Furman-2021-Povećavanje frontalnog dopaminskog tona E.pdf, dio 1

Priznanja:

Ovaj rad je podržan sredstvima Nacionalnog instituta za mentalno zdravlje (R01 112775 do MH & AK) i Ureda za pomorska istraživanja (MURI N00014-16-1-2832 doDB). Autori se zahvaljuju subjektima istraživanja čije je velikodušno učešće omogućilo da se ovo istraživanje završi.

Mentalno zdravlje se odnosi na mentalno zdravlje osobe, koje je veoma važno za naše fizičko zdravlje i kvalitetu života. Memorija je bilježenje i pohranjivanje prošlih događaja, znanja i iskustava ljudi. Mnoge naučne studije su potvrdile snažnu vezu između mentalnog zdravlja i pamćenja.

Prije svega, mentalno zdravlje je jedan od važnih faktora u održavanju pamćenja. Kada se naše mentalno zdravlje poboljša, naš mozak je jači i fleksibilniji. Budući da je naš mozak vrlo složen i misteriozan organ, potrebne su mu velike količine energije i kemikalija za funkcioniranje. Stoga, kada je naše fizičko i mentalno zdravlje loše, negativno utiče i na naš mozak, što zauzvrat utječe na naše pamćenje.

Drugo, pozitivan stav može potaknuti razvoj pamćenja. Kada smo samopouzdani, optimistični i razmišljamo pozitivno, naš mozak je aktivniji i oštriji. Naprotiv, kada imamo negativan stav ili negativne misli, naš mozak će biti negativno pogođen, što zauzvrat utiče na naše pamćenje.

U isto vrijeme, mentalno zdravlje je također povezano s oporavkom pamćenja i prevencijom. Kada doživimo neke poteškoće i zastoje u životu, naše mentalno zdravlje može biti pogođeno. Međutim, i dalje možete obnoviti svoje mentalno zdravlje na različite načine, kao što je pronalaženje resursne pomoći, aktivno sudjelovanje u društvenim aktivnostima, primjereno vježbanje, itd. Ove aktivnosti mogu promovirati razvoj mozga i poboljšati razinu pamćenja.

Na kraju, treba napomenuti da održavanje dobrog mentalnog zdravlja zahtijeva dugotrajnu upornost i održavanje. Svoje fizičko i mentalno zdravlje trebamo održavati spavanjem, ishranom, vježbanjem itd. Samo na osnovu fizičkog i mentalnog zdravlja možemo bolje razviti svoje pamćenje?

Ukratko, mentalno zdravlje i pamćenje idu ruku pod ruku. Održavanje pozitivnog stava i razvoj zdravog tijela i duha važni su načini i sredstva za poboljšanje pamćenja. Trebamo obratiti pažnju na vlastito mentalno zdravlje i dizajnirati i planirati svoj životni stil kako bismo postigli ciljeve zdravog života. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola dolazi od višestrukih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite znati 10 načina za poboljšanje pamćenja

Sadržaj radne memorije mora se održavati u slučaju ometanja, ali mora biti ažuriran kada je to prikladno. Za upravljanje ovim konkurentnim zahtjevima stabilnosti i fleksibilnosti, održavane reprezentacije u radnoj memoriji su dopunjene različitim mehanizmima gatinga koji selektivno prenose informacije u i iz memorijskih skladišta. Operacije takvih dopamin-ovisnih gejting sistema u srednjem mozgu i strijatumu, i njihove komplementarne dopamin-ovisne operacije održavanja memorije u korteksu, stoga mogu biti razdvojive.

Ako je tačno, selektivno povećanje tonusa dopamina u kortikalnom sloju bi trebalo prvenstveno poboljšati održavanje u odnosu na mehanizme gajta. Da bi se testirala ova hipoteza, tolkapon, inhibitor katehol-O-metiltransferaze koji prvenstveno povećava tonus kortikaldopamina, davan je na randomizirani, dvostruko slijepi, placebo kontrolirani, unutar subjekta način na 49 ispitanika koji su završili hijerarhijski zadatak radne memorije koji je varirao od održavanja i gating zahtjevi.

Tolcapone je poboljšao performanse u stanju sa višim zahtjevima za održavanjem i smanjenim zahtjevima za gajtingom, što se odrazilo na smanjenje vremena odziva nagiba u distribuciji.

fMRI podaci u stanju mirovanja pokazali su da je stepen do kojeg je tolkapon poboljšao performanse kod pojedinačnih subjekata u korelaciji unutar povećane povezanosti između regije važnog za mapiranje odgovora na stimulus prvog reda (lijevi dorzalni premotorni korteks) i kortikalnih područja uključenih u vizualnu radnu memoriju, uključujući intraparijetalnu brazdu i fusiform gyrus. Zajedno, ovi rezultati pružaju dokaze da povećanje tonusa dopamina u kortiku prvenstveno poboljšava održavanje radne memorije.

