Od laboratorije do klinike, patološki mehanizam IgAN-a doveo je do proboja

Imunoglobulinska A nefropatija (IgAN) je uobičajena primarna glomerularna bolest. Iako je trenutno najprihvaćeniji patološki mehanizam teorija višestrukog pogotka ili 4-teorija pogotka, postoje neki klinički fenomeni koji se ne mogu objasniti, kao što je abnormalna aktivacija komplementa, moguće kombinovane autoinflamatorne bolesti i genetski faktori. uticaj, itd. Pored toga, trenutno postoji malo lekova za lečenje IgAN, što može biti povezano sa činjenicom da ne razumemo u potpunosti patološki mehanizam nastanka i razvoja IgAN.

Kliknite na Cistanche za bolest bubrega

Od 13. do 16. aprila 2024. godine otvoren je Svjetski kongres o nefrologiji (WCN) 2024. u Argentini, zemlji koja je najudaljenija od naše zemlje. Na ovoj konferenciji je izloženo ukupno više od 1,000 sažetaka, od kojih 5 Ovaj sažetak pojašnjava novi napredak u patološkim mehanizmima nastanka i razvoja IgAN-a. Među ovih 5 sažetaka, 4 su klinički slučajevi ili kliničke studije, a 1 je studija životinjskog/laboratorijskog modela. Otkrili su da neki biomarkeri i stanja biopsije bubrega mogu biti povezani s pojavom i razvojem IgAN-a, a također su predložili neke nove terapijske ciljeve.

Važna informacija

① Izvještaji o slučajevima sugeriraju da može postojati uzročna veza između IgAN-a, renalne kortikalne nekroze i sistemske autoinflamatorne bolesti (SAID).

② Prisustvo patologije/povrede podocita kod IgAN pacijenata je povezano sa ozbiljnošću bolesti.

③ Umjerena do teška renalna arterioskleroza i cirkulirajući GDF-15 nivoi mogu uticati na kardiorenalnu prognozu IgAN pacijenata.

④ JAK/STAT signalizacija se aktivira kod IgAN pacijenata i potencijalna je terapijska meta za IgAN.

⑤ Infiltracija T ćelija može biti ključni mehanizam za taloženje IgA u bubrezima.

Prikaz slučaja: slučajnost ili uzročnost, IgAN i SAID1

Pozadina slučaja: Sistemska autoinflamatorna bolest (SAID) je genetska bolest koju karakteriziraju višestruke bolesti u cijelom tijelu, ali se retko prijavljuje zahvaćenost bubrega.

Prikaz slučaja: Pacijent, muškarac, 38 godina, imao je temperaturu jednom mjesečno 3 do 7 dana, praćenu umorom, makulopapuloznim osipom, aftoznim ulkusom/stomatitisom, cervikalnom limfadenopatijom, splenomegalijom, epizodičnom dijarejom i bolom u trbuhu. , bol u zglobovima. 2011. otišao je u bolnicu zbog velike hematurije praćene malom količinom proteinurije tokom groznice. Biohemijskom analizom, kreatinin u serumu je bio 0,6 mg/dl, hemoglobin++ je bio prisutan u urinu, a odnos protein/kreatinin u urinu (UPCR) bio je 0,5 g/g. Nivo IgA bio je 397 mg/dl (normalna referentna vrijednost<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

2022. godine pacijent je primljen u bolnicu zbog apscesa paravertebralnog mišića. Faza III akutne ozljede bubrega (AKI) koja je zahtijevala kratku terapiju zamjene bubrega pojavila se istovremeno, ali bez sepse ili hipotenzije. Imunološke, serološke i protrombotske karakteristike su bile normalne. CT abdomena faze III je pokazao bilateralnu difuznu hipoperfuziju kore bubrega (slika 1-A). Uradili smo peti RBx, koji je pokazao infarkt sa ishemijskom nekrozom i intersticijalnim krvarenjem, IgA-GN sa fibrocitnim polumjesecima, sa fibrozom i umjerenom kroničnom intersticijskom upalom. Ponovo je dat MP tretman i bubrežna funkcija pacijenta je počela da se oporavlja.

Godine 2023., genetska studija je identificirala dvije genetske varijante (p.Val377IIe i p.Pro11Leu) povezane s nedostatkom mevalonat kinaze (MKD). Zbog ponavljanja sistemskih simptoma, ponovo je počeo da uzima kanakinumab sa dobrim kliničkim odgovorom. Pacijent je trenutno asimptomatski, sa kreatininom od 1,46 mg/dl i perzistentnom mikroskopskom hematurijom i proteinurijom od približno 1 g/d.

