Istraživanje uloge APRIL-a u patogenezi IgA nefropatije

Uz veliko opterećenje bolesti i ograničene mogućnosti liječenja, IgA nefropatija hitno treba rješenje.

Za početak, profesor Lu Jicheng je prvo elaborirao opterećenje bolesti i status liječenja IgA nefropatije iz trenutnog statusa bolesti. Spomenuo je da je IgA nefropatija najčešća primarna glomerularna bolest u svijetu, sa taloženjem IgA u glomerularnom mezangijalnom području kao njegovom patološkom karakteristikom [1-4]. Iako je IgA nefropatija često klinički asimptomatska, otprilike 25-30% pacijenata polako napreduje do zatajenja bubrega u roku od 20-25 godina [5]. U mojoj zemlji postoji oko 4,59 miliona odraslih pacijenata sa IgA nefropatijom, od kojih je oko 570,000 dijagnosticirano. Bolest se najčešće javlja kod mladih odraslih osoba, sa oko 80% pacijenata u dobi od 20 do 59 godina. Prosječna starost pri postavljanju prve dijagnoze je između 30,5 i 40 godina. , nema značajne razlike u omjeru spolova [6,7].

Click to Cistanche za bolest bubrega

Što se tiče liječenja, trenutno ne postoji tretman za IgA nefropatiju i mjere podrške se uglavnom koriste u kliničkoj praksi. Na osnovu rezultata TESTING studije, rizik od zatajenja bubrega kod pacijenata sa IgA nefropatijom koji primaju potpornu njegu povećava se za 7,8% godišnje, a skoro 80% pacijenata može razviti zatajenje bubrega unutar 1{{17 }} godina. Hormonska terapija može smanjiti rizik od bubrežne insuficijencije za 40%, ali 50% pacijenata i dalje može razviti terminalnu bolest bubrega (ESKD) u roku od 10 godina [8]. Pored toga, profesor Lu Jicheng je naglasio da je nivo proteinurije ključni faktor koji utiče na prognozu bolesti. Za svakih 20% povećanja nivoa proteinurije, rizik od zatajenja bubrega ili smrti se povećava za 26%, a za svakih 40% povećava se rizik za 58% [9]. U poređenju sa pacijentima sa nivoima proteinurije ispod 0,3 g/d, pacijenti sa nivoima proteinurije iznad 2,0 g/d imaju 38-puto veći rizik od renalnih kompozitnih događaja [10].

Podjednaku pažnju posvetite teoriji i istraživanju kako biste istražili ulogu APRIL-a u patogenezi IgA nefropatije

Poslednjih godina istraživanja o patogenezi IgA nefropatije nastavljaju da napreduju. Trenutno, međunarodno najpriznatija patogeneza IgA nefropatije je teorija "četiri pogotka". Ovaj pogled sažima faktore nastanka, razvojni proces, faktore pogoršanja, proces prognoze i prognozu ove bolesti i efikasno usmjerava kliničku praksu i praksu.

Profesor Lu Jicheng dao je detaljno tumačenje ove teorije [11]. Prvi od "četiri udara" je cirkulacija visokog nivoa Gd-IgA1 u tijelu pacijenta, koji je inicirajući faktor u toku bolesti. Drugi udarac uključuje Gd-IgA1 kao autoantigen, podstičući proizvodnju autoantitijela u tijelu. Treći udarac je da formirana anti-šećerna antitela i IgA1 sa nedostatkom galaktoze formiraju cirkulišuće ​​imunološke komplekse i talože se u bubrezima. Četvrti udarac je da ovi patogeni imuni kompleksi prolaze kroz prozore glomerularnih endotelnih ćelija i talože se u glomerularnom mezangumu, aktivirajući tako put komplementa i uzrokujući oštećenje glomerula [11].

Naučnici su 1998. godine identificirali APRIL kao 13. člana superfamilije faktora tumorske nekroze (TNF), a njegov kodirajući gen je TNFSF13 [12]. Nakon toga, u analizi genomske asocijacije (GWAS), otkriveno je da je TNFSF13 ključni kandidat lokus povezan sa glomerularnim lezijama kod pacijenata sa IgA nefropatijom [13]. Osim toga, iz perspektive „četiri udara“, APRIL uglavnom igra ključnu ulogu u prvoj fazi, odnosno utiče na cjelokupni proces bolesti uzvodno. Konkretno, APRIL značajno povećava proizvodnju Gd-IgA1 u tijelu promovišući aktivaciju B ćelija. Gd-IgA1 je glavni autoantigen u IgA nefropatiji, a njegova prekomjerna proizvodnja i abnormalna agregacija su inicirajući faktori koji pokreću kasniju formaciju imunološkog kompleksa i oštećenje bubrega [14].

