Interakcija fibromialgije i sindroma iritabilnog crijeva: Moguća uloga za crijevnu mikrobiotu i osovinu crijeva-mozakⅡ

2. Ljudska mikrobiota i osovina crijeva i mozga u zdravlju i bolestima

Mikrobiota ljudskog crijeva sastoji se od složenog, dinamičnog i heterogenog ekosistema u kojem živi više od trilijuna mikroorganizama uključujući bakterije, arheje, gljive, viruse, protozoe i helminte koji međusobno djeluju i sa domaćinom [39–41]. bakterijska populacija, mikrobiota ljudskog crijeva uključuje sedam tipova: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia i Cyanobacteria, pri čemu Bacteroidetes i Firmicutes predstavljaju više od 90% ukupnih bakterija [42]. Odnos između Firmicutes i Bacteroidetes smatra se važnim parametrom koji treba uzeti u obzir za liječenje crijevnih poremećaja [43]. Bacteroidetesphylum uključuje rodove Bacteroides i Prevotella, a Firmicutes phylum uključuje rodove Clostridium, Eubacterium i Ruminococcus [44].

Kliknite za brzo djelujući laksativ

Ipak, relativno bogatstvo bakterijske vrste može značajno varirati među pojedincima [44]. Odnos između ljudskog domaćina i crijevne mikrobiote je i komenzalni i mutualistički: dok domaćin pruža ekološku nišu za sve komponente crijevne mikrobiote, neke od njih doprinose razvoju domaćina, kondiciji i metabolizmu. Prije svega, životom i razmnožavanjem na crijevnim površinama crijevna mikrobiota stvara stabilan sistem koji sprječava invaziju patogenih mikroorganizama. Osim toga, gutmikrobi sintetiziraju nekoliko klasa nutrijenata kao što su aminokiseline razgranatog lanca, amini, fenoli, indoli, feniloctena kiselina i vitamini [41,45–47]. Bacteroides su posebno uključeni u sintezu biotina, riboflavina, pantotenata i askorbata, dok je Prevotella uključena u sintezu tiamina i folata [44].

Mikrobiota crijeva doprinosi sintezi žučnih kiselina i kolesterola kao i apsorpciji kalcija, magnezija i gvožđa [46,48]. Osim toga, u stresnim uslovima, poboljšava apsorpciju hranljivih materija povećanjem dužine crevnih resica i mikroresica .Mikrobiota crijeva se smatra glavnim posrednikom u metabolizmu neprobavljivih ugljikohidrata, kao što su celuloza, pektin i oligosaharidi, u kratkolančane masne kiseline (SCFA) (acetat, propionat i butirat), koje uglavnom proizvode Firmicutes, Bacteroidetes i neki anaerobni crijevni mikroorganizmi [49].

Brzo se apsorbuju u epitelnim ćelijama bilo pasivnom difuzijom ili aktivnim transportom kroz G protein-sparene receptore kao što su GPR41, GPR43 i GPR109A [50]. Poznato je da su SCFA, posebno butirna kiselina i butirat, fundamentalni za održavanje crijevne barijere zbog njihove sposobnosti da promovišu ekspresiju mucina, antimikrobnih peptida i proteina čvrstog spoja [41,45,51,52].SCFA su također bili dokazano da ima protuupalno djelovanje. Konkretno, putem vezivanja za GPR43, butirat inducira proizvodnju anti-inflamatornih citokina kao što su TGF i IL-10, kao i regulaciju FoxP3, glavnog faktora transkripcije regulatornih T ćelija (Tregs) [50]. Butirat također inhibira histonsku deacetilaznu aktivnost i smanjuje nuklearni faktor-κ, jednog od glavnih medijatora upalnog odgovora [50]. Nadalje, kombinacija propionata i butirata inhibira upalu izazvanu lipopolisaharidom (LPS) aktivacijom Tregs i smanjenjem proizvodnje upalnih citokina kao što su IL-6 i IL-12 [53].

