Pronalaženje Ponce De Leonove pilule: Izazovi u skriningu za molekule protiv starenja Ⅱ

Drugi potencijalni kandidati za lijekove protiv starenja

Poslednjih decenija, brojna jedinjenja sapro-healthspan i -efekti dugovečnostisu identifikovani. Zbog ograničenja prostora, ograničavamo našu raspravu na nekoliko ključnih malih molekula kojipokazali su korisne efekte, od modela beskičmenjaka do miševa(Slika 2). Spermidin je član porodice poliamina, uključen ubrojni kritični ćelijski procesi uključujući stabilnost DNK,transkripcija, translacija, apoptoza, proliferacija ćelija i ćelijarast179. U više organa, nivoi poliamina su biliprijavili da opadaju sa starošću od 180.181. Zaista, studija Pucciarellijaet al. sugerira da održavanje visokog nivoa spermidina tokomstarenje može doprinijeti dugovječnosti182. Primjena egzogenihspermidin je produžio životni vijek kvasca, muva, crva ikultivisane mononuklearne ćelije ljudske periferne krvi183. 

Cistanche Research Forefekti za zdravlje i dugovječnost

Cistanchetakođer smanjuje opadanje vezano za starenjeoflokomotorne performanseinmuhe184. Nadalje, objavljeno je da je adijeta bogata poliaminima smanjena starostna patologijaiprodužen životni veku Jcl:ICRmužjaci miševa185. Suprotno tome, iscrpljivanje endogenog spermidinagenetska manipulacija poliaminskim putem skraćuje životni vijeku kvascu183i miševi186. Dodatak spermidina smanjuje nivoeoksidativnog oštećenja uzrokovanog starenjem kod miševa183a takođe se povećavaotpornost na stres kod kvasca183i muhe187. Blagotvorni efekti odspermidin su posredovani uglavnom putem indukcije autofagije183,187, omogućavajući reguliranu degradaciju i recikliranje nefunkcionalnihćelijske komponente188. Defektna autofagija spriječila je nastanakspermidinbeneficije povezane sa suplementacijom183,187.

Slika 2.Farmakološke intervencije usmjerene na starenjeputevi i procesi.Reprezentativna jedinjenja (žutakutije) ciljaju različite procese ili puteve koji doprinosestarenjei ili promoviraju ili potiskuju njihove aktivnosti/napredak,što rezultira poboljšanim zdravljem i produženim životnim vijekom.

Aspirin, derivat salicilne kiseline, je prototip ciklooksainhibitor ygenaze i nesteroidni protuupalni agens189. Aspirin je svestran lijek, s antitrombotikom i antioksidansomsvojstva190,191. Zaista, kronična upotreba aspirina kod ljudi smanjujerizik od smrtnosti od raznih bolesti povezanih sa godinama, uključujućiateroskleroza, dijabetes i razne vrste raka192–196. Aspirinprijavljeno je da je upotreba povezana sa povećanim preživljavanjem uekstremna starost kod ljudi197. U nedavnoj studiji Ayyadevaraet al., pokazalo se da aspirin pojačava ekspresiju antioksidativnih gena(superoksid dismutaza, katalaze i glutation-S-transferaze),što dovodi do slabljenja nivoa endogenih ROS i proširenjaC. elegansživotni vijek198. Druga studija je pokazala da liječenje aspirinomdovodi do produženja životnog veka cvrčkaA. domesticus96. U studijamauz pomoć ITP-a, liječenje aspirinom (dijeta od 21 mg/kg) dovelo je do povećanjasrednji životni vek mužjaka miševa, ali nije bilo efekta kod ženki199. 

