Umor u inflamatornim bolestima crijeva Reaserch

Anjali Mone. Komal Lakhani. Arun Swaminath

A. Nocerino A. Nguyen A. MoneK. LakhaniA. Swaminath

M. Agrawal

SAŽETAK

Umorje opterećujući, višedimenzionalni i multifaktorski simptom koji je povezan sa širokim spektrom kroničnih bolesti, a posebno se javlja kod gotovo 50 posto pacijenata s inflamatornom bolešću crijeva (IBD). Iako je uobičajen, s obzirom na njegovu subjektivnu prirodu, liječnici često nedovoljno prepoznaju i ne liječe ovaj iscrpljujući simptom. Postoji više etiologija koje mogu doprinijeti umoru kod pacijenata s IBD, uključujući aktivnost bolesti, anemiju, lijekove, psihosomatske simptome i promjene osovine crijeva i mozga. Theupravljanje umoromkod IBD može biti izazovno, jer je često višestruko. U ovom pregledu sumiramo dostupne alate za dijagnozu i mjerenje umora, raspravljamo o etiologijama i dajemo preporuke za njihovo liječenje. Identifikujemo nedostatke u znanju za obradu i liječenje umora i predlažemo algoritam koji će pomoći liječnicima u procjeni i upravljanju umorom u ovoj jedinstvenoj populaciji. Međutim, potrebna su buduća istraživanja kako bi se riješilo nekoliko područja deficita znanja i poboljšalo upravljanje umorom kod IBD.

Ključne riječi:anemija; Kronova bolest; Aktivnost bolesti; umor; Upalna bolest crijeva; Ulcerozni kolitis

UVOD

Umorpodrazumijeva nedostatak energije ili iscrpljenost nesrazmjernu fizičkom naporu, uz ograničenje dnevnih aktivnosti, a koja se ne ublažava mirovanjem [1]. Umor je povezan s mnogim kroničnim upalnim stanjima, kao što su upalna bolest crijeva (IBD), reumatoidni artritis i multipla skleroza, i dovodi do štetnog utjecaja na kvalitetu života (QoL). Iako čest, umor se često ne prepoznaje i ne liječi u populaciji IBD-a, što štetno utječe na kvalitetu života pacijenata. Pružaoci zdravstvenih usluga izrazili su frustraciju u rješavanju ove pritužbe zbog uočenog jaza u znanju za efikasno rješavanje ove žalbe [2]. Umor je dvostruko češći kod pacijenata sa IBD nego kod zdravih kontrola [3]. Javlja se kod do 50 posto pacijenata sa IBD-om u trenutku dijagnoze i češći je kod Crohnove bolesti (CD) (48-62 posto) nego kod ulceroznog kolitisa (UC) (42-47 posto) [4]. Više studija je pokazalo da je umor povezan s težinom bolesti [5, 6]. Jedna studija poprečnog presjeka u jednom centru je pokazala da umor ima inverznu vezu s kliničkom i endoskopskom remisijom, te da duboka remisija ima niže stope pritužbi na umor u usporedbi samo s kliničkom remisijom [7]. U drugoj poprečnoj studiji na 247 pacijenata sa IBD-om, nedostatak energije je bio najopterećeniji simptom, više od gastrointestinalnih tegoba, kao što je dijareja [8].Umorjavlja se kod pacijenata sa IBD svih uzrasta i oba pola, iako neke studije ukazuju na veće opterećenje kod žena [9]. Također je povezano s nedostatkom obrazovanja izvan osnovne škole, skraćenim radnim vremenom i drugim komorbidnim stanjima [10]. Faktori rizika, pored IBD-a, su u osnovi psihološki poremećaji, poremećaji spavanja i anemija [5, 6]. Kao što se i očekivalo, umor je povezan sa štetnim uticajem na kvalitet života i funkcionisanje, bez obzira na aktivnost bolesti [11–13]. U prospektivnoj studiji na 440 pacijenata, smanjenje radne produktivnosti, odnosno prezentizma, uočeno je kod 62,9 posto pacijenata sa IBD i 27,3 posto u kontrolnoj skupini (p=0.004). Postojali su i veći indirektni medicinski troškovi kod pacijenata sa IBD u odnosu na kontrolnu grupu (17.766 USD godišnje u odnosu na 9179 USD godišnje, p \ 0.03) [14]. Druga studija je potvrdila ovu povezanost umora sa prezentizmom i opštim oštećenjem aktivnosti kod pacijenata sa IBD, reumatoidnim artritisom i multiplom sklerozom nakon kontrole sociodemografskih faktora, kognitivnih oštećenja i invaliditeta [15]. Ovaj pregled rezimira trenutnu literaturu o umoru kod IBD, s fokusom na glavne etiologije umora kod IBD, posebno upalu, anemiju, nedostatke mikronutrijenata, lijekove, osovinu crijeva i mozga i psihičke poremećaje (Tabela 1). Predlažemo sistematski pristup evaluaciji iupravljanje umoromkod pacijenata sa IBD. Ovaj članak je zasnovan na prethodno sprovedenim studijama i ne sadrži studije sa ljudima ili životinjama koje je uradio bilo koji od autora.