Pretklinički dokazi također sugeriraju da su crijevna mikrobiota i njeni metaboliti uključeni u modulaciju ponašanja i moždanih procesa, uključujući reakciju na stres, emocionalno ponašanje i modulaciju bola [54]. Prijavljeno je da mikrobiota crijeva može sintetizirati niz neurotransmitera i neurotrofnih faktora, kao što su dopamin, noradrenalin, serotonin, gama aminomaslačna kiselina (GABA), acetilholin i histamin, koji mogu utjecati na centralni nervni i periferni crijevni sistem [40, 55]. Signalizacija od enterikmikrobiote do mozga je posredovana putem epitelnih ćelija, signalizacijom posredovanom receptorima i direktnom stimulacijom ćelija lamina propria [4]. S druge strane, mozak djeluje na enteričku mikrobiotu putem promjena u gastrointestinalnom motilitetu, permeabilnosti i oslobađanjusignalnih molekula u lumenu crijeva.

Ova veza, poznata kao osovina crijevo-mozak, izuzetno je važna za održavanje gastrointestinalne homeostaze. Osa crijeva i mozga također je uključena u regulaciju neuronskih, endokrinih i imunoloških puteva [38,40,56]. Stoga je stabilna mikrobiota kritična za održavanje normalne fiziologije crijeva i pravilan prijenos duž ose crijeva i mozga. Naprotiv, disbioza, tj. neravnoteža unutar populacija crijevnih mikroba, negativno utječe na guthomeostazu i može uzrokovati neodgovarajuću aktivnost osovine crijeva i mozga [43,57], kao i oštećenje centralne obrade senzornih inputa [57,58 ]. Predloženo je da su brojni faktori rizika povezani s nastankom crijevne disbioze: izloženost antibioticima i ksenobioticima, kao što su teški metali i pesticidi, pretilost, ishrana bogata mastima i šećerom, genetika domaćina, starost i način rođenja [40, 51]. Disbioza je povezana sa patogenezom mnogih inflamatornih bolesti [17,25,51]. Štaviše, promjene u sastavu crijevne mikrobiote nedavno su objavljene u FM [59,60].

Stoga, disbioza može predstavljati nepovoljan uslov koji doprinosi razvoju FM-a. Zajedno sa disbiozom, SIBO (pretjerani rast bakterija u tankom crijevu) predstavlja još jednu vrstu kvalitativne i kvantitativne promjene crijevne mikrobiote koja utječe na komunikaciju osovine crijeva i mozga [61]. U normalnim uslovima, Gram-pozitivne bakterije sa 103 organizma/mL uglavnom koloniziraju gornji trakt tankog crijeva. Naprotiv, tokom SIBO, kolonije bakterija se povećavaju i prelaze 105-106 organizama/mL [62]. Ljudski domaćin kontrolira rast populacija enteričnih bakterija kroz nekoliko mehanizama. Zaista, želučane kiseline iskorenjuju mikroorganizme, peristaltika gura bakterije u debelo crijevo i njihov pristup je spriječen zahvaljujući čvrstim spojevima između epitelnih stanica.

Štaviše, mnogi antimikrobni proizvodi doprinose suzbijanju prekomjernog rasta bakterija [63,64]. Poremećaj jednog ili više od tih homeostatskih odbrambenih mehanizama, kao i određene anatomske abnormalnosti predisponiraju za razvoj SIBO. Općenito, pacijenti sa SIBO imaju nespecifične simptome, kao što su nadimanje, nadutost abdomena, bol ili nelagoda, dijareja, umor, anksioznost/depresija i slabost [4]. Zaista, uočena je sličnost simptoma između FM i SIBO, što ukazuje na moguću ulogu SIBO u FM [65,66].

3. Sastav mikrobiote kod pacijenata sa FM: sličnosti i razlike sa IBS-om

Kao što je ranije spomenuto, promjene u crijevnoj mikrobioti mogu utjecati na crijevnu moždanu osovinu [43,67]. Stoga je vjerovatno da bi disbioza mogla igrati ulogu u patogenezi FM mijenjajući percepciju i obradu bolnih stimulusa [2,68]. Shodno tome, analiza crijevne mikrobiote kod pacijenata sa FM pokazala je izmijenjen sastav [59,60].

