ili neoligurični AKI koji se javlja tokom prve faze leptospiroze može biti još jedan simptom povezan sa smanjenom ekspresijom akvaporina 2 (AQP2) i defektom koncentracije u urinu zbog otpornosti unutrašnjeg medularnog sabirnog kanala na vazopresin. Tokom faze oporavka od AKI, ekspresija AQP2 se povećava kao kompenzacijski mehanizam [24].

Hipomagnezijemija je takođe česta kod pacijenata sa leptospirozom i AKI zbog gubitka magnezijuma [28]. Jedna eksperimentalna studija je takođe prijavila gubitak magnezijuma u bubregu kao sekundarno smanjenje NKCC2 na apikalnoj membrani mTAL-a [27] (Slika 2). Shodno tome, hipomagneziemiju i hipofosfatemiju uzrokovanu hipermagnezurijom i hiperfosfaturijom, treba pažljivo pratiti tokom infekcije leptospirozom. Hipomagneziemija zbog tubularne disfunkcije kod leptospiroze može uzrokovati dramatične promjene u homeostazi magnezija, što zahtijeva znatne količine zamjene magnezija, posebno kod pacijenata s mijalgijom, letargijom i aritmijama. S druge strane, brza korekcija hipomagnezijemije može nenamjerno povećati razinu magnezijuma u cirkulaciji jer leptospiroza može doprinijeti AKI, što može smanjiti klirens magnezija. Isto tako, teška hipofosfatemija (definirana kao serum fosfat<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Zanimljivo je da AKI povezan s leptospirozom povremeno zahtijeva suportivnu terapiju zamjene bubrega u akutnoj fazi infekcije. Bubrezi se mogu potpuno oporaviti nakon kompletnog kursa rane antimikrobne terapije. Efikasno liječenje leptospiroze preokrenulo je tubulnu disfunkciju u in vitro studiji [27]. Pacijenti s leptospirozom također imaju povoljnije ishode s neoliguričnim nego s oligurskim AKI [17].

Slika 2. Ilustracija patogeneze hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcemije kod leptospirozne bolesti bubrega. (A) Kotransporter natrijum-kalijum-2 hlorida (kotransporter za bubrege-specifičan kation Cl-cotransporter, NKCC2) je važan kotransporter koji održava homeostazu intraluminalnih kationa i anjona. (B) NKCC2 funkcionira s kalijevim kanalima (ROMK) i paracelijskim selektivnim proteinskim kanalima magnezijuma (glavni) i kalcijum (sporedni), nazvanim klaudin 16 i 19, kako bi održao intraluminalni pozitivni električni naboj. (C) Slično farmakološkoj inhibiciji NKCC2 furosemidom, gubitak kontrole NKCC2 zbog ozljede tubula uzrokovane Leptospira, dovodi do gubitka intraluminalnog pozitivnog električnog naboja, što uzrokuje smanjenu reapsorpciju magnezija i kalcija. Dakle, niski nivoi magnezijuma (hipomagneziemija) i kalcijuma (hipokalcemija) u cirkulaciji, zauzvrat, daju pozitivnu povratnu informaciju (zelena strelica) i pojačavaju izlučivanje kalijuma u lumen radi održavanja homeostaze. Ca/Mg receptor se nalazi na bazolateralnoj membrani koja se do sada naziva kalcijum sensing receptor (CaSR), koji je ključni molekularni igrač uključen u transport natrijuma, kalija i hlorida debelim uzlaznim ekstremitetom. Tokom hipokalcemije i/ili hipomagnezijemije, inaktivacija bazolateralnog CaSR pojačava ROMK. Na kraju, velika količina kalijuma će se izgubiti u urinu

3.2. Leptospiroza sa sindromom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS)

Teška leptospiroza je komplikovana sepsom i septičkim šokom [29,30]. U ranoj fazi, leptospiroza je povezana s ogromnom aktivacijom inflamasoma i proinflamatornih citokina, što uzrokuje upalu bubrega i naknadno oštećenje. Leptospira se može naći u proksimalnim tubularnim ćelijama 10. dana infekcije, a kasnije se može naći u tubularnom lumenu 14. dana infekcije [31]. Njegovi antigeni se također nalaze u proksimalnim tubularnim stanicama, makrofagima i intersticijumu [32].

