Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche ima efekat protiv starenja

Mikhail V. Blagosklonny

1 Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, SAD

Dopisivanje: Mikhail V. Blagosklonny, email: mikhail.blagosklonny@roswellpark.org ili blagosklonny@rapalogs.com

Ključne riječi: životni vijek, dugovječnost, podmlađivanje, zdravlje, bolesti

Primljeno: 17. februara 2017. Prihvaćeno: 30. aprila 2017. Objavljeno: 22. maja 2017.

Autorsko pravo: Blagosklonny et al. Ovo je članak otvorenog pristupa koji se distribuira pod uslovima licence Creative Commons Attribution License (CC-BY), koja dozvoljava neograničenu upotrebu, distribuciju i reprodukciju na bilo kom mediju, pod uslovom da se navedu originalni autor i izvor.

Cistanche ima efekat protiv starenja

SAŽETAK

Inhibitori mTOR, uključujući klinički dostupne rapaloge kao što su rapamicin (Sirolimus) i Everolimus, su gerosupresivi koji potiskuju ćelijsko starenje. Rapamicin usporava starenje i produžava životni vijek kod raznih vrsta, od crva do sisara. Rapalogs može spriječiti bolesti povezane sa starenjem, uključujući rak, aterosklerozu, gojaznost, neurodegeneraciju i retinopatiju i potencijalno podmladiti matične stanice, imunitet i metabolizam. Ovdje dalje predlažem kako se rapamicin može kombinirati sa metforminom, inhibitorima signalizacije angiotenzina II (Losartan, lizinopril), statinima (simvastatin, atorvastatin), propranololom, aspirinom i PDE5 inhibitorom. Racionalne kombinacije ovih lijekova sa fizičkim vježbama i anprotiv starenjadijeta (Koschei formula) može maksimizirati njihovuprotiv starenjaefekte i smanjenje nuspojava.

Isprva, otkrićeprotiv starenjasvojstva rapamicina naišli su na skepticizam jer su doveli u pitanje dogmu da je starenje opadanje uzrokovano molekularnim oštećenjem uzrokovanim slobodnim radikalima. Do sada je dokazano da je rapamicin lijek protiv starenja. Nasuprot tome, antioksidansi nisu uspjeli u kliničkim ispitivanjima [1-9] i dogma je razbijena [1, 2, 10-18]. U poslednjoj deceniji,protiv starenjaefekti rapamicina su potvrđeni. Doze i rasporedi protiv starenja mogu se ekstrapolirati iz studija na životinjama. Doze koje se dobro podnose sa minimalnim nuspojavama mogu se odbiti na osnovu kliničke upotrebe rapala. Tako optimalnoprotiv starenjamogu se predložiti doze/rasporedi. S obzirom na to da rapamicin dosljedno produžava maksimalni životni vijek kod miševa, rapamicin će vjerovatno omogućiti čovječanstvu da pobijedi trenutni rekord ljudske dugovječnosti, koji iznosi 122 godine. Ipak, rapamicin neće produžiti životni vijek onoliko koliko bismo željeli.

Sada je vrijeme zaprotiv starenjakombinacije lijekova. Na primjer, metformin je trenutno podvrgnut ponovnoj namjeni kao lijekprotiv starenjaagent. Nekoliko drugih postojećih lijekova može se prenamijeniti. Sada možemo dizajnirati formulu protiv starenja, koristeći lijekove dostupne za ljudsku upotrebu. Međutim, prvo moramo razgovarati o vezi između rasta, starenja i bolesti povezanih sa starenjem.

MTOR: od rasta do starenja

Teorijski je predviđeno da stimulacija mitogenih/puteva rasta u zaustavljenim ili mirnim stanicama mora dovesti do starenja [19]. Ova konverzija iz mirovanja u starenje naziva se gerokonverzija [20- 22]. Ćelijsko starenje je uzaludan rast, nastavak ćelijskog rasta kada je stvarni rast ograničen [21, 23, 24]. Stimulacija rasta zaustavljenih ćelija uzrokuje njihovu hipertrofiju i hiperfunkcije (na primjer, hipersekretorni fenotip ili SASP u senescentnim fibroblastima).

Ovo se može primijeniti na starenje organizma. Kada se razvojni rast završi, tada mTOR (cilja rapamicina kod sisara) i neki drugi signalni putevi) pokreću starenje organizma [1, 15, 25, 26]. Ovi putevi stimuliraju ćelijske funkcije, što dovodi do hiperfunkcija (na primjer, hipertenzije). Sekundarno, hiperfunkcije mogu dovesti do gubitka funkcija [1, 27]. Teorija hiperfunkcije povezuje rast, starenje i bolesti povezane sa starenjem [1]. Suzbijanje starenja sprečava ili odgađa bolesti povezane sa starenjem [17, 28-30].