Pored teorijske podrške, relevantne studije podržavaju i važnu ulogu APRIL-a u patogenezi IgA nefropatije. Studija koju je sprovela Prva bolnica Univerziteta u Pekingu prikupila je uzorke od 166 pacijenata sa IgA nefropatijom i 77 zdravih kontrola u periodu od januara do avgusta 2014. Nivo APRIL-a u njihovoj plazmi detektovan je ELISA tehnologijom, a ekspresija mRNA APRIL-a i njegovog receptora je otkrivena korišćenjem relativna kvantitativna PCR metoda. Rezultati istraživanja pokazuju da su nivoi APRIL-a kod pacijenata sa IgA nefropatijom značajno viši od zdravih ljudi, a njihovi nivoi su u pozitivnoj korelaciji sa odnosom Gd-IgA1/IgA1. Nadalje, analiza podataka je pokazala da pacijenti s višim nivoima APRIL često pokazuju viši nivo proteina u urinu i niži eGFR, što sugerira da su možda u naprednijim stadijumima hronične bolesti bubrega (stadij 4-5 CKD) [15]. Ovi nalazi naglašavaju potencijal APRIL-a kao nove terapijske mete, a njegova inhibicija može otvoriti nove puteve za sprječavanje progresije IgA nefropatije.

Objavljeni su rezultati istraživanja o lijekovima usmjerenim na APRIL, koji pokazuju impresivnu efikasnost

Zasnovano na teoriji "četiri udarca", područje liječenja IgA nefropatije dovelo je do novog otkrića. Profesor Lu Jicheng je na konferenciji predstavio da su ciljani lijekovi za imunitet crijevne sluznice, BAFF/APRIL inhibitori i tretmani koji ciljaju terminalni put komplementa postali trenutna žarišta istraživanja. Trenutno su razvijena četiri lijeka za APRIL za liječenje IgA nefropatije, među kojima je Sibeprenlimab (VIS-649) posebno privlačan.

Sibeprenlimab je humanizirano IgG2 monoklonsko antitijelo koje blokira proizvodnju patogenog IgA1 vezivanjem i neutralizacijom aktivnosti APRIL-a, pružajući novu terapijsku opciju za liječenje IgA nefropatije. U eksperimentima na životinjama, 16 6-nedeljne ženke miševa sa IgA nefropatijom podeljene su u dve grupe. Jedna grupa je primala terapiju Sibeprenlimabom, a druga grupa je primala terapiju antitijelima za kontrolu izotipa, koja je ubrizgavana intravenozno jednom sedmično tokom ukupno 4 sedmice. Rezultati su pokazali da Sibeprenlimab može značajno smanjiti nivoe IgA u serumu i smanjiti imune depozite bubrega [16].

U kliničkoj studiji, klinička studija faze 2b Sibeprenlimaba nasumično je podijelila 155 pacijenata s IgA nefropatijom u 4 grupe. Tri grupe su primale Sibeprenlimab u dozama od 2 mg/kg (38 osoba), 4 mg/kg (41 osoba) i 8 mg/kg (38 osoba), a posljednja grupa od 38 osoba primala je placebo, koji se daje jednom mjesečno putem intravenske infuzije tokom 12 mjeseci, a vrijeme praćenja je bilo 16 mjeseci.

Rezultati su pokazali da je u pogledu efikasnosti, nakon 12 mjeseci liječenja, 24-satni omjer proteina/kreatinina u urinu u grupama od 2 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg Sibeprenlimaba i placebo grupe bili u prosjeku u poređenju sa baznom linijom. Smanjen je za 47,2±8,2%, 58,8±6,1%, 62.0±5,7% i 20,0±12,6%, pokazujući odnos zavisan od doze.

Nakon 12 mjeseci liječenja, prosječna brzina glomerularne filtracije smanjena je za 7,4 ml/min/1,73㎡ u poređenju sa placebom. Međutim, prosječna stopa glomerularne filtracije pacijenata u grupi sa sibeprenlimabom od 4 mg ne samo da nije brzo opala, već se čak i povećala. Prosječna brzina glomerularne filtracije u dvije grupe razlikovala se za 7,6 ml/min/1,73㎡.