Uvod:

Sposobnost selektivnog ažuriranja održavanog sadržaja radne memorije kritična je za funkciju radne memorije (D'Esposito & Postle, 2015). Memorandumi moraju biti podložni promjenama kako se senzorni inputi i ciljevi razvijaju, ali također moraju biti otporni na ometanje; stoga je ključna odluka kada ažurirati te memorandume, a kada ih jednostavno održavati.

Kako bi održavanje bolje reagovalo na takve ulaze i ciljeve, prethodno kompjutersko modeliranje je zagovaralo prisustvo mehanizama za ulaz i izlaz (Frank, Loughry, & O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006). Kada je ulazna kapija otvorena, sadržaj radne memorije se može ažurirati; kada je ulazna kapija zatvorena, ti sadržaji se održavaju i ažuriranja su potisnuta.

Slično, otvaranje izlazne kapije odabire anim (ili stavke) koji se održavaju u radnoj memoriji da se emituju kako bi uticali na ponašanje. Proces održavanja je sam po sebi aktivan, a ovaj proces će dopuniti unos memoranduma i izlazak.

Tokom protekle decenije akumulirali su se neuronski dokazi o postojanju ulaznih i izlaznih kapija (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank, & Badre, 2014; D'Ardenne et al., 2012; Frank & Badre, 2012). Trenutni nalazi sugeriraju da striatum kontroliše gajting preko njegovih veza s frontalnim korteksom. Konkretno, aktivnost u striatumu se povećava kada se informacije ulaze u područja radne memorije unutar dorsolateralnog prefrontalnog korteksa (PFC), a transkranijalna magnetna stimulacija PFC-a poremeti ovaj ulaz novih stavki u radno pamćenje (D'Ardenne et al., 2012).

Slično tome, povećanje zahtjeva za selekcijom unutar radne memorije, kao što je instancirano izlaznim gajtiranjem, korelira s povećanjem aktivnosti unutar kaudata, kao i povećanjem kaudatne povezanosti s prefrontalnim korteksom (Chathamet al., 2014). Ovi nalazi dopunjuju rezultate koji ukazuju da je održavanje prvenstveno akortikalni proces (D'Esposito & Postle, 2015).

Rad na oba makaka (M. Wang, Vijayraghavan i Goldman-Rakic, 2004.) i na ljudima (Lorenc, Lee, Chen, & D'Esposito, 2015.), na primjer, pokazao je da uzročne intervencije u specifičnim bočnim PFC regijama mogu degradirati performanse održavanja radne memorije, a noviji rad je pokazao ulogu lateralnog PFC-a u održavanju reprezentacija u stražnjim kortikalnim regijama koje kodiraju relevantne stimuluse (Rose et al., 2016).

Ovi različiti neuronski supstrati dijele vezu s neuromodulatorom dopaminom. Inkomputacijski modeli koji uključuju mehanizme gajta, signal koji predstavlja djelovanje dopamina je odgovoran za otvaranje i zatvaranje kapija (Frank et al., 2001). Štaviše, kod neljudi, fazna aktivnost u dopaminergičkom srednjem mozgu, odakle vjerovatno potječe striatalni dopaminergički signal, korelira sa ulaznim ulazom (D'Ardenne et al., 2012).

Što se tiče održavanja radne memorije, neuronski dokazi o ulozi kortikalne dopaminske signalizacije došli su iz eksperimenata na neljudskim primatima u kojima su agonisti i antagonisti dopamina ubrizgani direktno u bočni PFC (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams2007, M. Wang et al., 2004.; Y. Wang & Goldman-Rakic, 2004.;

Ovisno o dozi takvih infuzija, performanse radne memorije mogu se ili poboljšati ili smanjiti, podržavajući sada već klasični invertirani U-oblik utjecaja dopamina na ponašanje, tako da je ponašanje optimizirano za srednji tonus dopamina (Cools & D'Esposito, 2011).

Na osnovu gore navedenih nalaza, specifični lokus dopaminergičkih efekata treba da odredi prirodu njihovog uticaja na funkciju radne memorije. Konkretno, promjene u tonusu kortikaldopamina trebale bi utjecati na održavanje, ali ne bi trebale različito utjecati na ulaz i izlaz.

Koliko znamo, ova hipoteza nije testirana. Da bismo direktno odgovorili na ovu ideju, ovdje koristimo prednosti jedinstvene neuroanatomije i farmakologije enzima tekatehol-O-metiltransferaze (COMT).