Bolesti povezane sa starenjem su manifestacije uznapredovalog starenja

Starostne patologije i stanja uključuju aterosklerozu, hipertenziju, osteoporozu, gojaznost, insulinsku rezistenciju i dijabetes tipa II, rak, makularnu degeneraciju, Parkinsonovu i Alchajmerovu bolest kao i menopauzu kod žena, te mnoge promjene u izgledu koje se ne nazivaju bolestima. (ćelavost, na primjer) i prezbiopija (stanje koje liči na kratkovidnost). Moždani udar, infarkt miokarda, fibrilacija srca, prelom kuka, zatajenje bubrega i drugih organa su posljedice starosne patologije [17, 28, 31].

Ukratko, bolesti povezane sa starenjem su i manifestacije uznapredovalog starenja i uzroci smrti. Starenje je zbir bolesti, sindroma i simptoma povezanih sa starenjem u rasponu od bora i prezbiopije do moždanog udara i metastaza raka. Naravno, bolesti povezane sa starenjem mogu se javiti kod mladih pacijenata bilo s genetskom predispozicijom ili zbog opasnosti iz okoliša. Međutim, svaka od ovih bolesti će se razviti u organizmu koji stari, čak i bez ikakvih predispozicija i opasnosti, ako bi organizam dovoljno dugo živio. Kako starenje nije programirano, ove bolesti se razvijaju različitom brzinom. Na primjer, menopauza (kod žena) i prezbiopija se brzo razvijaju i pogađaju sve stare ljude. Dok se Alchajmerova bolest razvija sporo i starija osoba može umrijeti od raka ili moždanog udara prije nego što nastupi Alchajmerova bolest [17, 28].

Ukratko, životinje umiru od bolesti povezanih sa starenjem, koje su manifestacije uznapredovalog starenja (Slika 1). Ako lijek odgađa SVE bolesti povezane sa starenjem, to je klasičan lijek protiv starenja jer će produžiti životni vijek odgađajući uzroke smrti.

Šta su (a nisu) lijekovi protiv starenja?

I inzulin i metformin se koriste za liječenje dijabetesa tipa II. Inzulin može spasiti pacijenta u dijabetičkoj komi. Metformin ne bi napravio takvo čudo. Međutim, inzulin ne može spriječiti dijabetes, dok metformin može. Inzulin također može ubrzati neke bolesti, dok ih metformin usporava. (Pogledajte odjeljak o metforminu za reference). Insulin može potaknuti rak i gojaznost. Metformin sprječava rak i smanjuje gojaznost. Inzulin aktivira mTOR put, ključni put starenja. Metformin indirektno inhibira mTOR put. Inzulin je lijek za starenje, dok je metformin lijekprotiv starenjalijek.

Kriterijumi za potencijalprotiv starenjadroge

1. Lijek koji produžava životni vijek modelnih organizama, po mogućnosti kod sisara.

2. Lijek koji sprječava ili odgađa nekoliko bolesti povezanih sa starenjem kod sisara.

3. Lijek koji potiskuje ćelijsku gerokonverziju iz mirovanja u starenje

Ovi kriterijumi se međusobno preklapaju. Ako intervencija produžava životni vijek, ona mora odgoditi bolesti povezane sa starenjem. Životinje umiru od bolesti povezanih sa starenjem. Na primjer, ograničenje kalorija (CR) odgađa sve bolesti starenja i produžava životni vijek. Može se reći da CR produžava životni vijek odlaganjem bolesti. Može se reći da CR odlaže bolesti usporavanjem starenja. Oba tumačenja su tačna. Uzgred, CR deaktivira put sensinga nutrijenata, poznat kao TOR (Target of Rapamycin) [32]. Prema sva 3 kriterijuma, rapamicin i drugi rapalozi su ultimativniprotiv starenjadroge.

Rapalogs: Rapamycin (Sirolimus/Rapamune) i Everalimus

Rapalozi uključuju rapamicin, poznat u klinici kao Sirolimus ili Rapamune, everolimus, temsirolimus (prolijek rapamicina) i deforolimus (Ridaforolimus). Rapalogs su lijekovi na recept koji uzimaju primaoci transplantiranih organa i pacijenti s rakom.