Nordihidrogvajaretinska kiselina (NDGA), poznata i kao masoprokol, jeprirodni katehol, sa antioksidansom, antivirusnim, antineoplastičnimi protuupalno djelovanje200. Prijavljeno jebiti snažan antagonist inflamatornog citokina TNF . Dijetetskiprimjena s NDGA odgođenim propadanjem motora kod mišamodel amiotrofične lateralne skleroze i značajno proširenživotni vijek201. Dosljedno, ITP je izvijestio da NDGA (2500 mg/kgdijeta) produžila životni vijek UM-HET3 mužjaka miševa199,202. Životni vijekproširenje pomoću NDGA nije uočeno kod ženki miševa, čak ni kod adoza koja je proizvela nivoe u krvi ekvivalentne onima kod muškaraca202. Jedanmoguće objašnjenje za ovu spolnu nepodudarnost moglo bi biti da je muškarackontrole u ovoj studiji su pokazale nešto kratak životni vek kod dva odtri ITP mjesta za testiranje 202. Za to će biti potrebne dodatne studijeu potpunosti riješiti ovaj problem.

Akarboza je inhibitor -glukozidaze, crevni enzimi kojipretvaraju složene ugljikohidrate u jednostavne šećere kako bi olakšali njihovoapsorpcija203. Tretman akarbozom tako narušava probavu ugljikohidratai inhibira normalan postprandijalni porast glukoze203. ITPotkrili su da primjena akarboze (dijeta od 1000 mg/kg) izaziva aznačajno povećanje srednjeg i maksimalnog životnog vijeka kod oba spola,iako je uticaj bio mnogo izraženiji kod muškaraca202. Tretman akarbozom produžio je srednji životni vijek muškaraca za 22 posto(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, maksimalno produženje životnog vijeka kod muškaraca i žena iznosilo je 11 posto(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Miševi tretirani akarbozomimao značajno povećanje nivoa faktora rasta fibroblasta u serumu21 (FGF21) i takođe blago smanjenje nivoa IGF1202. FGF21igra važnu ulogu u regulaciji glukoze, lipida i energijehomeostaza204. Transgeni miševi sa konstitutivnim izlučivanjem FGF21pokazao povećanje i srednjeg i maksimalnog životnog veka, verovatnodešava se putem smanjenog IIS-a205,206.

17- -estradiol je nefeminizirajući estrogen, sa smanjenim vezivanjemafinitet prema estrogenskim receptorima202. Inhibira aktivnostenzim 5 -reduktaza, odgovorna za smanjenjetestosteronna snažniji androgen dihidrotestosteron207, koji ima aveći afinitet za androgene receptore od testosterona208. 17- Prijavljeno je da je estradiol neuroprotektivancerebralna ishemija, Parkinsonova bolest i cerebrovaskularnabolest209–211. Nedavno se pokazalo da smanjuje metabolizami inflamatorno oštećenje kod starih mužjaka miševa smanjenjemunos kalorija i mijenjanje osjeta nutrijenata i upalnih putevau visceralnim bijelim masnim tkivima, bez izazivanja feminizacijecija212. U ITP studijama, administracija 17- -estradiol (4,8 mg/kgdijeta) od 10 mjeseci starosti povećao srednji životni vijek muškaraca za12 procenata, bez značajnog uticaja na maksimalni životni vek ili uticaja naženski životni vek202. Slično NDGA, relativno kratak životni vijekmuške kontrole mogu doprinijeti ovoj očiglednoj spolnoj neskladu202, i dodatne studije dugovječnosti su opravdane upotrebom ovog lijeka.

-adrenergički receptor ( -AR) antagonisti se vezuju za -AR ( 1, 2, i 3-AR) i blokiraju djelovanje endogenih kateholaminaepinefrina i norepinefrina. Povećana aktivnost od -AR moguubrzati razvoj patologija povezanih sa starenjem i povećatismrtnost kod genetski modifikovanih miševa213–218. Konzistentno, hroničnoadministracija -AR agonisti dovode do povećane smrtnosti imorbiditet219. Kod ljudi, povećana proizvodnja 2-AR zbogspecifične genetske varijante su povezane sa skraćenim životnim vijekom220. Nasuprot tome, dijetalna primjena -AR blokatori metoprolol(1,1 g/kg u ishrani) i nebivolol (0.27 g/kg u ishrani) povećanisrednji životni vijek C3B6F1 mužjaka miševa za 10 posto (p=0.016) i6,4 posto (p=0.023), respektivno, bez uticaja na unos hrane ilikorišćenje221. Međutim, nije uočen efekat na maksimalnuživotni vijek. Konzistentno, liječenje metoprololom (dijeta od 5 mg/mL)i nebivolol (dijeta od 100 ug/mL) produžili su srednji životni vijekDrosophilaza 23 posto (strManje ili jednako0.0001) i 15 posto (strManje ili jednako0.001), respektivno,bez uticaja na unos hrane ili kretanje221. Slicno -ARblokatori, an 1-AR antagonist, doksazosin mezilat, koji inhibiravezivanje norepinefrina za 1-AR na membrani krvnih sudovaćelije glatkih mišića, produžava seC. elegansživotni vijek za 15 posto222. S obzirom na to da se neki od ovih agenasa rutinski daju u klinicikao antihipertenzivi i njihovi sigurnosni profili su dobro okarakterisani, oni mogu opravdati dalju evaluaciju posebno kod ljudizbog njihovih potencijalnih efekata protiv starenja.