Konkretno, vrste bakterija koje pripadaju porodicama Lachnospiraceae i Ruminococcaceae, kao i rodovima Eubacterium i Bifidobacterium pokazale su nižu zastupljenost u mikrobiotama crijeva pacijenata sa FM, dok su porodica Rikenellaceae i mnoge vrste koje pripadaju klasi Clostridia bile prezastupljene60 [59]. Mnoge vrste čija je brojnost promijenjena kod pacijenata sa FM uključene su u metabolizam SCFA. Zaista, Lachnospiraceae su uključene u sintezu butirne kiseline, dok vrste Eubacterium i Faecalibacterium prausnitzii, koje pripadaju Ruminoccaceae, proizvode butirat [53]. Prema tome, njihovo iscrpljivanje bi sugerisalo smanjenu proizvodnju SCFA, što bi zauzvrat negativno uticalo na propusnost crijeva. Budući da je najveći dio crijevnih bakterija gram-negativnih vrsta koje izlučuju LPS, propuštena crijevna barijera može uzrokovati njeno sistemsko oslobađanje. Na periferiji, LPS može pojačati percepciju bola, bilo direktnom interakcijom s perifernim neuronima ili izazivanjem široke aktivacije imunog sistema, koji zauzvrat luči inflamatorne medijatore koji senzibiliziraju nociceptorneurone [69].

Štaviše, SCFA moduliraju propusnost krvno-moždane barijere doprinoseći pravilnoj organizaciji uskih spojeva [70]. Stoga, u slučaju iscrpljivanja SCFA, LPS može doći i do centralnog nervnog sistema (CNS) i djelovati na centralnom nivou. Na kraju, ali ne i najmanje važno, SCFA ispoljavaju protuupalno djelovanje smanjujući hemotaksu, adheziju i izlučivanje proinflamatornih faktora leukocita, čime se suprotstavljaju efektima LPS-a [71]. Međutim, ovi korisni učinci ovise o dozi, jerPokazalo se da visoke koncentracije butirata pospješuju apoptozu crijevnih stanica, čime se narušava crijevna barijera [72].

Kod pacijenata sa FM, nekoliko bakterija klase Clostridia koje proizvode SCFAs je prošireno [60]. U skladu s ovim zapažanjem, koncentracija maslačne kiseline je povećana u serumu i urinu ovih ispitanika [60,68] što podržava hipotezu o nereguliranoj proizvodnji SCFA kod pacijenata sa FM, a ne o nedostatku. S druge strane, bakterije iz Bifidobacterium rod učestvuje u metabolizmu neurotransmitera tako što sintetiše GABA iz glutamata [73]. GABA je najvažniji inhibicijski neurotransmiter unutar CNS-a i djeluje tako što izaziva hiperpolarizaciju neurona i povećava prag ekscitabilnosti, čime se suprotstavlja percepciji bola i prijenosu nociceptivnih neurona. Suprotno tome, glutamat djeluje suprotno i stoga predstavlja glavni ekscitatorni neurotransmiter uključen u senzibilizaciju bola [74].

Kao posljedica toga, smanjeno prisustvo bakterija koje mogu proizvesti GABA, kao što je Bifidobacterium, promijenilo bi ravnotežu GABA/glutamata u korist potonjeg. Shodno tome, utvrđeno je da su periferni nivoi glutamata povećani kod pacijenata sa FM [59]. Sve u svemu, ovi dokazi sugeriraju da povećana i difuzna osjetljivost na bol uočena kod pacijenata sa FM može uključivati ​​smanjenu sposobnost crijevne mikrobiote da proizvodi GABA koja bi, zajedno s povećanom permeabilnosti crijevne barijere, zauzvrat izazvala sistemsko nakupljanje glutamata i široko rasprostranjenu ekscitaciju nociceptorskih neurona. Bakterijske vrste koje pripadaju klasi Clostridia također su bile povezane sa simptomima ozbiljnosti bolesti, uključujući široko rasprostranjeni indeks boli, intenzitet bola, umor i promjene sna [60]. Među članovima Clostridije, Clostridium cinders je predložen za povećanje osjetljivosti na bol zbog njihove uloge u proizvodnji žučnih kiselina. C. scindens je među nekoliko vrsta koje su sposobne da izvrše 7a-dehidroksilaciju potrebnu za konverziju iz primarne u sekundarne žučne kiseline [75], za koju se predlaže da učestvuje u nocicepciji [38].