1. Rapamicin produžava životni vijek miševa [33-45] u dozama koje nemaju primjetne nuspojave [46-59].

2. Rapalogs sprečavaju bolesti povezane sa starenjem kod miševa, kao i kod drugih sisara uključujući primate i ljude koji nisu ljudi. Kao primjeri: rapamicin sprječava aterosklerozu [60-64], neurodegeneraciju i retinopatiju [65-67] i kardiopatiju [68] kod glodara. Rapalogs sprečavaju rak kod miševa i ljudi [34, 37, 38, 40, 41, 69-86]. Rapamicin smanjuje gojaznost kod miševa i ljudi [87-89]. Kao što je predviđeno [1], rapalog podmlađuje imunitet, poboljšava imuni odgovor kod starijih miševa [90] i ljudi [30, 91, 92]. Detaljno se govorilo o prevenciji svih bolesti povezanih sa starenjem rapalogima [1, 2, 13, 14, 17, 18, 24, 26, 29, 32 93- 95],

3. Rapalogs potiskuju ćelijsku gerokonverziju iz mirovanja u starenje [20-23, 90, 96-110].

4. Rapamicin potiskuje starenje, patologije povezane sa starenjem u modelnim organizmima: kvasac [111, 112], muva [113-118] i crv [119].

Po svim kriterijumima, rapalozi jesuprotiv starenjadroge. Važno je da rapalog ima minimalne nuspojave, koje se mogu poništiti [120-122]. U nekim studijama, rapamicin poboljšava metaboličke parametre [46, 49, 52, 56, 57, 88, 123]. Rapalogs su korišćeni kod zdravih dobrovoljaca [124, 125], pa čak i kod trudnica bez štetnih efekata [126, 127]. Nedavno je rapamicin istražen kaoprotiv starenjalijeka kod ljudi [128].

Kod pacijenata sa transplantacijom, rapalog sprečava rak [69- 78]. Ovo je veoma dobar "nuspojava". Kod određenih sojeva miševa, rapamicin uzrokuje simptome pseudodijabetesa "gladi" koji je prije 150 godina opisao Claude Bernard [129]. „Pseudodijabetes gladi“ nije bolest. To je blagotvorno stanje tokom punog posta [130, 31]. Za vrijeme gladovanja glukoza se mora poštedjeti za mozak, tako da tijelo postaje otporno na inzulin, a proizvodnja inzulina se smanjuje. Ove metaboličke promjene su blagotvorne i stoga je post dobar za zdravlje. Zapravo, rapamicin sprečava komplikacije dijabetesa (nefropatiju), dok povećava nivoe glukoze kod genetski dijabetičkih miševa [131]. Diskutovano je o prevenciji dijabetičkih komplikacija rapamicinom [31]. Nažalost, osnovni naučnici pogrešno su protumačili efekte rapamicina nalik gladovanju kao dijabetes tipa 2. Na osnovu ovog pogrešnog tumačenja, neki gerontolozi smatraju da to onemogućava upotrebu rapaloga kod ljudi. Srećom, rapalog se već široko koristi kod ljudi. Kod transplantiranih pacijenata, postoji vrlo blagi porast manifestacija dijabetesa u nekim studijama, ali ne i u drugim studijama [132, 133]. Važno je napomenuti da je šećerna bolest česta kod transplantiranih pacijenata bez obzira na rapalog tretman, tako da ova grupa pacijenata nije reprezentativna. Šta je sa zdravim osobama? Akutna primjena rapamicina preokreće inzulinsku rezistenciju uzrokovanu hranom [134]. Drugim riječima, rapamicin povećava osjetljivost na inzulin kod zdravih ljudi. Naravno, moguće je da kronična primjena rapamicina može uzrokovati disfunkciju beta stanica i dijabetes kod nekih genetski predisponiranih ljudi, kao što je uočeno kod nekih sojeva miševa [135]. Ovo ne isključuje upotrebu rapamicina kao lijekaprotiv starenja. Jednostavno, nivo glukoze treba pratiti i rapamicin se može prekinuti ako se nivo glukoze poveća. Za razliku od transplantiranih pacijenata, zdrave osobe mogu prekinuti liječenje rapamicinom

u bilo koje vrijeme. I na kraju, da bi se „ublažile“ ove brige, rapamicin se može kombinovati sa metforminom.

Metformin

Metformin je jedan od najčešće korištenih lijekova za liječenje dijabetesa tipa II. Prije metformina, njegov analog – fenformin – korišten je za dijabetes tipa II. Fenformin je uklonjen s tržišta zbog straha od njegove rijetke nuspojave: laktacidoze. Incidencija laktacidoze za metformin je niža nego za fenformin.