Antioksidanss, spojevi za donošenjeotpornost na oksidativni stres, u nekim slučajevima su se također pokazali uspješnim upovećanje životnog veka, posebno kod nižih organizama.Dodatak ishranisaPrekursor glutationa N-acetilcistein (NAC) povećava otpornostna oksidativni stres, toplotni stres i UV zračenje i značajnoprodužio i srednji i maksimalni životni vijekC. elegans223 iD. melanogaster224. Nadalje, tretman sa EUK-134 iEUK-8, sintetički katalitički mimetici superoksida malih molekuladismutaza (SOD) i katalaza, prijavljeno je da se produžavajuC. elegansživotni vijek225; međutim, kako su raspravljali Gems i Doonan, drugigrupe nisu uočile ovaj efekat226. Tretman mješovite grupemužjaka i ženki miševa C57BL/6 s još jednim SOD mimetikom,karboksifuleren (C3, u dozi od 10 mg/kg/dan), smanjeno povezano sa uzrastomoksidativni stres i proizvodnja mitohondrijalnog superoksida iskromno produžen srednji životni vijek227. Dosljedno, oralna primjenakarboksifulerena (C60; 4 mg/kg/dan) otopljenog u maslinovom uljukod mužjaka Wistar pacova dovodi do 90 posto povećanja srednjeg životnog vijeka kaou poređenju sa kontrolama tretiranim vodom228. Slično, neke druge studijepokazali su sposobnost antioksidansa da višestruko produže životni vijekorganizmi229,230

S druge strane, postoji mnogo izvještaja koji ne podržavaju tu idejuda dodatak prehrani antioksidansima može povećatiživotni vijek zdravih životinja ili ljudi kao opće pravilo. Dijetetskisuplementacija bilo kojim vitaminom E ( -tokoferol) ili vitamin C(askorbinska kiselina) značajno skraćuje životni vek kratkorepihpoljske voluharice231. Slično, tretiranje mužjaka miševa nutraceutijemKalična mješavina obogaćena antioksidansima nije bila efikasna u produžetkuživotni vijek232. Štaviše, kako je opisano u nedavnoj recenziji Bjelakovićaet al., sistematski pregled i meta-analize velikog brojarandomizirana klinička ispitivanja koja procjenjuju efekte dodataka prehranisa raznim antioksidansima ( -karoten, vitamin A,vitamin C, vitamin E i selen) kod ljudi nisu otkrili nikakveukupna korist; zaista, u nekim slučajevima je bilo dokaza zapovećan mortalitet koji se javlja kao odgovor na ove agense233. Delštetni efekti suplementacije antioksidansima mogu biti posljedicaneodgovarajuće potiskivanje normalnih signalnih funkcija ROSigra u ćelijama, uključujući i ključne populacije ćelija kao što je matičnaćelije234.