Metabolizam dopamina se reguliše različito u frontalnom korteksu i striatumu: dok je završetak efekta dopamina u strijatalnoj sinapsi pretežno posredovan ponovnim unosom preko dopaminskog transportera, djelovanje sinaptičkog dopamina u frontalnom korteksu prekida se prvenstveno razgradnjom od strane enzima CHEN i dr. , 2004. Gogos et al., 1998.).

COMT inhibitor tolkapon koji penetrira u mozak mogao bi stoga prvenstveno povećati kortikalni dopaminski tonus (Tunbridge, Bannerman, Sharp, & Harrison, 2004) i na taj način poboljšati održavanje radne memorije, potencijalno povećanjem povezanosti frontalnih regija sa stražnjim kortikalnim regijama koje su važne za predstavljanje održanih stimulansa (Mueller , Krock, Shepard i Moore, 2020; Noudoost & Moore, 2011).

Prethodna studija tolkapona kod ljudi pokazala je skromno poboljšanje radne memorije (Apud et al., 2007); međutim, radna memorija koja se koristi u toj studiji, N-back, zbunjuje procese kodiranja, održavanja i pronalaženja u pojedinačnim probama, i stoga ne može lako razlikovati ulazne, izlazne i zahtjeve za održavanjem.

Ovdje predlažemo da efekti tolcaponea budu izraženi prvenstveno u održavanju, a ne u gatiranju. Da bismo testirali našu hipotezu, koristimo prednost paradigme koja je ranije korištena za procjenu hijerarhijskog održavanja radne memorije i gajta (Chatham et al., 2014) putem nezavisnih manipulacija radom opterećenje memorije (prvenstveno postavljanje zahtjeva na procese održavanja) i kontekst zadatka (prvenstveno utječući na gajting).

U zadatku se od ispitanika traži da zadrže jedan ili dva stimulansa – slovo, simbol ili oba – kroz ispitivanje, na osnovu kontekstnog znaka (broja) koji se može dati prije ili poslije drugih stavki.

Pretpostavljamo da bi tolkapon trebao dovesti do najvećih poboljšanja ponašanja kada je zahtjev za održavanjem memorije veći. Štaviše, mi tvrdimo da bi ovaj efekat trebao biti najizraženiji kada su zahtjevi za izlaznim gajtingom niski, čime se smanjuje varijabilnost vremena odgovora uzrokovana izborom kontingenta konteksta iz radne memorije.

Stoga, posebno predviđamo da ćemo pronaći poboljšanje ponašanja kada su zahtjevi za održavanjem visoki, a zahtjevi za smanjenjem su niski. Slično tome, primjena tolkapona bi trebala imati ograničene efekte na performanse kao funkciju zahtjeva za zatvaranjem kada su zahtjevi za održavanjem konstantni.

Metode: Regrutovano je 60 zdravih subjekata bez istorije medicinskih, psihijatrijskih ili neuroloških kontraindikacija koji su na kraju ispunjavali uslove za učešće u studiji. Svi subjekti su dali pismeni informirani pristanak prema Helsinškoj deklaraciji i Komitetu za zaštitu ljudskih subjekata na Univerzitetu Kalifornije, San Francisco, i Univerzitetu Kalifornije, Berkeley; dobili su naknadu za svoje učešće.

Ispitanici su prvo prošli anamnezu i fizički pregled, kao i krvne pretrage na funkciju jetre i pregled urina na droge, kako bi se osiguralo da nema medicinskih kontraindikacija za tolkaponeuzu ili skeniranje magnetnom rezonancom (MRI). Svi ispitanici su bili dešnjaci i imali su normalan ili ispravljen na normalan vid. Prije sesija testiranja, subjekti su obučeni za zadatak kako bi se upoznali sa procedurama zadatka. Subjekti su zatim prošli dvije odvojene sesije ponašanja, od kojih se svaka sastojala od 180 zadataka, kao i funkcionalne MRI u stanju mirovanja (fMRI) koja je bila dio veće studije.

Za te sesije, subjekti su randomizirani na dvostruko slijepi, izbalansirani, placebom kontrolirani način kako bi primili ili jednu dozu od 200 mg tolkapona ili odgovarajući placebo prilikom svoje prve posjete, i alternativni tretman pri drugoj posjeti. Doza tolkapona zasnovana je na našim prethodno objavljenim nalazima da jedna doza od 200 mg ima mjerljive učinke na ponašanje (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell, & Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein, & Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser, & Hsu, 2015.).