Proteini vanjske membrane (OMP) Leptospira sadrže antigena i virulentna jedinjenja, uključujući lipoproteine, lipopolisaharide (LPS) i peptidoglikane, koji određuju odgovore domaćina. U životinjskim modelima sepse, LPS ili endotoksin izazivaju štetne efekte na domaćina [33,34]. Leptospira LPS, koji se nalazi na OMP-u, čini se da je glavni antigen koji utiče na imunitet na Leptospira, i vjeruje se da su njegove funkcije relevantne za interakcije domaćin-patogen koje određuju virulenciju i patogenezu. Da bi se razjasnili mehanizmi tubul-intersticijalne povrede uzrokovane Leptospirom, leptospiralni OMP su ekstrahovani iz kultivisanih mišjih bubrežnih epitelnih ćelija, što je pokazalo ekspresiju različitih gena povezanih sa povredom i upalom tubularnih ćelija [35]. Leptospiralni OMP aktiviraju faktor nuklearne transkripcije kapa B (NF-KB), protein aktivator-1 i nekoliko nizvodnih gena eksprimiranih u ćelijama medularnih debelih uzlaznih ekstremiteta [35]. LipL32, glavni patogeni lipoprotein na OMP-u, inducira ekspresiju gena posredovanu tubulointersticijalnim nefritisom u proksimalnim tubularnim stanicama miša i istaknuti je imunogen tokom infekcije leptospirozom kod ljudi [36]. Osim toga, LipL32 je hemolizin koji uzrokuje hemolizu eritrocita tokom infekcije Leptospira [37], i direktno utječe na proksimalne tubularne stanice značajno povećavajući ekspresiju gena i proteina nekoliko proinflamatornih citokina, uključujući inducibilni dušikov oksid (iNOS), monocit hemoatraktantni protein-1 (MCP-1), i faktor nekroze tumora- (TNF-). Stoga bi identifikacija novih OMP-a Leptospira trebala ostati primarni fokus za povećanje znanja o patogenezi i liječenju leptospiroze.

Toll-like receptori (TLR) su proteini koji prepoznaju specifične molekularne obrasce patogena i predstavljaju prvu liniju imunoloških odbrambenih mehanizama u urođenom imunološkom odgovoru. Efekti TLR-a su procijenjeni kako bi se utvrdilo da li TLR-i mogu posredovati u inflamatornom odgovoru izazvanom Leptospiral OMP u bubrežnim proksimalnim tubularnim stanicama. Zanimljivo je da je samo TLR2, ali ne i TLR4, povećao ekspresiju iNOS-a i MCP-1. Shodno tome, nalazi ukazuju da stimulacija iNOS i MCP-1 uzrokovana patogenim leptospiralnim OMP-ovima, posebno LipL32, u proksimalnim tubularnim stanicama zahtijeva TLR2 (obično ko-eksprimiran sa TLR1) za rani upalni odgovor [5].

Zatim, kaskada upale se aktivira u bubrežnim tubularnim stanicama, jer leptospiroza inducira sekreciju interleukina (IL)-1 i IL-18 iz ljudskih makrofagnih stanica putem reaktivnih vrsta kisika i aktivacije upalnog upala posredovane katepsinom B-NLRP3 [38]. Drugi cirkulatorni citokini i hemokini, uključujući IL-6, IL-10, protein hemoatraktant monocita-1 (MCP-1) ​​i TNF- [39], također se proizvode tokom leptospiroze infekcija. Akutni skokovi citokina i kemokina koji se javljaju kod pacijenata s leptospirozom mogu uzrokovati štetni sindrom sepse i teške sepse zbog neravnoteže između pro- i protuupalnih odgovora. Povećani nivoi MCP-1, IL-11 i malog inducibilnog citokina A2 javljaju se tokom leptospiroze sa trombocitopenijom [40]. Ovi nalazi ukazuju na ulogu proizvodnje citokina i hemokina tokom akutne i subakutne faze infekcije leptospirozom. Suprotno tome, hronična aktivacija inflamasoma može biti put koji vodi do fibroze bubrežnog parenhima ili CKD [41].