Tabela 1: Etiologije umora

PROCJENA UMORA

Kadaumorje opasan simptom, pacijent će ga generalno prijaviti ljekaru. Međutim, može biti početna rano i ostati neprepoznata. Iako nedostaju podaci, važan početni korak u evaluaciji bio bi rutinski skrining na umor jednostavnim pitanjem pacijenta da li se osjeća ili se nedavno osjećao umorno. Nekoliko skala, razvijenih za procjenu umora kod kroničnih bolesti, dostupno je za pacijente sa IBD, kao što je sažeto na Sl.1. Multidimenzionalni inventar umora (MFI), upitnik 20-stavki, mjeri umor u pet dimenzija, odnosno opću, fizičku, motivaciju, aktivnost i mentalnu [16]. MFI-20 je posebnokorisno jer se može koristiti za procjenu reakcije na promjene nakon terapijskih intervencija. Ova skala, iako se često koristi za mjerenje umora kod IBD-a, nije potvrđena kod IBD-a [2]. Slično, skala za višedimenzionalnu procjenu umora (MAF), razvijena za proučavanje pacijenata s reumatoidnim artritisom, ima 16 stavki za mjerenje umora u četiri dimenzije, naime ozbiljnost, uznemirenost, stepen smetnji u aktivnostima svakodnevnog života i vrijeme umora [17]. Funkcionalna procjena terapije-umora hronične bolesti (FACIT-F) je 13-podskala pitanja sistema mjerenja funkcionalne procjene terapije kronične bolesti (FACIT) koja se fokusira na opći umor, ali ne uzima u obzir fizički , mentalne i aktivnosti kao i MFI. FACIT-F je, međutim, validiran za mjerenje umora kod kroničnih bolesti uključujući IBD, s dobrom unutrašnjom konzistentnošću, ponovljivošću i osjetljivošću [18]. U Upitniku za umor (FQ), pacijenti se ocjenjuju između {{0}} i 3; 0 i 3 označavaju bolje nego inače i mnogo lošije nego inače, za svaku od 11 stavki koje se odnose na fizički i mentalni umor [19]. IBD-fatigue (IBD-F) skala samoprocjene pacijenata procjenjuje učestalost i težinu umora, kao i iskustvo pacijenta. Ova vaga ima dobru pouzdanost [2] kao i korelacija sa MFI i MAF skalama [20]. Nedostaje konsenzus o tome koju skalu je najbolje koristiti za mjerenje umora kod IBD populacije [21]. Od navedenih skala, IBD-F je jedina skala specifična za pacijente sa IBD. Studije su pokazale da IBD-F korelira sa MFI i MAF instrumentima. Pacijenti sa IBD radije koriste IBD-F skalu [2]. Nedostatak ujednačenih skala umora u istraživanju IBD-a ograničava našu sposobnost poređenja i generalizacija. Osim toga, postoje pitanja o umoru među izmjerenim domenama koje se procjenjuju pomoću alata za procjenu kvaliteta života, kao što je upitnik za IBD (IBDQ) [22] i Studija medicinskih ishoda 36-stavka Kratka zdravstvena anketa (SF-36) [23]. Ovi instrumenti o ishodima koje su prijavili pacijenti (PRO) bili su dio smjernica FDA za industriju u vezi s preporučenim mjerenjima ishoda u kliničkim ispitivanjima IBD-a od 2016.24]. Slično, EuroQol-5D (EQ-5D) je 5-alat za određivanje QoL-a i potvrđen je za upotrebu u IBD [25]. Međutim, pitanja o umoru čine samo 1 od 32 pitanja u IBDQ-u i 4 od 36 pitanja u SF-36 [23]. Budući da studije izvještavaju o ukupnom poboljšanju rezultata ili nabrajaju rezultate domena (tj. vitalnost), a ne konkretno o umoru, teško je doći do zaključaka u vezi sa rješavanjem simptoma umora na osnovu objavljenih podataka. Ovi alati se prvenstveno koriste u kliničkim istraživanjima za procjenu kvaliteta života i nisu uobičajeni u rutinskoj kliničkoj praksi.

Slika 1Validirani upitnici za procjenu umora kod IBD

UMOR KOD IBD: ETIOLOGIJE I LEČENJE

Pro-inflamatorno stanje

Poznato je da se umor javlja kod hroničnih upalnih bolesti, kao što su multipla skleroza (MS) i sistemski eritematozni lupus (SLE). Slično se javlja i kod pacijenata sa karcinomom [26, 27]. Pretpostavlja se da je umor posredovan upalnim citokinima [28] i aktiviranim Th1-imunim sistemom [29], prvenstveno kroz osovinu mozak-creva. Os mozga i crijeva je dvosmjerni put između centralnog i enteričkog nervnog sistema, posredovan HPA osom. Proinflamatorni citokini, kao odgovor na okolišni ili klinički stres, aktiviraju HPA osovinu kroz izlučivanje kortikotropin-oslobađajućeg faktora (CRF) iz hipotalamusa. CRF zatim stimulira adrenokortikotropni hormon (ACTH) iz hipofize, koji zatim stimulira oslobađanje kortizola, hormona stresa, iz nadbubrežne žlijezde [30]. Kortizol ima sistemsko djelovanje i može utjecati na mozak, što rezultira umorom [30].

Više studija je pokazalo da je umor povezan s klinički aktivnom IBD. U jednoj studiji poprečnog presjeka otkriveno je da 48,7 posto od 187 pacijenata sa IBD pati od umora. Nakon prilagođavanja starosti i spola, umor je bio obrnuto povezan s kliničkom i endoskopskom, ali ne i histološkom remisijom [7]. U većoj studiji inflamatorne bolesti crijeva u kohorti jugoistočne Norveške (IBSEN), od 440 pacijenata sa IBD-om koji su imali bolest najmanje 20 godine i završili FQ, oni sa klinički aktivnom bolešću imali su više ocene umora od onih sa neaktivnom bolešću (UC 17,1 naspram 12,4, p \ 0.001, i CD 17,5 naspram 13,3, p \ 0,001) [6]. U studiji pacijenata sa IBD u kliničkoj remisiji, broj memorijskih T ćelija i neutrofila je bio značajno veći (p=0.005 i 0.033, respektivno), dok je broj monocita bio manji (p=0 .011) kod onih sa umorom (n=55) u poređenju sa onima bez umora (n=29), mjereno CIS-skalom zamora. Pored toga, nivoi upalnih citokina kao što su faktor nekroze tumora-alfa (TNFa), interferon-c (IFNc), interleukin-12 (IL-12) i IL-10 bili su značajno viši i IL-6 niže, što ukazuje na razlike u imunološkoj aktivnosti između dvije grupe [29]. Nadalje, longitudinalni podaci tokom 2 godine iz grupe Mani Toba IBD (n=312) otkrili su da je umor snažno povezan s upalom [5]. U studiji na 67 djece s IBD-om, oni s najnižim faktorom rasta sličnog insulinu I (IGF-1) z kvartila rezultata imali su značajno veći umor (p=0.02), kao i viši nivo IL-10, IL- 17A, IL-6 i IFNc [31] koji impliciraju upalne puteve u patogenezi umora. Međutim, ove studije nisu utvrdile endoskopsku ili biohemijsku remisiju, što je otežavalo precizno određivanje osnovnog upalnog opterećenja povezanog s IBD. U jednoj studiji (n=288), u kojoj je procijenjen umor tokom aktivne bolesti i tokom duboke remisije, oni u dubokoj remisiji nisu imali značajnu razliku u imunološkim markerima, tj. kalprotektinu, C-reaktivnom proteinu (CRP), IL -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}}, i IL-12, između onih sa umorom i onih bez umora [9]. Stoga, kod bolesti u mirovanju, upala možda nema značajnu ulogu u patogenezi umora. Međutim, aktivna IBD sa povišenim citokinima, kao što su TNFa i IFNc, kao i povišenim fekalnim kalprotektinom, korelira sa ozbiljnošću umora [5, 6, 9, 29, 32–34].