Selektivno brisanje senescentnih stanica senolitičkim lijekovima

Ćelijsko starenje se odnosi na trajno zaustavljanje ćelijskog rasta,koji može biti izazvan višestrukim stresorima, uključujući i serijskeprolaz, trošenje telomera, neodgovarajući mitotički stimulans igenotoksična uvreda235. Smatra se da starenje igra važnu uloguuloga u supresiji tumora kod sisara236,237. Međutim, starićelije razvijaju izmijenjeni sekretorni fenotip (nazvan SASP)karakterizirano oslobađanjem faktora kao što su proteaze, rastfaktori, interleukini, hemokini i ekstracelularno remodeliranjeproteini238. Sa starenjem, stare ćelije se akumuliraju u različitimmaramice239–241i potencijalno doprinose patološkim stanjima, kaofaktori koje luče izazivaju kroničnu upalu, gubitak funkcijeu progenitornim stanicama i disfunkcija ekstracelularnog matriksa236,242. Thefunkcionalni uticaj senescentnih ćelijain vivoje bila žestoka debatatema iz biologije starenja dugi niz godina. Nedavno, genetski pristupiza brisanje senescentnih ćelija kod miševa, putem aktivacije"gena za samoubistvo" izazvanog lijekovima243. Smanjenje starenja ćelija u aprogeroidni mišji model značajno je odgodio početak višestruke bolestifenotipovi vezani za dob, uključujući lordokifozu (mjera sarcopenia u ovom modelu), katarakte, gubitak masnog tkiva i oštećenjemišićna funkcija243. Međutim, ukupno preživljavanje ovih miševa je bilomožda nije značajno proširen delecijom senescentnih ćelijajer samoubilački gen nije bio eksprimiran u srcu ili aorti;Smatra se da zatajenje srca predstavlja glavni uzrok smrtnostiu ovom soju243. Nedavna znamenita studija Bakeraet al.pokazaotaj klirens prirodno prisutnih stanica starenja u neprogeroidimamiševi su održavali funkcionalnost nekoliko organa sastarost, odgođena smrtonosna tumorigeneza i produženi srednji životni vijek umiješane i čiste genetske pozadine C57BL/6 za 27 posto (str<0.001) i 24 posto (str<0.001), respectively244. Ova studija pruža veoma jakedokaz da akumulacija staračkih ćelija povezana sa starenjem konodaje počast patologijama povezanim sa godinama i skraćuje životni vijek u WTživotinje.

Farmakološki, za razliku od genetskog, pristupa iscrpljivanjustare ćelije su predstavljale glavni tehnički i konceptualniizazov. Nedavna studija je pokazala da se stare ćelije prikazujupovećana ekspresija faktora za preživljavanje, odgovornih za njihovodobro poznata otpornost na apoptozu245. Zanimljivo, male smetnjeUtišavanje mnogih od ovih faktora posredovano RNA (siRNA).(efrini, PI3Kδ, p21, BCL-xL i drugi) selektivno ubijenistare ćelije, ali je ostavio netaknute ćelije koje se dijele i miruju.Ove siRNA su nazvane "senolitičke" siRNA245. Mali molekuli(senolitički lijekovi) koji ciljaju iste faktore također selektivno ubijajustare ćelije. Od 46 testiranih agenasa, dasatinib i kvercetinbili su posebno efikasni u eliminaciji senescentnih ćelija. Dasatinib, koji se koristi u liječenju karcinoma, inhibitor je višestrukihtirozinikinaze246. Kvercetin je prirodni flavonol koji inhibira PI3K,druge kinaze i serpine247,248. Dasatinib se prvenstveno eliminirastare ljudske preadipocite, dok je kvercetin bio efikasnijiprotiv senescentnih ljudskih endotelnih ćelija i stare kostimišje mezenhimalne matične ćelije izvedene iz srži (BM-MSC).Kombinacija dasatiniba i kvercetina bila je efikasna u selektivnomubijanje starih BM-MSC, ljudskih preadipocita iendotelnih ćelija245. Kombinacija je bila efikasnija u ubijanjuembrionalni fibroblasti miša u odnosu na oba lijekasam. Tretman hronološki ostarjelih WT miševa, izloženih zračenjuWT miševi i progeroidErcc1hipomorfni miševi sakombinacija dasatiniba i kvercetina smanjila je opterećenjesenescentnih ćelija. Nakon liječenja lijekovima, stari WT miševipokazao poboljšanu srčanu funkciju i reaktivnost karotidnih krvnih žila, ozračeni miševi su pokazali poboljšani kapacitet vježbanja, iprogeroidErcc1-/Δmutanti su pokazali kašnjenje u vezi sa starenjemsimptoma i patologija245. Slično, nedavna Changova studijaet al.identifikovan ABT263 (Navitoclax, specifični inhibitoranti-apoptotički proteini BCL-2 i BCL-xL) kao još jedan moćansenolitičko sredstvo249. ABT263, koji se koristi za liječenjevišestruki karcinomi250–252, inducira apoptozu i selektivno ubijastare ćelije na način neovisan o tipu ili vrsti ćelije249. U kulturi, stari ljudski fibroblasti pluća (IMR90), ljudskibubrežne epitelne ćelije i fibroblasti embriona miša (MEFs).osjetljiviji na tretman ABT263 od svojih ne-starećeg analoga 249. Nasuprot tome, druga studija je otkrila da ABT263nije senolitik širokog spektra; umjesto toga, djeluje u tipu ćelije specifičnomnačin253. U ovoj studiji je utvrđeno da je ABT263 senolitičanu ljudskim ćelijama pupčane vene (HUVEC), IMR90 ćelijama i MEF-ovima,ali ne u ljudskim primarnim preadipocitima253.