U skladu s tim, nađeno je da su sekundarne žučne kiseline značajno izmijenjene u serumu pacijenata sa FM i da su povezane s povećanim prisustvom C. pepela i generaliziranom modifikacijom u relativnoj prisutnosti vrsta bakterija koje su zadužene za proizvodnju žučne kiseline u crijevima. Konkretno, zabilježeno je smanjenje -muriholne kiseline, za koju je poznato da se razgrađuje C. scindens. Štaviše, koncentracija -muriholne kiseline u serumu negativno je korelirala sa simptomima FM, indirektno podržavajući moguću patogenetsku ulogu C. pepelja i promjene žučne kiseline kao nizvodni mehanizam u FM [76,77]. S druge strane, žučne kiseline su toksične za gram-pozitivne bakterije i induciraju ekspanziju klostridija, istovremeno iscrpljujući korisne vrste [78].

Stoga, kroz petlju pozitivne povratne informacije, žučne kiseline mogu dodatno poboljšati crijevnu disbiozu uočenu u FM. Zanimljivo je da su promjene u sastavu crijevne mikrobiote uočene u FM također prijavljene u IBS (Tabela 1). Porodica Ruminococcaceae, uključujući F. prausnitzii i rod Bifidobacterium, smanjena je kod pacijenata sa IBS-om [52,79–81]. Broj F. prausnitziia u negativnoj korelaciji sa ozbiljnošću simptoma kod IBS-a [82], u skladu s njegovom ulogom u zaštiti crijevne barijere kroz proizvodnju SCFA. Zanimljivo je da su u modelu štakora nalik na IBS, simptomi bolesti i iscrpljenost F. prausnitzii uočeni kod životinja koje su doživjele stresne događaje u ranom životu [83], jačajući koncept da neurotransmisija može modulirati sastav crijevne mikrobiote kroz osovinu crijeva i mozga, što zauzvrat utiče na pojavu bolnih nadražaja. S druge strane, pokazalo se da bakterije iz roda Bifidobacterium ispoljavaju nekoliko zaštitnih efekata prema guthomeostazi, kao što je pojačana regulacija proteina čvrstog spoja, kao i smanjenje proizvodnje medijatora upale iz crijevnih i imunoloških stanica [84–86 ]. Prema tome, iscrpljivanje roda Bifidobacterium može doprinijeti nastanku intestinalnih simptoma i kod IBS-a i kod FM-a.

Međutim, zbog svoje sposobnosti da smanji upalu na sistemskom nivou [86] i da proizvodi GABA [73], rod Bifidobacterium također može utjecati na CNS. Pokazalo se da je obilje roda Bifidobacterium negativno povezano s depresijom kod pacijenata sa IBS-om [87,88]. Više oprečnih dokaza je prijavljeno u vezi sa Lachnospiraceae. Obogaćivanje ove bakterijske porodice posebno je uočeno kod pacijenata sa IBS-om sa dijarejom [89–91].

Međutim, kada je mikrobiota crijeva kod pacijenata sa IBS-om bila okarakterizirana bez obzira na intestinalnu simptomatologiju, prijavljeno je opće smanjenje Lachnospiraceae [92-94].

Moguće je da ova neslaganja može biti posljedica obogaćivanja/iscrpljenja specifičnih vrsta unutar ove porodice, koje nisu detaljno okarakterisane u ovim studijama. Važno je napomenuti da su niske razine Lachnospiraceae zabilježene kod pacijenata sa IBS-om koji pokazuju anksioznost i depresiju [93,95,96], koji su uobičajeni simptomi u FM [25], što sugerira da Lachnospiraceae mogu biti posebno uključene u pojavu psihičkog stresa uočenog kod ove dvije bolesti. .

Iako je dostupno vrlo malo podataka o povećanom obilju C. pepela u IBS-u [97], uloga žučnih kiselina u bolesti je inače dobro prepoznata. Prijavljeni su povećani nivoi fekalnih žučnih kiselina kod pacijenata sa IBS, posebno onih sa simptomima dijareje. Zaista, žučne kiseline su uključene u nekoliko fenomena povezanih s dijarejom, kao što su povećana crijevna permeabilnost, pokretljivost crijeva i bol u trbuhu [98]. Shodno tome, ekspanzija C. scindens je posebno prijavljena kod pacijenata sa IBS-om od dijareje [99].