Upala je povezana s većim kataboličkim stanjem i povećanjem potrošnje energije u mirovanju, što može doprinijeti umoru. U studiji na 75 odraslih pacijenata sa CD-om, oni sa aktivnom bolešću imali su veći utrošak energije u mirovanju (REE) od onih u remisiji (28,8 ± 5,4 naspram 25,9 ± 4,3 kcal/kg, p \ 0.001) [35 ]. Nadalje, proinflamatorni citokini mogu dovesti do anoreksije i smanjenja kalorijskog unosa [36], disregulacije HPA ose [37] i promovirati simptome anksioznosti i depresije kroz osovinu crijeva i mozga kod osjetljivih osoba [38], što bi moglo doživljavati kao umor.

Iako većina studija primjećuje povezanost između upale i umora, postoji heterogenost među objavljenim studijama. U studiji Villoria et al., među 202 pacijenta sa IBD u kliničkoj remisiji, nije bilo korelacije između nivoa CRP, IL-5, IL-8 i IL-12 i umora rezultate, iako je umor preovladavao u 54 posto kohorte. Međutim, u ovoj studiji, endoskopska upala i kalprotektin nisu bili dati. Srednja vrijednost CRP-a u sve tri grupe (bez, blagi i jaki umor) bila je normalna i sa širokom standardnom devijacijom [39]. Druga prospektivna studija na 544 pacijenta sa IBD je otkrila da je umor povezan s anksioznošću, depresijom i poremećajima spavanja, ali nije povezan s aktivnošću bolesti. Ova studija je, međutim, definirala aktivnu bolest u CD-u kao rezultat Harvey-Brad shaw indeksa veći od 4 boda. Ovaj sistem bodovanja se zasniva na faktorima uključujući bol u stomaku, abdominalnu masu i komplikacije kao što je artralgija. Ne uzima u obzir objektivne mjere aktivnih bolesti, kao što su CRP, fekalni kalprotektin, endoskopski markeri, upale [40].

Kontrola upale

Terapija IBD-a i kontrola upale dosljedno su povezani s poboljšanjem umora. U post hoc analizama različitih randomiziranih studija, liječenje CD-a infliksimabom, adalimumabom, certolizumabom ili ustekinumabom u odnosu na placebo povezano je s poboljšanjem umora, mjereno IBDQ, SF-36, EQ-5D i FACIT [41–44] i slično kod pacijenata sa UC, nakon liječenja infliksimabom, adalimumabom, golimumabom, vedolizumabom ili tofacitinibom [45–49]. Poboljšanje umora je također uočeno kod pacijenata sa UC koji su liječeni nebiološkim terapijama, kao što su imunomodulatori i 5-aminosalicilati (ASA) [50]. Zacjeljivanje sluzokože povezano je s poboljšanjem umora [51]. Prema tome, pacijenti sa stalnim simptomima umora u kliničkoj remisiji, ali ne i endoskopskoj remisiji, također mogu imati koristi od terapije titrirane do ovog cilja. Nedavno je upotreba Cannabis sativa među pacijentima s IBD također postala preovlađujuća legalizacijom ili dekriminalizacijom u cijeloj državi [52]. Postoji najmanje 70 poznatih kanabinoida, koji su aktivni sastojci biljke i djeluju na endokanabinoidni sistem (ECS) [53]. ECS ima ulogu u cijelom gastrointestinalnom traktu, regulirajući unos hrane, mučninu i povraćanje, želučanu sekreciju, motilitet, intestinalnu upalu i proliferaciju stanica [54]. Kanabis je poboljšao simptome IBD-a, kao što su bol u abdomenu, dijareja i anoreksija [55, 56]. Jedna studija koja je procjenjivala kanabidiol u simptomatskom liječenju UC otkrila je da je umor česta nuspojava [57]. Nijedna studija nije procijenila učinak kanabisa ili derivata kanabisa na umor kod pacijenata sa IBD.

Anemija

Anemija se javlja kod do 20 posto ambulantnih pacijenata i do 68 posto hospitaliziranih pacijenata sa IBD [34, 58] i važan je uzrok umora. Anemija zbog nedostatka željeza (IDA) je najčešća anemija kod IBD-a i može biti posljedica kroničnog gastrointestinalnog krvarenja i smanjenog nutritivnog unosa [59]. Tekuća upala, čirevi na sluznici i krhki pseudopolipi mogu dovesti do IDA. Nedostatak gvožđa, bez očigledne anemije, nije bio povezan sa umorom u grupi od 280 pacijenata iz Manitobe [60]. Nedostatak vitamina B12 i folata također se može povezati sa slabošću i umorom [59]. Nedostatak folata i rezultirajuća makrocitna anemija mogu se javiti u kontekstu upotrebe metotreksata (MTX) ili malapsorpcije [61]. Nedostatak B12 i rezultirajuća makrocitna anemija mogu se javiti kod pacijenata s ileitisom, resekcijom ileuma [62] ili prekomjernim rastom bakterija tankog crijeva (SIBO) [63]. Anemija kronične upale može se javiti kod onih s kontinuiranom upalom i poremećenom apsorpcijom i metabolizmom željeza. Hemoliza se može javiti kao rijetka komplikacija IBD-a, kao iu vezi s IBD terapijama, kao što su sulfasalazin i 5-aminosalicilati [64, 65]. Dodatno, anemija kao komponenta supresije koštane srži povezana je sa upotrebom azatioprina (AZA) i 6-merkaptopurina (6-MP), posebno kod onih sa nedostatkom tiopurin S-metil transferaze (TPMT) ili srednjim nivoom [66].