Diskusija slučaja i sažetak: Kod ovog pacijenta su se spojile dvije bolesti, odnosno rekurentne infekcije i upalne epizode koje su dovele do kvantitativnog povećanja i kvalitativnih defekata IgA (što može objasniti patogenu vezu između MDR-a i IgAN-a) i izraženog histološkog oštećenja Progresija (neodgovor na različite imunosupresivne režime).

S druge strane, pacijenti sa SAID-om skloni su trombotičkim događajima. Schwartzmanov fenomen može igrati ulogu u razvoju renalne kortikalne nekroze (RCN) u kontekstu tekuće upale i infekcije. U MKD-u, nije bilo izvještaja o uključenosti glomerula u RCN koji je liječen kanakinumabom. Opisani patogeni mehanizmi omogućuju nam da pretpostavimo da je MKD sekundarna etiologija u razvoju bubrežnih manifestacija.

Citopatija je u korelaciji sa težinom bolesti2

Pozadina istraživanja: Od 2017. godine ljudi su počeli proučavati kliničku vrijednost oštećenja podocita u IgAN-u. Pojava hipertrofije podocita i lezija vrhova znak je oštećenja podocita. Uočeno je da ove histološke manifestacije obično imaju bolju bubrežnu prognozu uz imunosupresivnu terapiju, ali pacijenti koji ne primaju imunosupresiju imaju lošiju prognozu. Ne postoje kohorte koje procjenjuju klinički tok ovih lezija u Latinskoj Americi.

Metode istraživanja: studija slučaja i kontrole

Rezultati istraživanja: Uključeno je ukupno 37 IgAN pacijenata sa prosječnim praćenjem od (41±32) mjeseca. Među njima, 27% je pokazalo lezije podocita (IgAN-p), a 72,9% je pokazalo IgAN bez histoloških manifestacija lezija podocita (IgAN-np). ). Klinički, proteinurija kod IgAN-P pacijenata je bila viša od one u IgAN-np grupi, konkretno 3,9±3.0g/g naspram 1,6±1,5g/g, bez statističke značajnosti (p{{19} }.54). Bubrežna funkcija grupe IgAN-p bila je nešto niža, sa prosječnim eGFR od 65,9±45ml/min/1,73㎡ naspram 80,2±36,4 ml/min/1,73㎡ (p=0,23). IgAN-p grupa je imala više granularnih nefropatija. (92% naspram 80% p=0.02), što ukazuje da može biti praćeno akutnom ozljedom tubule. Histološki, 80% IgAN-p pacijenata pokazuje hipertrofiju podocita, a 2% pokazuje tip-tip fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS). Rezultati MST-C skora nisu se razlikovali između ove dvije grupe, osim što se mezangijalna hiperplazija javila kod 96,3% pacijenata sa podocitozom u poređenju sa 70% pacijenata bez podocitoze (p=0.02). Prognoza zasnovana na međunarodnom SCORE rezultatu nije bila statistički značajna između grupa (p=0.59). Pacijenti s podocitozom su imali tendenciju da primaju imunosupresivnu terapiju prije biopsije (50% naspram 37%, p=0.01), a kada je histološka dijagnoza postavljena, odluka o nastavku imunosupresije bila je češća među pacijentima sa uzročnikom podocitoze (90% naspram 63%, p=0.11). Konačno, dugoročni rezultati nisu pokazali nikakvu razliku u potrebi za zamjenskom terapijom bubrega. Nije bilo razlike između dvije grupe u pogledu ESKD-a, 40% smanjenja eGFR-a i potrebe za nadomjesnom terapijom bubrega.

Zaključak studije: U prethodnim izvještajima, 16% IgAN pacijenata imalo je hipertrofiju podocita i lezije vrhova. U ovoj studiji ova pojava je bila češća (27%). U poređenju sa pacijentima sa IgAN-np, primetili smo da pacijenti sa IgAN-p imaju više proteinurije i lošiju funkciju bubrega, što zahteva veću učestalost imunosupresivnog tretmana, ali utiče na bubrežne ishode slične onima kod pacijenata bez podocitoze. isto. Rezultati su bili slični onima uočenim u prethodnim kohortama.

Umjerena do teška renalna arterioskleroza i cirkulirajući GDF-15 nivoi mogu uticati na kardiorenalnu prognozu kod pacijenata sa IgAN3

Pozadina istraživanja: Kardiovaskularni rizik kod pacijenata sa IgAN-om postepeno se posvećuje pažnji. Smjernice KDIGO jasno naglašavaju važnost procjene kardiovaskularnog rizika i provođenja odgovarajućih intervencija kada je to potrebno u liječenju pacijenata sa IgAN-om. Ova studija je imala za cilj da istraži faktore rizika koji utiču na kardiorenalnu prognozu kod pacijenata sa IgAN.