Od 1972. godine ruski naučnik, Vladimir Dilman, i njegovi saradnici Anisimov, Bernstein i drugi, pokazali su da fenformin i metformin usporavaju starenje, smanjuju gojaznost, sprečavaju rak i produžavaju životni vijek glodara [136-146]. Nadalje, fenformin i metformin su davani pacijentima s rakom [147]. Dugi niz godina ove publikacije su ignorisane jer se vjerovalo da je starenje uzrokovano molekularnim oštećenjem i da se ne može potisnuti lijekovima protiv dijabetesa. Efekat protiv starenja metformina i fenformina objašnjen je teorijom hiperfunkcije starenja [1].

U stvari, metformin produžava životni vijek miševa [143] i C. elegans [148, 149]. Metformin sprječava rak i neke druge bolesti povezane sa starenjem kod ljudi. [150-161]. Nadalje, metformin smanjuje smrtnost od svih uzroka kod pacijenata sa dijabetesom [156] i smanjuje rizik od kognitivnog pada i demencije [157]. Takođe, metformin se koristi za povećanje plodnosti [162,163].

Dakle, metformin (a) produžava životni vijek crva i glodara i smanjuje smrtnost od svih uzroka kod ljudi (b) sprječava nekoliko bolesti povezanih sa starenjem kod glodara i ljudi. Ipak, metformin nije produžio životni vijek kod nekih modelnih organizama. U nekim studijama ne produžava životni vijek miševa. Spektar bolesti koje reaguju na metformin je uži od onih za rapamicin. Kao monoterapija, učinak metformina koji produžava život može biti skroman, ali se može kombinirati s rapamicinom i drugim lijekovima.

Dva agensa mogu čak jedan drugom poništiti potencijalne nuspojave. Na primjer, dok metformin može povećati proizvodnju laktata, rapamicin je smanjuje [164]. Ovo je važno jer je fenformin uklonjen s tržišta zbog straha od laktatne acidoze, uzrokovane proizvodnjom laktata. S druge strane, očekuje se da će metformin smanjiti manifestaciju dobronamjerne intolerancije na glukozu, ako rapamicin izazove ove manifestacije, kod manjeg broja osoba. Kombinacija rapamicina i metformina je također proučavana za terapiju raka [165, 166].

Inhibitori angiotenzina II

Blokatori receptora angiotenzina II (ARB) kao što su valsartan, telmisartan, losartan i inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) kao što su kaptopril, lizinopril, enalapril, ramipril se široko koriste za lečenje hipertenzije. Hipertenzija je jasna bolest hiperfunkcije. Angiotenzin II, hormon, je uključen u bolesti povezanih sa starenjem kod sisara [167, 168]. Poremećaj receptora angiotenzina II povećava dugovječnost miševa [169]. Varijacije gena receptora za angiotenzin II povezane su sa dugovječnošću kod ljudi [170]. Inhibitori angiotenzina II udvostručuju životni vek hipertenzivnih pacova [171, 172]. Ovo dramatično (100 posto) povećanje je dijelom posljedica antihipertenzivnog efekta. Ipak, kod zdravih (onih s normalnim krvnim tlakom) štakora, dugotrajno liječenje enalaprilom smanjuje težinu i dramatično produžuje životni vijek [173]. Kod ljudi, inhibitori angiotenzina II sprečavaju hipertrofiju srca i fibrozu organa [168], [174], što je znak starenja. U nekim studijama, dugotrajna upotreba ARB-a bila je povezana sa nižom incidencom raka [175]. Enalapril i perindopril nisu snizili krvni pritisak kod pacijenata sa normalnim krvnim pritiskom [176]. Važno je da su inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin ili blokatori angiotenzinskih receptora korisni kod normotenzivnih aterosklerotičnih pacijenata [177].

Aspirin

Aspirin ili acetilsalicilna kiselina, inhibitor ciklooksigenaze (COX), jedan je od najčešće korištenih lijekova bez recepta. Aspirin inhibira upalu. Proinflamacija (primjer hiperfunkcije) je znak starenja [178, 179]. Aspirin takođe inhibira hiperfunkcionalne trombocite, sprečavajući trombozu i aterosklerozu. Inhibicija hiperaktivnih trombocita sprječava kardiovaskularne bolesti i rak [180].

Aspirin produžava životni vijek Drosophila [181], C elegans [182, 183] i miševa [184]. Aspirin preokreće intoleranciju na glukozu kod pacova [185].Anti-agingaktivnosti aspirina su diskutovane [105, 186,187].