Upravljanje anemijom

Rutinsko mjerenje kompletne krvne slike (CBC), feritina i CRP preporučuje se svaka 3 mjeseca kod pacijenata sa aktivnom bolešću i svakih 6-12 mjeseci za one u remisiji. Preporučuju se mjerenja folata i vitamina B12 godišnje ili u kontekstu makrocitoze, prema European Crohn's and Colitis Organization [67]. Takođe se preporučuje procena aktivnosti TPMT pre i rutinsko merenje broja ćelija tokom imunomodulatorne terapije [68]. Osnovno ispitivanje anemije uključuje indekse crvenih krvnih zrnaca, broj retikulocita, serumski feritin, zasićenje transferina i mjerenje CRP-a [67]. Daljnji pregled se obično obavlja uz konsultacije sa hematologom ako postoji zabuna u pogledu etiologije anemije. Preporučuje se rano i agresivno liječenje nedostatka željeza parenteralnim ili oralnim željezom za poboljšanje ishoda IBD. Prvo se preporučuje kod onih sa aktivnim IBD-om kako bi se maksimizirala sistemska bioraspoloživost i izbjegao rizik od gastrointestinalne toksičnosti sa oralnim željezom [69]. U studiji na 543 pacijenta, otkriveno je da je od različitih dostupnih parenteralnih preparata gvožđa, feri karboksimaltoza najefikasnija i najsigurnija sa stopom odgovora od 79 procenata i sa stopom neželjenih događaja od 12.{11}} procenata, i jedan ozbiljan neželjeni događaj (plućna embolija) [70]. Oralno željezo preferira se kod motiviranih pacijenata s neaktivnom bolešću. Pristup od tretmana do cilja može biti koristan za dugoročno upravljanje nedostatkom gvožđa, što znači da tretman gvožđa treba nastaviti sa ciljem normalizacije unapred određenih markera kao što su feritin i zasićenost gvožđem [71]. Vitamin B12 i folna kiselina treba da se dodaju ako se otkriju zalihe dole. Preporučena doza je suplementacija folatom od 1 mg/dan. Folat se preporučuje i kod pacijenata koji uzimaju metotreksat ili sulfasalazin i uobičajenu komponentu u prenatalnim vitaminima, iako je doza manja od 400 lg/dan [72, 73]. Preporučena doza B12 ako je prisutan nedostatak je više od 1000 lg dnevno oralno [72]. Međutim, optimalna metoda za suplementaciju vitamina B12 su parenteralne injekcije kod onih koji su resecirali više od 60 cm ileuma ili imaju upalu ileuma uzrokovanu CD-om što dovodi do poremećaja apsorpcije ileuma B12; B12 1000 lg IM mjesečno se preporučuje za profilaksu [74].

Ostali nedostaci mikronutrijenata

Nedostatak makro- i mikronutrijenata može se javiti kod pacijenata sa IBD kao rezultat nekoliko faktora uključujući malapsorpciju, dijareju, samonametnuta ograničenja u ishrani ili kataboličko stanje i može dovesti do umora [75]. Restriktivne dijete nose rizik od nutritivnih nedostataka [76], npr. hrana bez glutena može imati manjak kalcijuma, gvožđa, niacina i tiamina osim ako nije obogaćena [77]. Pacijenti sa IBD imaju neadekvatan unos hrane koja sadrži kalcijum, folat i željezo [78]. Nedostaci vitamina B6, vitamina B12, folata, feritina i cinka su svi povezani sa povećanom aktivnošću bolesti, dok su nedostaci vitamina D pronađeni i kod pacijenata aktivnih na bolest i kod onih u kliničkoj remisiji [32, 78]. Međutim, pokazalo se da nedostatak vitamina D nema značajnu povezanost sa IBD kod pacijenata sa umorom [79]. Testiranje i zamjena manjkavog nutrijenta i osiguravanje nutritivno bogate prehrane, općenito u suradnji s iskusnim dijetetičarom, moglo bi poboljšati simptome, iako su podaci ograničeni [32].

Istodobni lijekovi

Rjeđe, umor može biti direktan neželjeni efekat povezan s lijekovima, npr. zbog AZA, 6-MP ili MTX, a ne kao sekundarni mehanizam supresije koštane srži [32]. U seriji slučajeva od pet pacijenata. kod IBD-a, prekid 6-MP je bio povezan sa poboljšanjem umora [80]. Osim toga, i vedolizumab i infliksimab uključuju umor kao potencijalnu nuspojavu, koja se javlja kod 6 posto pacijenata, odnosno 9 posto pacijenata. Dok steroidi brzo kontroliraju upalu i povezani su s povećanjem energije, pa čak i nesanicom, dugotrajna upotreba može uzrokovati miopatiju i umor. Suprotno tome, insuficijencija nadbubrežne žlijezde, koja se manifestuje teškim umorom, može se javiti brzim smanjenjem steroida [81] i zahtijevala bi potvrdu ranim jutarnjim mjerenjem kortizola i ACTH. Minderhoud et al. nisu pronašli vezu između umora i klinički detektivne adrenalne insuficijencije među grupom od 80 dobro opisanih pacijenata sa IBD [82]. Biće potrebne studije veće snage da bi se razjasnilo postoji li korelacija između umora i adrenalne insuficijencije u ovoj populaciji, što sugeriše da bi ovaj put istraživanja trebao biti ograničen na one sa visokim dozama i produženom izloženošću steroidima. Drugi lijekovi, kao što su antidepresivi i narkotici, koji se češće prepisuju pacijentima s IBD nego općoj populaciji, mogu biti povezani s letargijom i somnolencijom [83]. U stvari, upotreba narkotika je bila povezana sa značajno većim opterećenjem umora kod pacijenata sa IBD [84]. Upotreba kanabisa, posebno kod mladih pacijenata sa IBD, povezana je sa simptomima depresije [85], kao i sa motivacionim sindromom, koji se može tumačiti kao umor.