Dizajn istraživanja: Ova studija je bila retrospektivna studija. Odabrano je ukupno 353 IgAN pacijenata koji su redovno praćeni najmanje godinu dana u bolnici Anzhen u Pekingu. Prema tome da li se desio kardiorenalni kompozitni događaj, pacijenti su podijeljeni u grupu A (n=85, da) i grupu B (n=268, ne). Upoređene su i analizirane kliničko-patološke karakteristike dvije grupe pacijenata. Jednofaktorski i višefaktorski Cox modeli korišćeni su za analizu faktora rizika koji utiču na srčanu i bubrežnu prognozu kod pacijenata sa IgAN. Detektovani su i nivoi GDF-15 u serumu IgAN pacijenata.

Rezultati istraživanja: 14,7% (52/353) IgAN pacijenata imalo je kardiovaskularno oboljenje u vrijeme biopsije bubrega. 55,8% (197/353) pacijenata imalo je hipertenziju. Prognostička analiza je pokazala da hipertenzija (HR=1.810; 95% CI, 1.073 ~ 3.053; P=0.026), 24h kvantifikacija proteina u urinu ( 24hUTP) (HR=1.081; 95% CI, 1.006 ~ 1.162; P=0.033), eGFR (HR=0.980; 95% CI, 0.973~0.987; P<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

Zaključak studije: IgAN pacijenti imaju veću incidencu kardiovaskularnih bolesti. Pored tradicionalnih faktora rizika vezanih za IgAN, kao što su hipertenzija, početna proteinurija, eGFR, E1 i T2 lezije, umjerena do teška intrarenalna arterioskleroza također utiče na kardiorenalnu prognozu IgAN pacijenata. Među IgAN pacijentima s umjerenom do teškom intrarenalnom arteriosklerozom, Oxford-E lezije su neovisni faktor rizika koji utječe na kardiorenalnu prognozu IgAN pacijenata. Ova studija sugerira da oštećenje endotelnih stanica može biti potencijalna veza između bolesti srca i bubrega. Nivoi GDF-15 u cirkulaciji mogu biti povezani sa kardiorenalnom prognozom IgAN-a.

JAK/STAT signalni put, potencijalna terapijska meta za IgAN4

Pozadina istraživanja: Janus kinaza (JAK)-pretvarač signala i aktivator transkripcije (STAT) put je intracelularni put transdukcije signala koji je široko izražen i uključen u različite biološke procese, uključujući proliferaciju, diferencijaciju, apoptozu i imunitet. Podešavanje sistema. Istraživanja posljednjih godina su istraživala ulogu abnormalne aktivacije receptorskih tirozin kinaza u patogenezi IgAN.

Dizajn studije: Ovo je bila retrospektivna analiza koja je uključivala kliničke podatke 63 IgAN pacijenta dijagnosticiranih od januara 2002. do decembra 2016. Klinički i laboratorijski podaci prikupljeni su na početku i na kraju praćenja. Presjeci bubrežnog tkiva su obojeni antitijelima specifičnim za komponente JAK-STAT puta. Kao kontrola korišćena su marginalna tkiva još 6 slučajeva tumora bubrega.

Rezultati studije: Ispitivana populacija je praćena u prosjeku 102 mjeseca. Više od polovine pacijenata postiglo je remisiju, a 31,1% je postiglo primarni ishod, definisan kao krajnji stadijum bubrežne bolesti (ESRD) ili udvostručenje početne vrednosti kreatinina. JAK3 je uglavnom eksprimiran u bubrežnim tubulima i glomerulima. U poređenju sa kontrolama, IgAN pacijenti su imali pojačano bojenje JAK3.

Sažetak istraživanja: JAK/STAT signalni put se aktivira kod IgAN pacijenata i može biti terapeutska meta za IgAN.

Postoji velika količina infiltracije CD4+ T ćelija u bubrezima IgAN miševa5

Pozadina istraživanja: Trenutni patološki modeli ne razjašnjavaju u potpunosti zašto se IgA antitijela (Abs) selektivno talože u glomerularnom mezangijalnom području. Nedavno je životinjski model otkrio da IgA autoantitijela protiv mezangijalnog antigena IIspektrin mogu biti povezana s gore navedenim mehanizmom. Također smo otkrili da se veliki broj IgA+ plazmablasta (PB) akumulirao u bubrezima miševa spontanog IgAN modela (gddY) miševa, a IgA autoantitijela proizvedena od ovih PB vezana su za kontraktilne proteine ​​II-membrane i površine mezangijalnih ćelija. sekvencionirao varijabilne regije IgA teških i lakih lanaca IgA+ PBs izoliranih iz gddY mišjih bubrega i otkrio da većina njih sadrži veliki broj somatskih mutacija, što sugerira da se generiraju kroz germinativne centre na način ovisan o T-ćelijama. . Međutim, detaljni mehanizmi proizvodnje IgA autoantitijela, kao što su koji tipovi T ćelija su odgovorni za indukciju autoantitijela, još nisu jasni. U ovoj studiji analizirali smo infiltrirajuće CD4+ T ćelije u bubrezima gddY miševa.