AKI nakon leptospiroze stoga može nastati zbog akutne tubularne nekroze (ATN) zbog ishemije i slabe perfuzije bubrežnog tkiva kao rezultat sepse i septičkog šoka. Osim toga, moguća je i AKI povezana sa sepsom (sepsa-AKI) kod leptospiroze, posebno kod pacijenata s epizodom niskog krvnog tlaka. Dokazi iz eksperimentalnih i kliničkih studija pokazuju da se septički šok razvija u stanje imunosupresije povezano sa sepsom, što dovodi do smrti domaćina zbog poremećaja urođenog i adaptivnog imuniteta [42]. Stoga cirkulirajući citokini i hemokini mogu ometati imunološki odgovor kod teške leptospiroze; na primjer, niski nivoi cirkulirajućih neutrofila mogu biti povezani sa poremećenom antimikrobnom aktivnošću [43-45].

3.3. Hronična bolest bubrega kod leptospiroze

Posljedice ATIN-a uzrokovane infekcijom leptospirozom uključuju tubularnu atrofiju i intersticijski nefritis u slučaju neuspješnog liječenja ili nepotpunog oporavka. U pokušaju da se razjasni uzročna povezanost između Leptospira i renalne fibroze, istraženi su efekti OMP iz patogenih Leptospira na proizvodnju i akumulaciju ekstracelularnog matriksa [46]. Vezivanje Leptospiral OMP za proksimalne tubularne ćelije, HK-2 ćelije, dovelo je do povećanja kolagena tipa I i tipa IV na način koji zavisi od doze. Isto tako, lučenje aktivnog transformirajućeg faktora rasta (TGF)- 1 je povećano dva puta nakon dodavanja Leptospira OMP, dok su anti-TGF- 1-neutralizirajuća antitijela umanjila povećanu proizvodnju kolagena tipa I i tipa IV, što ukazuje učešće TGF- 1 u kaskadi. Ovaj fenomen je potvrđen povećanom nuklearnom translokacijom SMAD3 nakon primjene Leptospiral OMP, a prekomjerna ekspresija dominantno-negativnog SMAD3 spriječila je povećanje proizvodnje kolagena tipa I i IV izazvano Leptospiral OMP bez ikakvih efekata na aktivnost metaloproteinaze [46]. Ovo je pokazalo efekte Leptospiral OMP u smislu poboljšanja sinteze ekstracelularnog matriksa posredovane putem TGF- 1/SMAD.

Iako podaci iz in vitro i in vivo studija ukazuju na mogućnost nastanka CKD-a i renalne fibroze zbog infekcije leptospirozom [46–48], rezultati i meta-analize [49] i dugotrajnog trogodišnjeg praćenja Napredna studija je nedosljedna, jer nisu prijavljeni pacijenti s lepleptospirozom s ovisnošću o dijalizi [50]. Hronični tubulointersticijski nefritis (CTIN) je uobičajena lezija povezana s dugotrajnom leptospirozom koja može dovesti do CKD nepoznate etiologije i kasnijeg zatajenja bubrega. Trajna tubulointersticijalna infiltracija limfocita može biti ključni faktor koji rezultira progresijom do CKD [50]. Možda TLR mogu biti uključeni u AKI–CKD kontinuum kod leptospiroze jer je poznato da su TLR ključni faktor u primarnom odgovoru i na urođeni i na adaptivni imunitet [47], kao i na ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu, glomerulonefritis i sepsu-AKI. . Stoga bi daljnje studije trebale nastojati identificirati molekularne faktore koji mogu djelovati kao signal opasnosti pokrećući upalni odgovor na različite egzogene i endogene štetne podražaje.