Pomirenje lijekova

Promijenjen mikrobiom crijeva i njegov utjecaj na osovinu crijeva-mozak

IBD je povezan s disbiozom i smanjenjem raznolikosti crijevnog mikrobioma, u usporedbi sa zdravim kontrolama. Kod pacijenata sa IBD, postoji funkcionalno smanjen sastav bakteroida i Faecalibacterium prausnitzii i povećana zastupljenost enteroagregativne Escherichia coli (EAEC) među mnogim drugim promjenama a/b raznolikosti. Povećana crijevna permeabilnost zbog upale omogućava sadržaju kao što su bakterije i metaboliti bakterija da prođu kroz epitelne barijere u sistemsku cirkulaciju [86]. Oni mogu djelovati na podsticanje imunološkog sistema domaćina, što rezultira sistemskom upalom. Upalni citokini povećavaju propusnost osovine krv-mozak, što može igrati ulogu u povećanju percepcije simptoma umora. Dokazi koji podržavaju ovu hipotezu dolaze iz studija provedenih na pacijentima sa sindromom kroničnog umora (CFS). Oni sa CFS imaju smanjenu bakterijsku raznolikost stolice, slično onima sa IBD [87]. Nedavno su Borren et al. korelira smanjenu brojnost Faecalibacterium spp. pacijentima sa IBD sa visokim umorom i pretpostavljeno je da to utiče na dvosmerni protok signala između creva i centralnog nervnog sistema, što dovodi do umora [87]. Zanimljivo je da je nedavni sistematski pregled pokazao da postoje konzistentne promjene u mikrobiomu pacijenata koji su odgovorili na biološke agense, uključujući infliksimab, adalimumab, vedolizumab i ustekinumab. Došlo je do smanjenja brojnosti Escherichia i Enterococcus spp. i povećanje rodova kratkolančanih vrsta koje proizvode masne kiseline [88]. Naše trenutne strategije mikrobne manipulacije uključuju antimikrobne lijekove, fekalnu bakterioterapiju i probiotike. Antimikrobni lijekovi imaju pitanja o njihovoj sigurnosti, specifičnosti i trajnosti [89]. Sistematski pregled randomiziranih kontrolnih studija probiotika pronašao je podršku samo za jednu formulaciju (VSL#3) kao usku indikaciju prevencije relapsa UC. Međutim, ova formulacija kako je prvobitno proučavana više ne postoji pod tim trgovačkim imenom, već je preimenovana u Visibiome [90]. U ovom trenutku, postoje mikrobne promjene povezane s aktivnošću bolesti i umorom, ali trenutno ne postoji usko ciljana strategija za manipuliranje mikrobiomom za upravljanje umorom.

Poremećaj spavanja i umor

Poremećaji spavanja su implicirani kao uzrok pogoršanja simptoma uključujući bol i umor kod kroničnih upalnih bolesti. Loš san je postao velika oblast istraživačkog interesa jer se smatra da je faktor okoline koji je usko povezan sa pogoršanjem simptoma IBD-a, posebno umorom [91, 92]. Pokazalo se da je značajan umor u snažnoj korelaciji sa lošim kvalitetom sna i pospanošću tokom dana [93]. Studije o kvalitetu spavanja zasnovane na populaciji procjenjuju da 32 posto odraslih prijavljuje loš san. Nedostatak sna je još češći problem među pacijentima s IBD-om, uz brojne autore, uključujući Graffa i sur. što sugerira da je stopa problematičnog sna kod osoba s aktivnim i neaktivnim IBD veća od 50 posto [5, 32, 84, 93–96].

Pacijenti sa IBD prijavljuju neadekvatan san

Istraživanja potvrđuju prisustvo problema sa spavanjem kod pacijenata sa IBD. Većina ovih studija koristila je validirane upitnike za procjenu subjektivnog kvaliteta spavanja, uključujući Pittsburgh indeks kvalitete sna (PQSI), Informacijski sistem mjerenja ishoda prijavljenih pacijenata (PROMIS), skalu modificiranog umora (MFIS) ili Epworthovu skalu pospanosti ( ESS). Podaci iz ovih studija bili su konzistentni i pacijenti sa IBD-om, bez obzira da li je bolest bila mirna ili aktivna, prijavili su lošiji san od zdravih kontrola [5, 91, 97–104]. Subjektivne procjene spavanja sugeriraju da postoji jaka povezanost između IBD-a i spavanja. Pacijenti sa IBD prijavljuju lošiji san od zdravih kontrolnih grupa, a ispitanici sa aktivnim IBD-om prijavljuju lošiji san od onih u remisiji. Nadalje, pacijenti sa IBD-om imaju inferiorne ocjene kvaliteta života. U studiji slučaj-kontrola, Ranjbaran et al. otkrili su da su subjekti sa IBD identifikovali produženo kašnjenje u spavanje, povećanu fragmentaciju, upotrebu pomagala za spavanje i smanjenu energiju kao faktore povezane sa lošijim ukupnim snom [91]. Druga prospektivna kohortna studija je potvrdila veću upotrebu lijekova za spavanje kod pacijenata sa IBD [100]. Faktori koji ograničavaju restorativni san koje su ispitanici identificirali u ovim istraživanjima uključuju bol zbog tekuće aktivne bolesti i noćne simptome. Ostali faktori povezani sa lošim spavanjem kod pacijenata sa IBD uključuju upotrebu steroida, narkotika, anti-TNF terapiju, pušenje, ženski spol i depresiju [102, 105, 106]. Pacijenti sa IBD-om podložni su rastućoj epidemiji gojaznosti, a također su izloženi riziku od opstruktivne apneje u snu (OSA) [107]. Zanimljivo je polisomnografska studija Keefera et al. otkrili su da 13 posto pacijenata sa IBD ima OSA [108]. Prevalencija OSA se procjenjuje na oko 20 posto u ukupnoj populaciji [109].