Sveukupno, 11 ispitanika je isključeno prije konačne analize bihevioralnih podataka: četiri zato što su učestvovali samo u jednom danu bihevioralnog testiranja, četiri zato što nisu završili sve procedure istraživanja unutar svakog dana testiranja, a tri jer njihova tačnost zadatka nije premašila šansu. Preostalih 49 ispitanika doprinijelo je svim podacima o ponašanju. Starost se kretala od 18-33 godina (prosjek 21,6 3,1 (sd)); 26 od 49 su bile žene. Dodatna četiri subjekta su uklonjena iz skupa podataka o stanju mirovanja zbog prekomjernog pokreta (translation veći od 3 mm), ostavljajući 45 subjekata za analizu slike.

Zadatak. Detalji zadatka objavljeni su na drugom mjestu (Chatham & Badre, 2013; Chatham i dr., 2014). Ukratko, svaki pokušaj zadatka sastojao se od tri odvojena vizuelna podražaja – broja (1, 2 ili 3), slova (A ili B) i simbola (pahuljica ili Sunce) – koji su se mogli predstaviti sekvencijalno u bilo kom redosled (slika 1).

Svaki od prva dva stimulusa za to ispitivanje predstavljen je na {{0}}.5 sekundi, odvojeno intervalom između stimulusa (ITI) od 1.5 – 5.0 sekundi (izvučeno iz uniformne distribucije). Nakon drugog ITI, konačni stimulus je ostao na ekranu sve dok subjekt nije odabrao jednu od dvije prateće opcije odgovora (vidi dolje). Od subjekata se tražilo da zadrže i kontekst, kao što je označeno brojem, i barem jedan od stimulansa slova i simbola tokom ispitivanja.

Konkretno, brojevi su služili kao "kontekst" koji je prenosio informacije o tome koji je od dva druga stimulusa relevantan za dato ispitivanje: za broj 1, subjekti su morali selektivno zapamtiti simbol ("selektivni" kontekst); za broj 2, od ispitanika se tražilo da selektivno pamte slovo ("selektivni" kontekst); a za broj 3, od ispitanika se tražilo da upamte i simbol i slovo ("globalni" kontekst).

Pokusi u kojima su i slovo i simbol primljeni u radnu memoriju smatrani su pokusima sa velikim opterećenjem, dok su oni ogledi u kojima je održavan samo jedan od dva smatrani pokušajima sa malim opterećenjem (Slika 1).

Uz treći vizuelni podsticaj (bilo broj, slovo ili simbol) bila su dva izbora koja se sastoje i od slova i od asimbola; od subjekata se tražilo da pritisnu levo ili desno dugme da identifikuju izbor sa odgovarajućim memorandumom/a. Za globalna ispitivanja, subjekti su bili obaviješteni da dvije opcije izbora mogu dijeliti jedan od memoranduma, zahtijevajući od ispitanika da upamte obje stavke kako bi donijeli ispravnu odluku.

Zahtjevima za gajting se manipuliralo mijenjanjem redoslijeda u kojem su tri stimulusa bila predstavljena. Ispitivanja u kojima je predstavljen broj prvo su postavila primarne zahtjeve za inputgating: subjekti su trebali odabrati odgovarajući vizuelni stimulus/stimuluse za unos i održavanje tokom kašnjenja, ali su zahtjevi za izlaznim gajtingom smanjeni, jer su svi održavani memorandumi bili relevantni za ponašanje.

Nasuprot tome, pokusi u kojima je broj predstavljen posljednji ne samo da su postavili zahtjeve za input gating, već su postavili i znatno veće zahtjeve za izlazno gajivanje: subjekti su ažurirali i održavali sve vizualno predstavljene stimuluse u radnoj memoriji, jer identitet stimulusa relevantnih za ponašanje još nije bio specificirano, ali su tada morali odabrati za izlaz samo odgovarajući izbor iz sadržaja radne memorije.

Za ova ispitivanja u kojima je broj predstavljen posljednji, imajte na umu da su zahtjevi za izlaznim gejtingom bili veći za "selektivni" kontekst, u poređenju sa "globalnim" kontekstom, jer je radna memorija sadržavala stavke koje nisu bile relevantne za ponašanje. Konačno, ogledi u kojima je kontekst (tj. broj) predstavljen kao drugi od tri vizualna stimulansa uključeni su u zadatak ponašanja radi potpunosti, kako bi se osiguralo da subjekti moraju podjednako obratiti pažnju na sve pozicije stimulusa.

Međutim, budući da ova ispitivanja snažnije zbunjuju ulazne, izlazne i zahtjeve za održavanjem, nisu dalje analizirana. Sve u svemu, analizirana su četiri uslova zadatka: prvo kontekst, selektivan (CF-S); kontekst prvo, globalno (CF-G); kontekst posljednji, selektivan (CL-S); i kontekst posljednji, globalni (CL-G).

For more information:1950477648nn@gmail.com