Aspirin se koristi za prevenciju bolesti povezanih sa starenjem, uključujući kardiovaskularne bolesti i rak kod ljudi. Brojne studije su pokazale koristi, iako doze i trajanje liječenja ostaju neizvjesni. Na primjer, 600 mg aspirina dnevno tokom 25 mjeseci smanjilo je incidencu raka kod nosilaca nasljednog kolorektalnog karcinoma [188]. U drugoj studiji, 300 mg dnevno tokom 5 godina sprečavalo je kolorektalni rak [189]. Dugotrajna svakodnevna upotreba aspirina smanjuje učestalost raka debelog crijeva, prostate i dojke [190]. U nekim studijama, redovna, dugotrajna upotreba aspirina smanjila je rizik od kolorektalnog karcinoma [191], dok je u drugim studijama povremena upotreba aspirina spriječila vaskularne bolesti i rak [192]. U jednoj od najsveobuhvatnijih studija, aspirin u dozama između 75 i 325 mg/dan tokom 5 godina značajno je smanjio incidencu raka [192]. Blago povećava šanse za želučano krvarenje [192, 193]. Procijenjeno je da, sprječavajući rak, aspirin može spasiti više života nego izgubljenih života zbog potencijalnih nuspojava [192. 193].

statini

Statini, kao što su atorvastatin (Lipitor), simvastatin i lovastatin, smanjuju nivo holesterola u krvi i na taj način usporavaju aterosklerozu, sprečavajući kardiovaskularne bolesti [194]. Statini su korisni kod hipertenzije [195- 197]. Statini mogu smanjiti učestalost nekih karcinoma [198]. Simvastatin produžava srednji i maksimalni životni vijek Drosophile [199]. Statini produžavaju životni vijek kod progeroidnih miševa [200]. Ipak, u drugoj studiji, statin nije produžio životni vijek miševa [36]. Statini produžavaju životni vijek za 2 godine kod ljudi koji su liječeni u dobi od 78 do 85 godina [194]. Kod veoma starih, produženje života bilo je nezavisno od nivoa holesterola [201].

Važno je napomenuti da statini mogu spriječiti dislipidemiju uzrokovanu rapamicinom [202]. Ova dobroćudna dislipidemija je uzrokovana lipolizom i inhibicijom preuzimanja lipoproteina u tkivima (vidi sliku 2 u [94]). Dislipidemija je reverzibilna sama po sebi [64]. Ipak, lakše je kombinirati rapamicin i statine nego dokazati da je dislipidemija potpuno bezopasna. Statini mogu "ublažiti strah" od ove "nuspojave" izazvane rapamicinom. Statini imaju nuspojave, koje su, u rijetkim slučajevima, opasne. Statini, koji su lijekovi na recept, dostupni su u trgovinama bez recepta kao prirodni proizvodi. Lovastatin je prirodno jedinjenje koje se nalazi u gljivama bukovača i crvenom kvascu, dodatak ishrani. Crveni kvasac se često kombinuje sa berberinom i polikosanolom, prirodnim dodatkom ishrani.

Beta-blokatori

Beta-blokatori se široko koriste za liječenje hipertenzije i srčanih bolesti. Propranolol, neselektivni beta-adrenergički blokator, sprečava rak [203-206] i

Slika 1: Shema starenja i njegova farmakološka supresija. Starenje je povećanje vjerovatnoće smrti. Starenje je nastavak razvojnog rasta, kada je razvoj zaustavljen, ali signalni putevi (kao što je mTOR) ostaju aktivni. Kronična ćelijska prekomjerna aktivacija povećava ćelijske funkcije (lučenje, sintezu, metabolizam, kontrakciju, agregaciju, akumulaciju lipida i tako dalje), što dovodi do sistemskih hiperfunkcija kao što su hipertenzija i druge bolesti starenja. Hiperfunkcija, koja se manifestuje kao bolesti povezane sa starenjem, uzrokuje oštećenje organa i gubitak funkcija. Starenje se sastoji od subkliničke hiperfunkcije, bolesti i gubitka funkcije/zatajenja organa. Lijekovi protiv starenja inhibiraju signalne puteve, smanjuju hiperfunkciju, usporavaju starenje i odlažu bolesti i smrt. Najvažniji lijekovi prikazani su većim fontom.

steatoza jetre [207]. Propranolol se koristi izvan propisane oznake za smanjenje anksioznosti. Metoprolol i nebivolol povećavaju srednji i srednji životni vijek mužjaka miševa, za 10 posto i 6,4 posto i produžavaju životni vijek Drosophila [208].

PDE5 inhibitori rast i metastaze kod miševa [223, 224]. Važno je da je doksiciklin komponenta antimetastatske kombinacije, koja uključuje doksiciklin, aspirin, lizin i mifepriston [225].