Polisomnografske studije

Trenutno postoje ograničeni podaci o spavanju kod pacijenata sa IBD kroz objektivne parametre. U literaturi postoje dvije studije koje koriste polisomnografiju i dvije studije koje koriste aktografiju zgloba. Aktigrafija uključuje prikupljanje podataka sa senzora koji se nosi na nedominantnom zglobu tokom spavanja. Algoritmi zasnovani na kompjuteru pomažu u analizi karakteristika spavanja [110]. Iako polisomnografija ostaje zlatni standard za studije spavanja, aktigrafija ručnog zgloba ima neke prednosti jer se može raditi u pacijentovom kućnom okruženju, isplativa je, neinvazivna i manje opterećujuća pa se podaci mogu prikupljati u dužem vremenskom periodu [110 ]. Keefer i kolege bili su prvi koji su izveli malu prospektivnu studiju koristeći subjektivne (PSQI) i objektivne (PSG) mjere poremećaja spavanja kod zdravih odraslih kontrola, pacijenata sa IBS i pacijenata sa IBD [108]. U poređenju PSQI sa PSG-om, sati spavanja koji su sami prijavili bili su u značajnoj korelaciji sa PSG ukupnim vremenom spavanja. Subjekti sa IBD-om imali su lošiji kvalitet sna prema PQSI anketi, kao i polisomnografiji u poređenju sa zdravim kontrolama. Međutim, zanimljivo je da pacijenti sa IBD-om nisu postigli drugačije rezultate od pacijenata sa IBS-om na objektivnim ili subjektivnim parametrima spavanja. Zanimljivo je da su svi ovi pacijenti imali bolest u mirovanju, što sugerira da bi neki drugi faktor mogao biti odgovoran za iskustvo lošijeg sna.

Bar-Gil Shitrit i dr. također su otkrili slične razlike između pacijenata sa IBD-om s neaktivnom bolešću i zdravih kontrola u polisomnografskoj studiji [111]. Uradili su polisomnografiju preko noći na 36 pacijenata sa neaktivnom IBD i 27 zdravih kontrolnih grupa. Rezultati su pokazali niži postotak sna brzim pokretima očiju (REM) kod subjekata sa IBD u poređenju sa zdravim kontrolama i više događaja desaturacije kiseonikom koji nisu povezani sa OSA. Nedavno je postojala mala studija koja je koristila Fitbit Charge HR, komercijalno dostupan monitor za spavanje [106]. Podaci iz studija aktigrafije ručnog zgloba kod pacijenata sa IBD i polisomnografskih studija među pacijentima sa IBD su pokazali da imaju duže kašnjenje u spavanju i nižu efikasnost spavanja [97]. Pored toga, pacijenti sa IBD-om imali su veći broj noćnih buđenja [95]. U studiji koja je koristila Fitbit charge HR, Sofia et al. otkrili su da je fragmentacija sna povezana s povećanim izgledima za klinički aktivnu bolest [104].

Nauka iza IBD i poremećaja spavanja

Spavanje i zamršen odnos između sna i IBD-a su velika oblast istraživačkog interesa jer se sada smatra da su važan faktor okoline koji može doprinijeti izbijanju bolesti. Postoje dobri dokazi o vezi između deprivacije sna i aktivacije imunog sistema, kao i sposobnosti stvaranja imunološkog odgovora [112]. U meta-analizi eksperimentalnih studija deprivacije sna, poremećaji spavanja su povezani s povećanjem CRP-a i IL-6 [113]. Najveće studije koje pokazuju vezu između izmijenjenih obrazaca spavanja i upalnih poremećaja su kod radnika koji rade u smjenama. U jednoj studiji, muškarci električari (OR 1,7) i radnici u industriji hrane i pića (OR 1,6) imali su statistički značajnu povećanu sklonost razvoju UC i CD-a, za koje se smatralo da je povezano s neredovnim radnim vremenom i prekinutim obrascima spavanja [114]. Pacijenti sa IBD sa lošim spavanjem imaju povećanu stopu relapsa bolesti, a niži rezultati kvaliteta sna predviđaju subkliničku histološku upalu i relaps bolesti nakon 6 mjeseci [101]. U drugoj studiji, pacijenti sa CD u remisiji imali su dvostruko povećan rizik od recidiva bolesti nakon 6 mjeseci; međutim, to nije uočeno kod pacijenata sa UC [102]. Anan Radhakrishnan i dr. također je utvrđena veća incidenca UC kod osoba koje spavaju manje od 6 h ili više od 9 h spavanja [105]. Postoje osnovni naučni podaci koji podržavaju uočenu vezu između nedostatka sna i pojačanih upalnih stanja. U eksperimentalnim modelima glodara sa kolitisom i deprivacijom sna, nedostatak sna je pogoršao stepen kolitisa izazvanog dekstran sulfatom (DSS) kod životinja [92]. Nadalje, povećanje sna u proinflamatornim markerima (IL-6, TNFa i CRP) kao odgovor na deprivaciju sna uočeno je na životinjskim i ljudskim modelima [113, 115–118]. Zanimljivo je da je davanje IL-6 i TNFa životinjama rezultiralo supresijom REM-a [119]. Kod ljudi, primjena endotoksina je povećala nivoe TNFa, IL-6 i ne-REM stanje spavanja i budnosti [120].

Ovo je naš proizvod protiv umora! Kliknite na sliku za više informacija!

Liječenje poremećaja spavanja

Loš kvalitet sna i umor koji rezultira u populaciji IBD imaju implikacije na praktičare. Nedostatak sna je faktor rizika koji se može mijenjati i stoga moramo rutinski uključivati ​​procjenu spavanja za njegu naših pacijenata sa IBD. Ovdje opisujemo strategiju zasnovanu na podacima za rješavanje ovog problema kod naših pacijenata. Indukcijom remisije gastroenterolozi mogu značajno poboljšati kvalitet sna. Uzimajući u obzir učinak upale na san, intuitivno je da se smanjenjem aktivnosti bolesti može postići značajno poboljšanje sna. Pacijenti liječeni vedolizumabom i lijekovima protiv TNF-a pokazali su značajno poboljšanje rezultata ankete o spavanju uz smanjenu noćnu dijareju i manji bol u trbuhu [121]. Takođe je važno da kliničari identifikuju jatrogene faktore rizika za oštećenje sna i modifikuju režim lečenja. Učinkovite intervencije uključuju prestanak upotrebe steroida i narkotika. Dodatno, s obzirom na povezanost između kvaliteta sna i psihijatrijskih komorbiditeta, postoji potreba za skriningom ovih stanja i upućivanjem na liječenje [91].