Za razliku od FM (Tabela 1), nedavno je otkriveno da je brojnost roda Eubacterium kod pacijenata sa IBS povećana i da je u korelaciji sa ozbiljnošću simptoma, slično Lachnospiraceae [89,99]. S druge strane, Rikenellaceae, koje su ekspandirane u FM, obično su osiromašene u IBS-u [90,91], iako su neki autori povezivali njihovo obilje sa psihološkim simptomima [95]. Kvantitativne promjene unutar mikrobiote crijeva također su prijavljene u FM. Zaista, utvrđeno je da je većina pacijenata sa FM pozitivna na SIBO, što je procijenjeno testom disanja na laktulozni vodonik [65,66]. Incidencija SIBO bila je veća kod FM u poređenju sa pacijentima sa IBS i bila je u korelaciji sa jačinom bola [66], dok je upotreba antibiotika ublažila intestinalne simptome i kod FM i kod IBS-a [65,100].

Predloženo je da proširena ukupna bakterijska populacija može uzrokovati masivnu translokaciju bakterijskih endotoksina kroz oštećenu crijevnu barijeru, što rezultira povećanom upalom i hiperalgezijom koju dijele FM i IBS [39]. Međutim, pacijenti sa FM imali su tendenciju da proizvode više hidrogentanskog IBS-a [66], što sugerira da bi, zajedno s općim porastom bakterija, ekspanzija određenih vrsta uključenih u senzibilizaciju bola mogla posebno doći u FM. Sveukupno, ovi dokazi ukazuju da bi disbioza crijeva mogla biti uobičajena vodeći uzrok nastanka i FM i IBS-a. Disbioza je zajedno sa SIBO uključena u patogenezu FM i IBS-a, a sličnosti u promjenama crijevne mikrobiote mogu objasniti preklapajuće simptome dvije bolesti.

Prirodni biljni lijek za ublažavanje zatvora-Cistanche

Cistanche je rod parazitskih biljaka koji pripada porodici Orobanchaceae. Ove biljke su poznate po svojim ljekovitim svojstvima i vekovima se koriste u tradicionalnoj kineskoj medicini (TCM). Cistanche vrste se pretežno nalaze u sušnim i pustinjskim regijama Kine, Mongolije i drugih dijelova Centralne Azije. Biljke cistanche karakteriziraju mesnate, žućkaste stabljike i visoko su cijenjene zbog svojih potencijalnih zdravstvenih koristi. U TKM-u se vjeruje da Cistanche ima tonik i da se obično koristi za ishranu bubrega, povećanje vitalnosti i podršku seksualne funkcije. Također se koristi za rješavanje problema vezanih za starenje, umor i cjelokupno dobrobit. Iako Cistanche ima dugu istoriju upotrebe u tradicionalnoj medicini, naučna istraživanja o njegovoj efikasnosti i bezbednosti su u toku i ograničena. Međutim, poznato je da sadrži različite bioaktivne spojeve kao što su feniletanoidni glikozidi, iridoidi, lignani i polisaharidi, koji mogu doprinijeti njegovim ljekovitim učincima.

Wecistanche'scistanche prah, cistanche tablete, cistanche kapsule, a drugi proizvodi se razvijaju koristećipustinjacistanchekao sirovine, a sve to ima dobar učinak na ublažavanje opstipacije. Specifičan mehanizam je sljedeći: Vjeruje se da Cistanche ima potencijalne prednosti za ublažavanje opstipacije na osnovu njegove tradicionalne upotrebe i određenih spojeva koje sadrži. Iako su naučna istraživanja o djelovanju Cistanchea na zatvor ograničena, smatra se da ima više mehanizama koji mogu doprinijeti njegovom potencijalu za ublažavanje opstipacije. Laksativan efekat:Cistanchese dugo koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini kao lijek za zatvor. Vjeruje se da ima blagi laksativni učinak, koji može pomoći u poticanju pražnjenja crijeva i izazvati zatvor. Ovaj efekat se može pripisati različitim jedinjenjima koja se nalaze u Cistancheu, kao što su feniletanoidni glikozidi i polisaharidi. Vlaženje crijeva: Na osnovu tradicionalne upotrebe, smatra se da Cistanche ima hidratantna svojstva, posebno usmjerena na crijeva. Promoviranje hidratacije i podmazivanja crijeva može pomoći u omekšavanju alata i olakšati lakši prolaz, čime se ublažava zatvor. Protuupalni učinak: Zatvor ponekad može biti povezan s upalom u probavnom traktu. Cistanche sadrži određene spojeve, uključujući feniletanoidne glikozide i lignane, za koje se vjeruje da imaju protuupalna svojstva. Smanjenje upale u crijevima može pomoći u poboljšanju pravilnosti pražnjenja crijeva i ublažavanju zatvora.