Melatonin

Fosfodiesteraza 5 (PDE5) razgrađuje cGMP. PDE5 inhibitori, uključujući sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) i avanafil (Stendra), nadaleko su poznati u liječenju erektilne disfunkcije (ED). Dok seksualna stimulacija uzrokuje sintezu cGMP-a, inhibitori PDE5 uzrokuju njegovu akumulaciju, opuštajući kavernozno tijelo i arterije penisa. Osim toga, cGMP opušta tonus mišićnih stanica prostate i smanjuje upalu prostate. Tadalafil je efikasna i dobro podnošljiva terapija za benignu hiperplaziju prostate (BPH) [209]. Inhibitori PDE5, kao što je tadalafil dugog djelovanja, mogu se dodati mješavini lijekova protiv starenja jer su ED i BPH najčešća stanja povezana sa starenjem kod muškaraca u godinama. Takođe, postoji fundamentalni razlog da se PDE5 inhibitori smatraju lekovima protiv starenja (i kod muškaraca i kod žena). Ključna riječ je "opustiti se". Stareće ćelije su napete i pod stresom. Ćelijsko starenje se manifestuje hiper-funkcijom. Na nivoima organizma hiperfunkcija se prevodi u hipertenziju, hiperplaziju, hiperlipidemiju i tako dalje. 'Opuštanjem napetosti', PDE5 inhibitori mogu usporiti patologiju povezanu sa starenjem. Inhibitori PFE5 izazivaju antivazokonstriktorske, antiproliferativne i antiinflamatorne efekte. Nije slučajno, inhibitori PDE5 su već odobreni ili ispitani za terapiju različitih bolesti i stanja povezanih sa starenjem. Sildenafil i tadalafil su odobreni za plućnu arterijsku hipertenziju [210]. Inhibitori PDE5 se istražuju zbog hipertrofije srca, infarkta miokarda, raka, neurodegenerativnih bolesti, cistične fibroze, dijabetesa, gojaznosti i metaboličkog sindroma [210-213]. Inhibicija PDE5 povećava nivoe cGMP i hidrogen sulfata. Ovi signalni molekuli produžavaju životni vijek C elegansa [214, 215].

PDE5 inhibitori su izuzetno sigurni za svakodnevnu dugotrajnu upotrebu. U većini studija, 5 mg tadalafila jednom dnevno imalo je minimalne nuspojave i poboljšalo BPH i ED [216]. Nadalje, čak 40 mg tadalafila se koristi u liječenju plućne arterijske hipertenzije bez ozbiljnih nuspojava [217]. Inhibicija PDE5 poboljšava funkciju beta-ćelija kod metaboličkog sindroma [218, 219]. Ovo može ublažiti potencijalne nuspojave rapamicina na beta-ćelije.

Doksociklin, antibiotici širokog spektra tetraciklinske klase, produžava životni vijek kod C elegansa [220] i Drosophila [221, 222]. Doksiciklin suzbija tumor

Melatonin, hormon, koji se prodaje kao pilula za spavanje bez recepta, u nekim studijama produžava životni vijek i smanjuje učestalost raka kod životinja [226]-229. Ipak, druge studije su bile neuvjerljive.

Eksperimentalni gerosupresivi

Kao i rapalozi, pan-mTOR inhibitori potiskuju gerokonverziju [107-109, 110, 230]. Oni suzbijaju gerokonverziju u koncentracijama nižim od doza protiv raka [230]. Niske doze pan-mTOR inhibitora još nisu testirane na miševima kako bi se odredio učinak na životni vijek. Budući da ovi lijekovi još nisu odobreni za ljudsku upotrebu, nećemo ih ovdje raspravljati. MDM-2 inhibitori [96, 231] MEK inhibitori [232] i S6K inhibitori [233] takođe suzbijaju gerokonverziju na način specifičan za tip ćelije. Gerosupresija i supresija tumora su dvije strane jednog novčića, pa nije iznenađujuće što su zamišljeni kao lijekovi protiv raka [234-236]. U dozama protiv raka, gerosupresivi inhibiraju proliferaciju stanica. Stoga bi doze protiv starenja trebale biti niže od standardnih doza protiv raka. Alternativno, gerosupresive treba koristiti povremeno: visoke terapijske doze praćene periodima bez liječenja.

Polypill

Polypill je kombinacija fiksne doze antitrombocita (aspirin), antihipertenzivnih lijekova (lizinoprila i beta blokatora) i statina [237-239]. Polypill također može uključivati ​​dodatne antihipertenzivne lijekove [240] kao i folnu kiselinu [237]. Polypill je pokazao aktivnost produženja života kod visokorizičnih starijih osoba [241, 242]. Izračunato je da polipilula može smanjiti moždane udare i ishemijsku bolest srca za preko 80 posto kod osoba s rizikom od kardiovaskularnih bolesti [242]. Polypill može spriječiti kardiovaskularne bolesti i moždani udar [243, 244]. Polypill uključuje 4 lijeka protiv starenja (statin, aspirin, beta-blokator, inhibitor angiotenzina II kao što je lizinopril). Ipak, ova kombinacija je stvorena da spriječi kardiovaskularne bolesti, a ne da uspori starenje. Stoga, Polypill ne uključuje dvije glavne komponente protiv starenja: rapalog i metformin. Ipak, Polypill se koristi kod 'zdravih' ljudi koji stare kako bi se produžio životni vijek prevencijom bolesti. Treba ga kombinirati s rapamicinom i metforminom, kako bi se maksimalno produžio životni vijek.