Kada je kvalitet sna zabrinjavajući, kognitivno bihejvioralna terapija (CBT) za spavanje pokazala se efikasnom kao intervencija prve linije i može imati važnu ulogu u njezi pacijenata sa IBD [98]. Edukacija o odgovarajućoj higijeni spavanja je također važna [122]. Nedavno je kanabis izazvao veliko interesovanje kao opcija za kontrolu simptoma IBD-a. Nadalje, mnogi pacijenti sa IBD koriste kanabis kao komplementarnu terapiju za kontrolu simptoma [52]. Pacijenti s IBD-om izvještavaju o poboljšanju sna uz upotrebu kanabisa, iako je ovaj zaključak zasnovan na nekoliko malih studija. U studiji mladih odraslih osoba sa IBD-om, rezultati aktivnosti bolesti za korisnike kanabisa bili su slični onima koji ne koriste; međutim, postojao je uočen pozitivan uticaj na kvalitet sna koji su prijavili pacijenti sa IBD [123]. U drugoj placebom kontrolisanoj studiji, korisnici kanabisa sa IBD su prijavili značajno poboljšanje sna [56]. Melatonin, prirodni hormon koji oslobađa pinealna žlijezda kao odgovor na mrak, obećava. Životinjski modeli pokazuju određeno smanjenje inflamatornih markera [124]. Pacovi koji su inducirali kolitis su naknadno tretirani melatoninom pokazali su poboljšanje u kolitisu [125, 126]. Međutim, s obzirom na ograničene podatke ispitivanja na ljudima, ne preporučujemo ovo rutinski našim pacijentima.

ZAKLJUČAK

Ukratko, umor je čest i nedovoljno prepoznat simptom kod pacijenata sa IBD-om koji negativno utječe na kvalitetu života i može biti klinički izazovna pritužba koju treba u potpunosti riješiti. Saželi smo podatke kako bismo pokazali jasnu korelaciju između umora i aktivnosti bolesti, te da je prvi korak u liječenju ove tegobe korištenje medicinske terapije za postizanje duboke remisije. Osim toga, jasno je da čak i u populaciji s dobro kontroliranom aktivnošću bolesti umor ostaje česta pritužba. Obezbedili smo algoritamski pristup zasnovan na kliničkom iskustvu (Slika 2), iz jednog tercijarnog referalnog centra za sistematsku obradu umora i lečenje pacijenata sa IBD. Postoji mnogo različitih alata za procjenu za mjerenje umora, ali većina skala je razvijena kod pacijenata bez IBD. Definicija umora varira na nekim od ovih skala, a neke ga nazivaju "niskom vitalnošću", "niskoenergetskim", i stoga je nejasno da li sve ove studije mjere istu krajnju tačku. U nedostatku objašnjenja uprkos iscrpnoj procjeni među onima u dubokoj remisiji, vjerujemo da se umor može smatrati ekstra-crevnom manifestacijom IBD-a. Trenutno, metodologija izvještavanja o ishodima koje je prijavio pacijent (PRO) može prikriti perzistentnost umora uprkos ukupnom poboljšanju rezultata sa specifičnim tretmanima. Kohorta pacijenata sa IBD u dubokoj remisiji i sa pritužbama na umor bit će potrebna da se prouči utjecaj navedenih intervencija kako bi se mogla pružiti rigorozna strategija za liječenje umora kod pacijenata s IBD

REFERENCE

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. Umor je obrnuto povezan sa endoskopskom, ali ne i histološkom remisijom kod pacijenata sa IBD. Godišnji naučni skup ACG i postdiplomski kurs. PO511. 2019 27. okt.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Opterećenje simptomima po samoprocjeni kod osoba s inflamatornom bolešću crijeva. J Crohns Colitis. 2016;10(3):315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. Psihološki stres, nedostatak gvožđa, aktivna bolest i ženski pol nezavisni su faktori rizika za umor kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom. United Eur Gastroenterol J. 2018;6(1):148–58.10. Bager P, Vestergaard C, Juul T, Dahlerup JF. Normativni podaci zasnovani na populaciji za skalu umora od upalnih bolesti crijeva—IBD-F. Scand J Gastroenterol. 2018;53(10–11):1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Hronični umor povezan je sa narušenom kvalitetom života u vezi sa zdravljem kod upalnih bolesti crijeva. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC, et al. Umor i kvalitet života povezan sa zdravljem kod upalnih bolesti crijeva: rezultati populacijske studije u Nizozemskoj: IBD-South Limburg kohorta. Infllamm Bowel Dis. 2010;16(12):2137–47.

13. Cohen BL, Zoe¨ga H, Shah SA, et al. Umor je u velikoj mjeri povezan sa lošim kvalitetom života u vezi sa zdravljem, invalidnošću i depresijom kod novodijagnostikovanih pacijenata sa upalnom bolešću crijeva, neovisno o aktivnosti bolesti. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):811–22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK, et al. Prezentizam u inflamatornim bolestima crijeva: skriveni problem sa značajnim ekonomskim utjecajem. Infllamm Bowel Dis. 2015;21(7):1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker K, et al. Povezanost umora, boli, depresije i anksioznosti s oštećenjem rada i aktivnosti kod imunološki posredovanih upalnih bolesti. PLoS One. 2018;13(6):e0198975.

16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. Višedimenzionalni inventar umora (MFI) psihometrijski kvaliteti instrumenta za procjenu umora. J Psychosom Res. 1995;39(3):315–25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. Korelati umora kod starijih osoba s reumatoidnim artritisom. Nurs Res. 1993;42(2):93–9.

18.Tinsley A, Macklin EA, Korzenik JR, Sands BE. Validacija funkcionalne procjene umora od terapije kronične bolesti (FACIT-F) kod pacijenata s inflamatornom bolešću crijeva. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(11–12):1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, et al. Razvoj skale zamora. J Psychosom Res. 1993;37(2):147–53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett P, et al. Procjena umora kod inflamatorne bolesti crijeva: poređenje tri skale umora. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(2):203–11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Sistematski pregled: umor kod inflamatorne bolesti crijeva. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J, et al. Kvaliteta života: valjana i pouzdana mjera terapijske efikasnosti u liječenju upalnih bolesti crijeva. Canadian Crohn's Relapse Prevention Trial Study Group. Gastroenterologija. 1994;106(2):287–96.