Tretman ozračenih ili prirodno ostarjelih miševa sa ABT263ne samo da su smanjili opterećenje starejućih ćelija, uključujući i onemeđu hematopoetskim matičnim ćelijama koštane srži (HSC) i mišićimapopulacije matičnih ćelija (MuSC), ali su takođe potisnule ekspresijunekoliko SASP faktora i podmlađivao funkciju starijihHSC i MuSC249. Ovi rezultati, zajedno sa impresivnimrezultati dobijeni u prethodno opisanim genetskim modelima ukazujuda senolitički lijekovi mogu imati ulogu u poboljšanju funkcije tkivatokom starenja. Međutim, neki senolitički lijekovi su povezani stoksične nuspojave, poput trombocitopenije i neutropenijeslučaju ABT263, koji predstavljaju velike potencijalne prepreke u njihovoj upotrebi kaoterapije protiv starenja. Ove toksičnosti mogu se donekle ublažiti akoovi lijekovi se mogu davati povremeno, a ne kronično, kako bi postigli svoje senolitičke efekte.Glavni rezultati koji se odnose na male molekule o kojima se ovdje raspravljapregledi su sažeti uSlika 2.

Od modelnih organizama do ljudi: izazoviskrining za lijekove protiv starenja

Nekoliko lijekova pokazalo je veliko obećanje u laboratorijipostavljanjeproduženje zdravlja i životnog vijekaod višestrukihvrste, uključujući miševe, što povećava mogućnost da je efikasnafarmakološka terapija protiv starenja kod ljudi može biti moguća. Kakoikada, skrining za nove male molekule sa efektima protiv starenjasisara na nepristrasan način predstavlja ogroman potencijalnepremostivi izazov. Alternativno, pošto je jasnoda nekoliko ćelijskih puteva utječe na dugovječnost u evolucijiNa očuvan način, modeli beskičmenjaka mogu biti vrlo korisni zaovakvim skrining naporima. Međutim, neki poznati molekularni faktorisa velikim uticajem na životni vek sisara (e.g.GH) nisudobro očuvan između beskičmenjaka i sisara. shodno tome,napori skrininga malih molekula koji se oslanjaju isključivo na upotrebubeskičmenjaci će vjerovatno propustiti lijekove sa snažnim djelovanjem na sisarestarenje. Štaviše, mnoge ključne fiziološke karakteristikeljudi i drugi sisari nisu dobro modelirani kod beskičmenjaka,budući da potonji nemaju specifična tkiva poput srca i bubrega i složenaendokrini, nervni i cirkulatorni sistem koji su ključne metestarenja sisara i patologija povezanih sa starenjem. Većina beskičmenjakamodeli starenja posjeduju ograničene regenerativne sposobnosti inepotpuno rekapitulirati procese kao što je obnova matičnih ćelija,koji su potrebni za mehanizme obnavljanja tkiva koji održavajuhomeostaza tkiva kod sisara, kako bi se održala funkcija organagodinama i decenijama.