Kombinacije protiv starenja

Rapamicin (ili neki drugi rapalog) bi trebao biti kamen temeljacprotiv starenjakombinacije (slika 1), s obzirom na njegovu univerzalnostprotiv starenjaefekat i sposobnost odlaganja gotovo svih bolesti starenja.

Rapamicin i metformin: Oba lijeka produžuju životni vijek životinja i imaju efekte koji se ne preklapaju. Osim toga, oni u teoriji mogu poništiti moguće metaboličke nuspojave jedne druge. Kao što smo ovdje raspravljali (vidi odjeljak o rapamicinu), kao i u [31, 130], rapamicin u različitim okruženjima može povećati ili smanjiti osjetljivost na inzulin. Slično, ograničenje kalorija povećava osjetljivost na inzulin, dok je ozbiljno ograničenje kalorija (gladovanje) smanjuje [129, 245]. U svakom slučaju, rapamicin produžava životni vijek, što ukazuje da je inzulinska rezistencija dobronamjerna [130]. Nažalost, strah od ove dobronamjerne 'nuspojave' odgađa primjenu rapamicina za prevenciju bolesti povezanih sa starenjem. Najjednostavniji pristup je praćenje nivoa glukoze kod osoba koje uzimaju rapamicin. Osim toga, metformin, antidijabetički lijek koji preokreće inzulinsku rezistenciju, mogao bi se kombinirati s rapamicinom.

I obrnuto, metformin može potencijalno povećati nivo laktata u krvi. Rapamicin smanjuje proizvodnju laktata [164]. Svaki lijek produžava životni vijek miševa, sprječava rak, aterosklerozu i druge bolesti starenja.

Rapamicin i statini: Rapamicin podstiče lipolizu povećavajući nivoe masnih kiselina u krvi. Ovo zauzvrat povećava nivoe lipoproteina koje proizvodi jetra. Hiperlipidemija izazvana rapamicinom je dobronamjerna i reverzibilna. Ipak, statini se već koriste za prevenciju hiperlipidemije izazvane rapamicinom [202, 246, 247]

Rapamicin i fizičke vježbe: Slično tome, fizička vježba može biti korisna za prevenciju hiperlipidemije izazvane rapamicinom jer masne kiseline koriste mišići tokom fizičkog vježbanja.

Rapamicin i niskokalorična dijeta ili povremeni post:

a. Tokom posta organizam zavisi od lipolize i ketogeneze. Rapamicin stimuliše ove procese. Masne kiseline i ketonska tijela će koristiti mišići, odnosno mozak.

b. Post smanjuje glukozu, potencijalno ublažavajući moguću hiperglikemiju izazvanu rapamicinom

Efekti rapamicina i restrikcije kalorija nisu identični i mogu biti aditivni [248, 249]. Ograničenje kalorija i povremeni post produžavaju životni vijek. Niskokalorična dijeta može biti dopunjena vitaminima (polivitamini plus, B3, B12 i D3), mineralima, pa čak i esencijalnim amino i masnim kiselinama, ako je potrebno, kako bi se izbjegla pothranjenost.

Obično se sugerira da je određena hrana korisna jer je bogata nekim 'korisnim' sastojcima: antioksidansima, vitaminima, mineralima, esencijalnim masnim kiselinama. Ipak, hrana je takođe bogata kalorijama. Uz suplemente nema potrebe da se jede hrana jer je "nečim bogata" (vitamin C, D ili promega-3). Konzumiranje hrane za bilo koju esencijalnu komponentu će donijeti kalorije zajedno sa esencijalnom komponentom. Hrana bogata vitaminima mogla bi se zamijeniti samo vitaminima.

Rapamicin i inhibitori PDE5 Cialis je odobren za liječenje BPH, a rapamicin liječi BPH u pretkliničkim studijama. Rapamicin može smanjiti funkciju beta-ćelija, dok je PDE5 inhibitori mogu povećati.