Dizajn istraživanja: Ova studija koristi spontane IgAN model miševe kao subjekte istraživanja. Svi gddY miševi su pokazali proteinuriju i taloženje glomerularnog IgA u dobi od 8 sedmica, a zatim su razvili očito zatajenje bubrega, sa patologijom sličnom ljudskom IgAN-u. Leukociti su izolovani iz bubrega 8-nedeljnih gddY ili BALB/c miševa, stimulisani monenzinom, jonolizinom i forbol esterom (PMA), obojenim na CD4 na površini, i IFN- i IL{{5 }} intracelularno. Ili FoxP3. Analiza protočnom citometrijom. Uzorci su analizirani pomoću FACS Canto II (BD Biosciences).

Rezultati istraživanja: Otkrili smo da u poređenju sa BALB/c miševima, gddY miševi imaju veliku akumulaciju CD4+ T ćelija u bubrezima. U poređenju sa BALB/c, Th1 (CD4+ IFN- +), Th17 (CD4+ IL-17+), regulatornim T (Treg, CD4+ Foxp 3+) ​​i folikularne pomoćne T (Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+) ćelije su značajno porasle. S druge strane, nije bilo značajne razlike u broju Th2 (CD4+ IL-4+) ćelija u bubrezima gddY i BALB/c miševa.

Zaključak istraživanja: Otkrili smo da postoji veliki broj CD4+ T ćelija, uključujući Th1, Th17, Treg i Tfh, u bubrezima gddY miševa, dok se Th2 ćelije nisu akumulirale. Trenutno je nejasna direktna veza između ovih infiltrirajućih CD4+ T ćelija i proizvodnje IgA-tipa autoantitijela. Nastavit ćemo sa rasvjetljavanjem uloge ovih stanica u indukciji IgA autoantitijela u IgAN. Nakon što je njegova uloga razjašnjena, može biti jedna od potencijalnih terapijskih meta za IgAN.

Kako Cistanche liječi bolest bubrega?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujući i bubrežnu bolest. Dobija se od osušenih stabljikaCistanchedeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanchea sufeniletanoidglikozidi, echinacoside, iacteoside, za koje je utvrđeno da imaju blagotvoran učinak na kidneyzdravlje.

Bolest bubrega, također poznata kao bubrežna bolest, odnosi se na stanje u kojem bubrezi ne funkcionišu ispravno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih proizvoda i toksina u tijelu, što dovodi do različitih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, utvrđeno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i spriječiti nakupljanje toksina. Promovirajući diurezu, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, uobičajene komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativno djelovanje. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i antioksidativne odbrane tijela, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Pomažu u neutralizaciji slobodnih radikala i smanjenju oksidativnog stresa, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoid glikozidi koji se nalaze u cistanche bili su posebno efikasni u uklanjanju slobodnih radikala i inhibiranju peroksidacije lipida.

Osim toga, utvrđeno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni faktor u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanchea pomažu u smanjenju proizvodnje proinflamatornih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih puteva upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorno djelovanje. Kod bolesti bubrega, imunološki sistem može biti disreguliran, što dovodi do prekomjerne upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže u regulaciji imunološkog odgovora modulacijom proizvodnje i aktivnosti imunoloških stanica, kao što su T ćelije i makrofagi. Ova imunološka regulacija pomaže u smanjenju upale i sprječavanju daljnjeg oštećenja bubrega.

Štaviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava bubrežnu funkciju promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne ćelije bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega, ove stanice mogu biti oštećene, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Cistancheova sposobnost da promoviše regeneraciju ovih stanica pomaže u obnavljanju pravilne bubrežne funkcije i poboljšanju cjelokupnog zdravlja bubrega.

Pored ovih direktnih efekata na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvorno dejstvo na druge organe i sisteme u telu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer to stanje često pogađa više organa i sistema. Pokazalo se da che ima zaštitne efekte na jetru, srce i krvne sudove, koji su obično zahvaćeni bolešću bubrega. Promovirajući zdravlje ovih organa, cistanche pomaže poboljšanju cjelokupne funkcije bubrega i sprječavanju daljnjih komplikacija.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, koje pomažu poboljšanju bubrežne funkcije i štite bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sisteme, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.