Razvoj novih, kratkotrajnijih sistema starenja kičmenjakamoglo bi biti izuzetno korisno u skriningu na lijekove protiv starenjaaktivnosti. U ovom kontekstu, nekoliko karakteristika prirodnogkratkotrajni kralježnjak afrička tirkizna morska riba (N. furzeri) napravitiovaj organizam je atraktivan model sistema za proučavanje različitih aspekatastarenja kičmenjaka i potencijalno kao sistem za skrining lijekova254–258. Nedavno, koristeći ade novo-sastavljeni genom i CRISPR/Cas9tehnologija, Harelet al.opisao genotip-fenotip platformirati uN. furzeri, otvarajući mogućnost skrininga na genmutacije i lijekovi koji produžavaju životni vijek u ovom organizmu uintegrativna moda259. Jedno trenutno glavno ograničenjeN. furzerijepotreba za individualnim stanovanjem u studijama starenja, uveliko rastetroškovi uzgoja. Štaviše, moguće je da neki od faktoramoduliranje starenja kod riba i drugih hladnokrvnih kičmenjaka može bitirazličite od onih kod sisara.

Iako miševi vjerno rekapituliraju mnoge aspekte ljudskog starenjai bolesti povezane sa uzrastom, njihova upotreba u primarnom skriningu/testiranjuvelikog broja potencijalnih jedinjenja protiv starenja nije izvodljivozbog visokih povezanih troškova. Upotreba progeroidamodeli, kao nprErcc1hipomorfi iliLmnamutanti, sa akcelerompatologija i kratak životni vijek, mogu omogućiti procjenumnogo više jedinjenja nego što bi se razumno moglo testirati u WTmiševi260,261; međutim, pate li takve životinje od starenja ili neper seje tema o kojoj se žestoko raspravlja262,263. Isto tako, moguće je i darigorozno razgraničenje odgovarajućih surogat markera starenja –e.g.povećana ekspresija p16264ili izmijenjena metilacija DNK(DNK)265– može omogućiti početnu evaluaciju velikog brojajedinjenja kod miševa za potencijalne efekte protiv starenja, bezpotrebno je provesti skupe i dugotrajne studije životnog vijeka na mnogim različitimkohorte, od kojih je svaka tretirana različitim kandidatima protiv starenjaspojeva. U tom smislu, Horvath grupa je razvilapristup koji omogućava procjenu starosti većine tkiva i ćelijatipovi zasnovani na starosnim promjenama nivoa DNK na 353CpG stranice266. Prema autorovim saznanjima, dugovječnost ekrani koristesurogat markeri kao što je DNK nisu pokušanimiševi.

Do danas, thOtkriće jedinjenja protiv starenjaje do sada bioizvedena kroz dva osnovna pristupa. Jedan od njih je fenotipski,definiran kao skrining spojeva u ćelijskim ili životinjskim modelimaidentificirati lijekove koji daju željene biološke efekte,i.e.životni vijekproširenje267,268. Iako se ovaj pristup enormno dokazaovrijedan u mnogim oblastima biohemijskih istraživanja, identifikaciji lijekovakoji može modulirati životni vijek je dugotrajniji, složeniji,i skuplji nego za mnoge druge fenotipove267,268. Štaviše,razjašnjavanje mehanizma djelovanja agenasa identificiranih u takvimfenotipski ekrani "crne kutije" predstavljaju veliki izazov,iako moćni genetski alati dostupni u modelima beskičmenjakamože olakšati takve napore. Jedan trenutno nedovoljno iskorišten sistem sapoštovanje prema malim molekulama baziranim na dugovječnosti ekranima je pupanjekvasac,S. cerevisiae.Karakterizirana su dva različita oblika starenjau ovom organizmu, replikativno i hronološko (zasnovano na populaciji)269. U principu, oba mogu poslužiti kao osnova za ekraneza spojeve protiv starenja, iako je hronološko starenje daleko višepodložni analizi visoke propusnosti. Komplementaran pristupuključuje skrining na osnovu cilja za modulatore poznatih putevaili se sumnja da modulira brzinu starenja267. Međutim, doPrema definiciji, malo je vjerovatno da će takvi napori identificirati nove ćelijske faktorei putevi uključeni u dugovječnost