Mješavine na bazi rapamicina:

A. Rapamicin plus metformin (posebno kod inzulinsko rezistentnih i gojaznih osoba, metformin je indiciran).

B. Rapamicin plus lizinopril (ili drugi inhibitor angiotenzina II) plus propranolol. Kao i kod Polypilla, ovi lijekovi koji se izdaju na recept mogu se koristiti u ½ doze kod normotenzivnih osoba. Hipertenzivnim pacijentima mogu biti potrebne pune doze.

C. Rapamicin plus statin (kao što su lovastatin, simvastatin i atorvastatin)

D. Rapamicin plus statin plus metformin. Ova kombinacija sa rapamicinom može biti najatraktivnija za osobe sa metaboličkim promenama: hiperlipidemija, gojaznost, insulinska rezistencija.

E. Rapamicin plus kombinacija slična polipilama (lizinopril, propranolol, aspirin, statin). Ovo je posebno privlačno kod osoba s aterosklerozom s obzirom da rapamicin također sprječava aterosklerozu.

F. Rapamicin plus lizinopril (ili drugi inhibitor angiotenzina II) plus propranolol plus aspirin plus statin plus metformin plus PDE5 inhibitor. Ovo je sveobuhvatna 7-kombinacija lijekova.

Doze i rasporedi

U 7-kombinaciji lijekova protiv starenja, rapamicin, metformin, lizinopril (ili njegov ekvivalent), statin, inhibitor PDE5 i propranolol su lijekovi koji se izdaju na recept (u SAD). Stoga neću ovdje raspravljati o dozama i rasporedima. Treba ih odrediti za svakog pojedinca pojedinačno. Kompozicija polipilula daje nagoveštaj o dozama 4 leka kod zdravih osoba. Doze rapamicina su izvan okvira ovog članka. Mješavine lijekova protiv starenja treba dodatno nadopuniti fizičkim vježbama i niskokaloričnom dijetom ili ishranom s prekidima. Mogu se razmotriti dodatni lijekovi kao što je melatonin. 7-Kombinacija lijeka se može testirati na miševima, posebno na miševima koji su na dijeti sa visokim sadržajem masti i na miševima sklonim raku. Ako počnu kasno u životu, eksperimentima će biti potrebno samo nekoliko mjeseci da se procijeni učinak na životni vijek i učestalost raka, kao i na težinu, krvni tlak, glukozu, inzulin, trigliceride i leptin. Kod ljudi se program liječenja može započeti bez obzira na pretkliničke studije, jer je svih 7 lijekova odobreno za ljudsku upotrebu, a neki od njih kao što su aspirin i statin ionako se široko koriste za prevenciju bolesti. Jedino što je potrebno je paziti na nuspojave. Posebno treba pratiti broj otkucaja srca, krvni pritisak i nivo glukoze.

Iz prošlosti u budućnost

Kao što je navedeno 2006. godine, "... rapamicin, već je odobren za kliničku upotrebu, dostupan je i može se odmah koristiti ... za usporavanje starenja i prevenciju bolesti."[1]. Predloženo je da će rapamicin biti efikasan u isprekidanim rasporedima, ali da će mu nedostajati nuspojave. Predloženo je pulsno liječenje za poboljšanje zacjeljivanja rana i pomlađivanje matičnih stanica i imuniteta [1, 27]. Nakon 10 godina ovaj prijedlog ostaje nepromijenjen. Detaljno je razmotrena primena lekova protiv starenja za duži život i odlaganje bolesti povezanih sa starenjem [94, 250, 251].

Sada je vrijeme za formulu protiv starenja, koja kombinuje oko 7 lijekova s ​​dijetom i fizičkim vježbama. Formula protiv starenja je spremna za ljudsku upotrebu. Ako neko čeka da se efekat produžetka života pokaže kod drugih, ova osoba neće biti živa do trenutka rezultata. Potrebna su klinička ispitivanja na ljudima kako bi se optimizirale doze i rasporedi. Međutim, osim ako sami ne učestvujemo u kliničkim ispitivanjima, nećemo znati koliko će dugo sudionici živjeti jer se očekuje da će nadživjeti one koji nisu sudionici. Ako želimo da živimo duže, treba da budemo učesnici u kliničkim ispitivanjima. U najboljem scenariju, ovo bi nam moglo omogućiti da živimo dovoljno dugo da bismo imali koristi od budućih otkrića lijekova protiv starenja. Eksperimentalni lijekovi protiv starenja kao što su pan-mTOR inhibitori mogli bi biti odobreni za buduće formule protiv starenja. Konačno, ako se ukine starenje koje pokreće mTOR, antioksidansi mogu postati korisni u liječenju sindroma nakon starenja [245]. I korak po korak, čovječanstvo će produžiti životni vijek.

SUKOB INTERESA

Autor nema relevantnih sukoba interesa za otkrivanje.