23. Ware J, Kosinski M, Bjorner J, Turner-Bowker D, Gandek B, Maruish M. Development. Korisnički priručnik za SF-36v2 Health Survey. Lincoln (RI): QualityMetric Incorporated; 2007.

24.Centar za evaluaciju i istraživanje lijekova Uprave za hranu i lijekove američkog Ministarstva zdravlja i ljudskih usluga (CDER). Ulcerozni kolitis: smjernice za krajnje tačke kliničkog ispitivanja za industriju.2016Aug.https://www.fda.gov/regulatoryinformation/searchfda-guidance-documents/ulcerative-colitis-clinical trial-endpoints-guidance-industry. Pristupljeno 12. avgusta 2019.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M, et al. Validacija EuroQol upitnika kod pacijenata sa inflamatornom bolešću crijeva. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14(11):1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S, et al. Neuroendokrini aspekti sindroma kroničnog umora. NeuroImmunoModulation. 2004;11(2):65–74.

27.Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Umor i proinflamatorna aktivnost citokina kod preživjelih od raka dojke. Psychosom Med. 2002;64(4):604–11.

28. Patarca R. Citokini i sindrom hroničnog umora. Ann NY Acad Sci. 2001;933:185–200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR, et al. Umor kod pacijenata sa inflamatornom bolešću crijeva povezan je s izrazitim razlikama u imunološkim parametrima. Clin Exp Gastroenterol. 2017;10:83–90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. Osa crijeva i mozga: interakcije između enteričke mikrobiote, centralnog i enteričkog nervnog sistema. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203–9.

80.Lee TW, Iser JH, Sparrow MP, Newnham ED, Headon BJ, Gibson PR. Tiopurini, ranije neprepoznati uzrok umora kod pacijenata sa inflamatornom bolešću crijeva. J Crohns Colitis. 2009;3(3):196–9.

81. Ibrahim A, Dahlqvist P, Olsson T, et al. Klinički tok nakon terapije glukokortikoidima kod pacijenata sa inflamatornom bolešću crijeva povezan je sa supresijom osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda: retrospektivna opservacijska studija. Therap Adv Gastroenterol. 2017;10(11):829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. Visoka prevalencija umora kod mirnih inflamatornih bolesti crijeva nije povezana s adrenokortikalnom insuficijencijom. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):1088–93.

83.Docherty MJ, Jones RCW, Wallace MS. Liječenje bola kod upalnih bolesti crijeva. Gastroenterol Hepatol. 2011;7(9):592–601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A, et al. Kvalitet sna i koegzistentna psihopatologija imaju značajan utjecaj na opterećenje umorom kod pacijenata sa upalnim bolestima crijeva. J Clin Gastroenterol. 2018;52(5):423–30.

85.Leadbeater BJ, Ames ME, Linden-Carmichael AN. Učinci upotrebe kanabisa koji variraju u dobi od učestalosti i poremećaja na simptome psihoze, depresije i anksioznosti kod adolescenata i odraslih. Ovisnost. 2019;114(2):278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. Utjecaj mikrobiote crijeva na mentalno zdravlje: osovina crijeva-mozak. Clin Pract. 2017;7(4):987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Umor kod IBD-a: epidemiologija, patofiziologija i upravljanje. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(4):247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L, et al. Karakteristike mikrobioma fekalija i debelog crijeva povezane s odgovorima na biološke terapije za upalne bolesti crijeva: sistematski pregled. Clin Gastroen terol Hepatol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2019.08.063.

89.Longman RS, Swaminath A. Mikrobna manipulacija kao primarna terapija za Crohnovu bolest. Svjetski J Gastroenterol. 2013;19(10):1513–6.

90. P&T zajednica. ExeGi dobija sudsku presudu protiv VSL#3*, trajna zabrana blokira lažno oglašavanje lekarima, potrošačima. 2019 Jun.

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. Relevantnost abnormalnosti spavanja za hronična upalna stanja. Inflflamm Res. 2007;56(2):51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Nedostatak sna pogoršava upalu i odgađa oporavak u mišjem modelu kolitisa. Sleep Med. 2009;10(6):597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR, et al. Populaciona studija umora i poteškoća sa spavanjem kod upalnih bolesti crijeva. Infllamm Bowel Dis. 2011;17(9):1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo M, et al. Povezanost između hronotipa, poremećaja sna i sezonskog karaktera s umorom i simptomima upalne bolesti crijeva. Chronobiol Int. 2018;35(8):1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Spavanje i fizička aktivnost mjereni akcelometrijom kod Crohnove bolesti. Aliment Phar macol Ther. 2015;41(10):991–1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Poremećaji spavanja i inflamatorna bolest crijeva: potencijalni okidač za izbijanje bolesti? Exp Rev Clin Immunol. 2011;7(1):29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Profili endogenog melatonina u asimptomatskoj inflamatornoj bolesti crijeva. Scand J Gastroenterol. 2010;45(6):759–61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Umor i kvaliteta sna kod pacijenata sa imunološki posredovanom upalnom bolešću. J Rheumatol Supp. 2011;88:36–42.

99. Zimmerman J. Ekstraintestinalni simptomi kod sindroma iritabilnog crijeva i inflamatornih bolesti crijeva: priroda, težina i odnos sa gastrointestinalnim simptomima. Dig Dis Sci. 2003;48(4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled N, Levy S, et al. Narušen kvalitet sna kod Crohnove bolesti zavisi od aktivnosti bolesti. Dig Dis Sci. 2014;59(1):146–51.

101. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Procjena odnosa između kvaliteta sna i aktivnosti bolesti kod pacijenata s inflamatornom bolešću crijeva. Infllamm Bowel Dis. 2013;19(11):2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Poremećaj spavanja i rizik od aktivne bolesti kod pacijenata sa Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(8):965–71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY, et al. Visok C-re aktivni protein povezan je s lošim kvalitetom sna, neovisno o noćnim simptomima kod pacijenata s upalnom bolešću crijeva. Dig Dis Sci.2015;60(7):2136–43.