Za rješavanje ovih komplikacija, holistički pristup, koji uključuje komplementarnostnapori na beskičmenjacima, ćelijama sisara i miševima,može predstavljati moćnu kombinaciju u potrazi za anti-agingomspojeva. Uz gore navedena važna upozorenja, beskičmenjacimože se efikasno koristiti za primarni skrining hiljada jedinjenjaidentificirati nekoliko odabranih kandidata sa potencijalnim anti-agingefekte za dalje testiranje na miševima. U tom kontekstu, u našem Centru, podržanood strane Glenn fondacije za medicinska istraživanja, spojevi sutestirani na njihovu sposobnost da produže zdravstveni i životni vijek uDrosophilaiC. elegansi za povećanje otpornosti na stresu fibroblastima sisara, korelacija dugovječnosti kod sisara270. Jedinjenja koja su efikasna u svim ovim testovima su kandidatiza detaljniju mehaničku evaluaciju i za daljnje testiranje umiševi (Slika 3).

Srodni izazov u istraživanju starenja trenutno je nedostatak primatamodel sistema sa relativno kratkim životnim vekom za pretklinička ispitivanjakandidata za lijekove protiv starenja. Najčešće korišteni model,majmun rezus, živi tri do četiri decenije20. Još jedan primat,obični marmozet, ima nekoliko prednosti u odnosu na rezus majmuneu smislu veličine, dostupnosti i drugih bioloških karakteristika271. 

Slika 3.Pristup koji se primjenjuje na Univerzitetu Michigan zaidentifikacija jedinjenja sa potencijalnim efektima protiv starenja.

Lijekovi identificirani zbog njihove sposobnosti da produže zdravlje i životni vijekinDrosophilaiCaenorhabditis elegansi za pojačavanje stresaotpornost fibroblasta sisara potencijalni su kandidati zadalju dubinsku mehaničku evaluaciju i testiranje na miševima.

Zbog svoje male veličine, marmozeti općenito koštaju manje za hranjenjei kuća u poređenju sa rezus majmunom. Nadalje, themarmozet ima period trudnoće od ~147 dana i obično dajerođenje 2-3 potomaka po porođaju. Neke osobine marmozeta višeumnogome liče na one kod ljudi nego na one kod rezusa, uključujućinjihov profil osjetljivosti na bolesti. U Evropi se koristi marmozetkao vrsta neglodara za procjenu sigurnosti lijekova i toksikologiju271. S tim u vezi, u nedavnom izvještaju Tardifet al.opisao doziranjeprocedure, farmakokinetika i nizvodne promjene signalizacijeza davanje rapamicina marmozetama272. Međutim, njihovamaksimalni životni vek je ~17 godina – kraći od rezus majmuna,ali još uvijek vrlo nepraktično za testiranje farmakoloških intervencijausmjereno na produženje vijeka trajanja. Razvoj novihmodeli starenja sisara osim miša bi bili izuzetnopomaže da se bolje razjasne biološki procesi koji su u osnovistarenje sisara i ubrzati prijevod farmakološkihintervencije od laboratorija do stvarne kliničke upotrebe uljudi.

Jedan model koji treba uzeti u obzir u tom pogledu su psi, koji dijele svoje društvene zajedniceokruženje sa ljudima273. Osim toga, psi su relativno dobroshvaćeni u pogledu starenja i bolesti, pokazuju veliku heterogenostnejednakost u veličini tijela i životnom vijeku, te pružaju veliki fond genetskihraznolikost. Psi bi mogli predstavljati relativno jeftin modelsistem, posebno ako su neki vlasnici pasa bili voljni testirati kandidatalijekove koji produžavaju životni vijek koji su prethodno bili validiranikod modela beskičmenjaka i glodara. Zaista, identifikovanje intervencijakoji mogu promicati zdravlje i životni vijek pasa mogu predstavljatiodličan predjelo za postizanje istih ciljeva kod ljudi.U tom kontekstu, Matthew Kaeberlein i Daniel Promislow naUniverzitet Washington u Sijetlu pokrenuo je pilot ispitivanjekoji je uključivao 30 pasa s ciljem testiranja efikasnosti rapamicina upoboljšanje ukupnog zdravlja i produženje životnog vijeka kod velikih pasa kojiobično prežive 8 do 10 godina274. 