Što se tiče farmakodinamike, Sibeprenlimab je gotovo potpuno i konzistentno potisnuo APRIL nivoe u serumu na način ovisan o dozi u grupama od 4 mg i 8 mg sibeprenlimaba. Nakon prestanka uzimanja sibeprenlimaba, srednji APRIL nivoi su se vratili na početnu vrijednost uz farmakokinetički profil koji ovisi o dozi. U pogledu sigurnosti, Sibeprenlimab ima dobar sigurnosni profil, s niskom incidencom ozbiljnih nuspojava i bez povećanog rizika od infekcije [17].

Profesor Lu Jicheng je istakao da su trenutno mogućnosti liječenja IgA nefropatije ograničene. Stoga, napredak istraživanja Sibeprenlimaba može ne samo promijeniti trenutni status liječenja, već i pružiti novu naučnu osnovu za buduće strategije upravljanja bolestima. Trenutno je u toku faza III kliničkih ispitivanja lijeka s ciljem sveobuhvatne procjene njegove sigurnosti i djelotvornosti u široj populaciji pacijenata. Ova velika studija planira regrutovati ukupno 470 pacijenata sa IgA nefropatijom, uključujući pacijente Kine, kako bi se osigurala raznolikost i reprezentativnost podataka. Profesor Lu je rekao da se jako raduje konačnim rezultatima ovog istraživanja. On vjeruje da ovi rezultati istraživanja pokazuju važnost medicinskih istraživanja u poboljšanju ishoda i kvaliteta života pacijenata, a također inspirišu globalna istraživanja da nastave istraživati ​​nepoznata područja.

Na kraju sastanka, profesor Liu Hong održao je završni govor. Ona je istakla da je strateška primjena "izvornih ciljeva" ključna za liječenje mnogih bolesti. Posebno u liječenju IgA nefropatije, kliničke studije Sibeprenlimaba su pokazale da može intervenirati u početnim fazama razvoja bolesti, čime se postižu dobri klinički terapijski efekti. Prema podacima kliničkog istraživanja, Sibeprenlimab ne samo da smanjuje 24-satni odnos proteina/kreatinina u urinu, već i efikasno odgađa pad brzine glomerularne filtracije. U isto vrijeme, mjesečna učestalost doziranja Sibeprenlimaba i dobar sigurnosni profil pružaju pogodnost za kliničku primjenu. Ukratko, Sibeprenlimab ima veliki potencijal u liječenju IgA nefropatije, te je predvidljivo da će se precizno liječenje IgA nefropatije dalje primjenjivati ​​u budućnosti.

Kako Cistanche liječi bolest bubrega?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobija se od osušenih stabljikaCistanchedeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanchea sufeniletanoidglikozidi, echinacoside, iacteoside, za koje je utvrđeno da imaju blagotvoran učinak nabubregzdravlje.

Bolest bubrega, također poznata kao bubrežna bolest, odnosi se na stanje u kojem bubrezi ne funkcionišu kako treba. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih proizvoda i toksina u tijelu, što dovodi do različitih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, utvrđeno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u eliminaciji otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i spriječiti nakupljanje toksina. Promovirajući diurezu, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, uobičajene komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativno djelovanje. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i antioksidativne odbrane tijela, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Pomažu u neutralizaciji slobodnih radikala i smanjenju oksidativnog stresa, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoid glikozidi koji se nalaze u cistanche bili su posebno efikasni u uklanjanju slobodnih radikala i inhibiranju peroksidacije lipida.

Osim toga, utvrđeno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni faktor u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanchea pomažu u smanjenju proizvodnje proinflamatornih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih puteva upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorno djelovanje. Kod bolesti bubrega, imunološki sistem može biti disreguliran, što dovodi do prekomjerne upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže u regulaciji imunološkog odgovora modulacijom proizvodnje i aktivnosti imunoloških stanica, kao što su T ćelije i makrofagi. Ova imunološka regulacija pomaže u smanjenju upale i sprječavanju daljnjeg oštećenja bubrega.

Štaviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava bubrežnu funkciju promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne ćelije bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega, ove stanice mogu biti oštećene, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Cistancheova sposobnost da promoviše regeneraciju ovih stanica pomaže u obnavljanju pravilne bubrežne funkcije i poboljšanju cjelokupnog zdravlja bubrega.

Pored ovih direktnih efekata na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvorno dejstvo na druge organe i sisteme u telu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer to stanje često pogađa više organa i sistema. Pokazalo se da che ima zaštitne efekte na jetru, srce i krvne sudove, koji su obično zahvaćeni bolešću bubrega. Promovirajući zdravlje ovih organa, cistanche pomaže poboljšanju cjelokupne funkcije bubrega i sprječavanju daljnjih komplikacija.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, koje pomažu poboljšanju funkcije bubrega i štite bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sisteme, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.