Testiranje kandidata protiv starenja jedinjenja na ljudima predstavljajuogroman izazov112. Malo je vjerovatno da je to farmaceutskikompanije se mogu ubediti da se uključe u decenijama duge kliničke studijeispitivanja kandidata za lijekove protiv starenja sa životnim vijekom kaokrajnja tačka. Procjena kratkoročnih surogatnih fenotipova, nprkao molekularni markeri ili defekti povezani sa godinama, kao što su oštećenjereakcije na vakcinaciju75, može dozvoliti početnu kliničku procjenukandidati za jedinjenja protiv starenja u razumnijem vremenskom roku.

Zaključak

Čovječanstvo je od davnina sanjalo o intervencijamausporavaju proces starenja i produžavaju životni vijek. Međutim, samo umoderno doba je istraživanje biološkog starenja napredovalo do te mjeregdje intervencije koje odgađaju starenje ljudi mogu na kraju predstavljatiposlao realnu mogućnost. Akumulirajući rad u modelima beskičmenjakaa glodari su identifikovali stalno rastuću listu molekula sasposobnost produženja životnog vijeka i promoviranja zdravlja mame u kasnom životumals. S obzirom na intimnu vezu između starenja i bolesti, takvi lijekovimože dramatično poboljšati ljudsko zdravlje ako se glavni izazovi unjihovo testiranje i implementacija se može prevazići.

Konkurentni interesi

Autori izjavljuju da nemaju suprotstavljene interese.Grant informacijeRad u našoj laboratoriji je podržan od strane Glenn fondacijeza medicinska istraživanja, grant Nacionalnog instituta za zdravljeR01GM101171 (DL), grant Ministarstva odbrane OC140123 (DL),Nacionalni centar za unapređenje translacionih naukaNacionalni institut za zdravlje pod nagradom UL1TR000433, iJohn S. i Suzanne C. Munn Fond za rak Univerziteta uSveobuhvatni centar za rak u Michiganu. Neke grafike ufigure su dobijene i modifikovane od Servier Medical Art izServier. Finanseri nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu studije, prikupljanju podataka ianalizu, odluku o objavljivanju ili pripremu rukopisa.PriznanjaZahvaljujemo dr. Richardu A. Milleru i recenzentima na njihovoj kriticikomentari na ovaj rukopis i izvinjenje istražiteljima čijirad nije citiran zbog prostornih ograničenja.

Reference

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Obilježja starenja. Cell. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst|F1000 Preporuka 2. Niccoli T, Partridge L: Starenje kao faktor rizika za bolesti. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Produženje zdravog životnog vijeka--od kvasca do ljudi. Nauka. 2010; 328(5976): 321–6. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst

4. Kenyon CJ: Genetika starenja. Priroda. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: Paradoks signalnog puta insulina/IGF-1 u dugovječnosti. Mech Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Uloga mTOR kompleksa u metabolizmu lipida. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: senzor nutrijenata i energije koji održava energetsku homeostazu. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(4): 251–62. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuini, zdravlje i dugovječnost kod sisara. London: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Ograničenje kalorija. Mol Aspects Med. 2011; 32(3): 159–221. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

10. Fontana L, Partridge L: Promoviranje zdravlja i dugovječnosti kroz ishranu: od uzornih organizama do ljudi. Cell. 2015; 161(1): 106–18. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Povezanost lokusa FOXO3A s ekstremnom dugovječnošću u južnoitalijanskoj studiji o stogodišnjici. Rejuvenation Res. 2009; 12(2): 95–104. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Povezanost varijacije FOXO3A s dugovječnošću ljudi potvrđena kod njemačkih stogodišnjaka. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst|F1000 Preporuka

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Genetska povezanost FOXO1A i FOXO3A sa osobinom dugovječnosti u populaciji Han Kineza. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst