Istraživanje obećanja biomarkera za akutnu ozljedu bubregaⅢ

3. Biomarker proboj: istraživanje kliničkih primjena

Biomarkeri AKI postupno nalaze svoje mjesto u preciznim kliničkim aplikacijama kako bi pomogli kliničarima u identifikaciji specifičnih rizičnih grupa, usmjeravanju liječenja i predviđanju prognoze i progresije do CKD. Iako još uvijek nisu uključene u definiciju AKI, trenutno je dostupno nekoliko metoda detekcije i značajan napredak je postignut u različitim poljima. U ovom dijelu istražujemo kako primjena biomarkera može pomjeriti kliničku praksu prema personaliziranijem pristupu. Biomarkeri imaju potencijal da identifikuju pacijente prije nego što dođe do gubitka funkcije, otvarajući vrata preventivnim i prilagođenim tretmanima za AKI. Modeli rizika također mogu igrati vitalnu ulogu u predviđanju bolničkih i dugoročnih komplikacija i mortaliteta, voditi razvoj kratkoročnih personaliziranih planova praćenja nakon otpusta iz bolnice i doprinijeti dugoročnom upravljanju rizikom. Ovdje pružamo sveobuhvatan sažetak kliničkih primjena i tekućih randomiziranih kliničkih ispitivanja.

Click to Cistanche za bolest bubrega

3.1. Akutna povreda bubrega nakon operacije srca

Incidencija AKI-a kod pacijenata na kardiohirurgiji je 14% do 30%, što pogoršava ukupnu prognozu, povećava rizik od smrti, produžava dužinu boravka i povećava medicinsko opterećenje. Stoga je kritična potreba za ranim otkrivanjem oštećenja. Povećanje SCr ili smanjenje izlučivanja urina ukazuje na to da je ozljeda ušla u uznapredovalu fazu. Translacijska istraživanja u Biomarker Endpoint Consortium (TRIBE-AKI) ima za cilj istražiti ulogu postoperativnih biomarkera u predviđanju kratkoročnih ishoda, kao što su akutna ozljeda bubrega, potreba za dijalizom i povećani rizik, u kontekstu kardiohirurgije. dužina boravka u bolnici i dugoročni ishodi kao što su ukupni mortalitet i progresija do HBB-a.

U 2013. godini, 1199 pacijenata iz 6 različitih centara testirano je na 5 urinarnih biomarkera (NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP i albumin) u roku od 3 dana nakon kardiohirurgije, sa srednjim praćenjem -up of Vrijeme je 3 godine. Utvrđeno je da su ovi biomarkeri nezavisno povezani sa 2-3.2-putostruko povećanim rizikom od smrti kod pacijenata sa kliničkim AKI i izmjereni su na najvišem percentilu kombinacije. IL-18 i KIM-1 su također bili nezavisno povezani sa mortalitetom kod pacijenata bez kliničke AKI. Koncentracije pet urinarnih biomarkera su također bile povezane sa dužim trajanjem AKI, trajanjem dužim od 7 dana i 5-putostrukim povećanjem 3-godišnjeg mortaliteta. Treba naglasiti da hematurija, proteinurija, leukocitna esteraza i nitrit mogu uticati na koncentraciju urinarnih biomarkera u ispitivanju mjernim štapićem. Ovaj efekat je bio evidentan u post hoc analizama koje su uključivale četiri specifična biomarkera (NGAL, IL-8, KIM-1 i L-FABP), gdje su navedeni faktori doprinijeli lažno negativnim rezultatima. U ovom slučaju, ovi biomarkeri ne odražavaju tačno oštećenje tubula.

U istoj kohorti, NGAL u plazmi je mjeren preoperativno i 3 dana postoperativno kod 1191 pacijenata koji su bili podvrgnuti operaciji srca, sa medijanom praćenja od 3 godine. Utvrđeno je da preoperativni nivoi NGAL u plazmi predviđaju smrtnost 3 godine nakon kardiohirurgije, sugerirajući prognostičku vrijednost. U isto vrijeme, postoperativni NGAL gubi ovu korelaciju kada je u korelaciji sa SCr, naglašavajući različitu patofiziologiju NGAL urina i plazme kao što je prethodno diskutovano.

Nakon toga, udruženje je istraživalo perioperativne nivoe MCP-1 u plazmi kod 972 pacijenta koji su bili podvrgnuti operaciji srca. Pacijenti sa višim preoperativnim nivoima MCP-1 imaju veći rizik od razvoja AKI, duže trajanje AKI i veći mortalitet u bolnici. U ovom slučaju, preoperativni nivoi mogu predvidjeti koji pacijenti su u riziku od razvoja AKI-ja, usmjeravajući tako liječnike da stratificiraju visokorizične pacijente kojima su potrebne ranije preventivne mjere i intervencije. Preoperativni urinarni 1-M je također dodat na listu biomarkera za koje je utvrđeno da su povezani s većim rizikom od postoperativnog AKI-a, kao i progresije CKD-a i ukupnog mortaliteta.

U istoj kohorti TRIBE-AKI, 1444 odraslih osoba koje su bile podvrgnute operaciji srca imale su plazmu VEGF i PGF i anti-angiogeni marker VEGFR1 izmjeren prije i unutar 6 sati nakon operacije. Evaluacija je pokazala da su viši proangiogeni markeri nakon operacije povezani sa nižom incidencom i trajanjem AKI i smanjenim 1-godišnjim mortalitetom. Nasuprot tome, povišeni nivoi VEGFR1 nakon operacije povezani su sa povećanim rizikom od AKI. Značajno je da su kombinovani markeri povezani sa angiogenezom, uključujući kombinaciju tri od ovih biomarkera, premašili snagu pojedinačnih rezultata. Ovi nalazi se možda ne mogu ekstrapolirati na pacijente s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD), gdje su viši nivoi VEGF i PGF povezani sa štetnim ishodima kod dijabetičke nefropatije i kardiovaskularnih događaja. Ova razlika odražava različite fiziološke odgovore na angiogenezu kod akutne ozljede, a rezultirajući odgovor na popravak, u poređenju sa CKD, često rezultira fibrozom.

3.2. Pojava kardiorenalnog sindroma i hepatorenalnog sindroma tokom akutne hospitalizacije

Identificiranje uzroka AKI je značajan izazov kod pacijenata s cirozom, koji često imaju više komorbiditeta i podložni su infektivnim komplikacijama i potencijalnim štetnim efektima liječenja kao što su diuretici. Uzroci AKI uključuju prerenalnu azotemiju, akutnu ozljedu tubula (ATI) i hepatorenalni sindrom (HRS). Brza i precizna dijagnoza je kritična jer AKI značajno povećava rizik od smrti kod ovih pacijenata, a pristupi liječenju variraju.

Iako smjernice za liječenje preporučuju dva uzastopna dana intravenskog testiranja albumina počevši od dnevne doze od 1 g/kg tjelesne težine kako bi se obnovio efektivni volumen arterijske krvi kod pacijenata s cirozom s AKI, primjena velikih količina albumina možda neće uvijek biti korisna i može izazvati plućni edem. Nadalje, sadašnje definicije hepatorenalnog sindroma se dijelom oslanjaju na kreatinin u plazmi, čija je interpretacija kod ciroze ograničena oštećenjem jetre i smanjenom mišićnom masom i unosom proteina. Nadalje, izlučivanje natrijuma u urinu je neefikasno u ovom stanju.

Na terapijskom nivou, u studiji CONFIRM, pacijenti sa hepatorenalnim sindromom sa višim nivoima kreatinina slabije su reagovali na vazokonstriktore kao što je terlipresin, što naglašava potrebu za ranim započinjanjem ovog tretmana.

Zbog svih ovih razloga, postoji hitna potreba za identifikacijom valjanih biomarkera koji bi pomogli u razlikovanju dijagnoze hepatorenalnog sindroma, ozljede tubula ili prerenalne azotemije. Rana istraživanja o biomarkerima fokusirala su se na njihovu upotrebu kao alata za identifikaciju pacijenata s ozljedom bubrežnih tubulara i stoga ih treba isključiti iz vazokompresijske terapije. Kliničari mogu poboljšati svoju dijagnozu uključivanjem biomarkera, u kombinaciji s kliničkim prosuđivanjem i drugim argumentima. Jedna studija koja kombinuje uNGAL, IL-18, L-FABP i albumin, definišući specifične granice za svaki biomarker, pokazala je da je udio pacijenata sa svim biomarkerima iznad graničnih vrijednosti koji su razvili ATN bio 91%; Broj pacijenata bez pozitivnih markera iznosio je 7%. Kasnije se fokus više pomjerio na sposobnost identifikacije pacijenata sa HRS-om koji bi imali koristi od specifičnih terapija, pa čak i predviđanja koji bi pacijenti mogli dalje imati koristi od takvih terapija. U tom kontekstu, studija je uključila 162 pacijenta s cirozom i akutnom ozljedom bubrega i pratila ih do smrti, transplantacije jetre ili 90 dana nakon uključivanja; Hepatorenalni sindrom imalo je 39,5% pacijenata. Treba napomenuti da je uNGAL mjeren isključivo kod pacijenata s dijagnozom prema kriterijima Međunarodnog kluba ascitesa koji se nisu poboljšali nakon 48 sati od početnog liječenja. Iako su nivoi uNGAL-a bili viši kod pacijenata sa težim AKI, nivoi uNGAL-a su ostali značajno povišeni kod pacijenata sa ATN u poređenju sa pacijentima sa HRS bez obzira na stadijum AKI. Nivo uNGAL-a od 220 ng/mL bio je optimalni prag, sa osjetljivošću od 89% i specifičnošću od 78%. Što je još zanimljivije, u podgrupi pacijenata koji su razvili HRS, pacijenti koji su imali potpuni odgovor na terapiju terlipresinom i albuminom imali su niže razine uNGAL-a u usporedbi s pacijentima koji su imali djelomičan ili nikakav odgovor. Nadalje, uNGAL je bio nezavisni prediktor bolničkog i 90-dnevnog mortaliteta.

IL-18 je također proučavan u ovom kontekstu, ali je utvrđeno da je manje precizan u predviđanju ATN-a. Međutim, HRS je povezan sa većom smrtnošću u bolnici. Upotreba ovih biomarkera također može pružiti dodatni argument u donošenju odluke između same kombinacije bubrega i jetre ili transplantacije jetre.

Kardiorenalni sindrom je još jedno kliničko stanje u kojem donošenje odluka nije tako jednostavno, a kardiolozima i nefrolozima često nedostaju specifični argumenti da uravnoteže potrebu za diureticima i povišenim kreatininom. Trenutni tretmani uključuju diuretike za vraćanje efektivnog bubrežnog perfuzijskog pritiska i povećanje hemokoncentracije, što je povezano sa smanjenim mortalitetom i ponovnom hospitalizacijom za zatajenje srca, čak i u uslovima pogoršanja bubrežne funkcije tokom hospitalizacije. Budući da sami klinički parametri možda nisu dovoljni za identifikaciju odgovora na liječenje, biomarkeri bi mogli poslužiti kao dodatni faktor u ovoj postavci i rješavati heterogenost patofizioloških mehanizama kardiorenalnog sindroma. Otkriveno je da su urinarni NGAL i IL-18 nezavisno povezani sa progresijom AKI kod pacijenata sa akutnom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom. Dodavanje ovih biomarkera zajedno sa angiotenzinogenom u urinu kliničkim modelima poboljšalo je stratifikaciju rizika i identifikovalo štetnu bolest bubrega kod populacije sa najvećim rizikom za ishode. Utvrđeno je da su početni nivoi L-FABP u urinu kod hospitaliziranih pacijenata sa akutnom dekompenziranom srčanom insuficijencijom nezavisni prediktor razvoja AKI kod ovih pacijenata. Parikh i saradnici su predložili paradigmu u kojoj niski nivoi NGAL-a u urinu, N-acetil-BD-glukozidaze i KIM-1 podržavaju nastavak diuretske terapije uprkos povišenom SCr. Iako su mnogi biomarkeri proučavani u ovom kontekstu i pokazalo se da dobro koreliraju s rizikom od hospitalizacije srčane insuficijencije, AKI i smrti, malo je potrebe za poređenjem ovih biomarkera i izvođenjem direktnih rezultata kako bi se promovirala njihova rutinska upotreba Ostalo je još mnogo posla. treba učiniti u vezi s njegovom primjenom u kliničkom odlučivanju.

3.3 Dijagnoza akutnog intersticijalnog nefritisa

Dijagnoza akutnog intersticijalnog nefritisa (AIN) i diferencijacija od akutne tubularne nekroze i drugih akutnih bolesti bubrega može biti izazovna. Kako postoje efikasni tretmani, pravovremeno postavljanje dijagnoze AIN-a je ključno, što zahtijeva zaustavljanje uzročnika ili liječenje osnovne bolesti. Korištenje biomarkera bi također koristilo ovoj postavci, pružajući alternativu biopsiji bubrega u slučajevima kada je dijagnoza nejasna. Kako bi se identificirali potencijalni biomarkeri, studija je uključila 218 pacijenata iz dva različita centra koji su bili podvrgnuti biopsiji bubrega zbog akutne ozljede bubrega. Histološka dijagnoza AIN-a nalazi se u 15% biopsija, što odražava njegov stvarni udio kao uzrok akutne ozljede bubrega. Od 12 testiranih biomarkera u urinu i 10 plazme, TNF- i IL-9 u urinu su bili nezavisno povezani sa AIN-om, a njihovi nivoi su bili viši u biopsijama koje pokazuju teže histološke lezije AIN-a (kao što su mikrovaskulitis ili limfadenitis ). ćelije i eozinofilna infiltracija) bili su veći kod pacijenata. Treba napomenuti da su kreirana dva modela: jedan koji je upoređivao ove biomarkere sa procjenom kliničara i drugi koji ih je upoređivao s modelom koji se sastoji od kliničkih varijabli koje se obično povezuju s AIN-om. Dodavanje ovih biomarkera u oba modela značajno je poboljšalo njihovu sposobnost predviđanja dijagnoze, poboljšavajući AUC kliničara sa 0.62 na {{10}},84 i klinički model sa 0.69 na 0.84. Ovo je primjer kako se biomarkeri mogu ugraditi u kliničke ili druge biološke modele, čime se povećava njihova korisnost. Nadalje, CXCL9 je nedavno identificiran kao biomarker za AIN. U urinarnoj proteomskoj analizi 88 pacijenata sa AKI, bio je to najviši proteinski biomarker među 180 urinarnih proteina povezanih s AIN-om, od kojih je 35% potvrđeno biopsijom bubrega. Urinarni CXCL9 takođe korelira sa ozbiljnošću histoloških lezija. Ovo je u skladu s time da je CXCL9 hemokin koji, vezivanjem za CXCR-3, čiju ekspresiju indukuje IFN-, vodi aktivirane T limfocite do mjesta upale, uglavnom u renalnoj tubularnoj regiji. Dodavanje CXCL9 gore navedenom modelu dodatno poboljšava performanse modela. Konačno, utvrđeno je da kombinacija CXCL9 sa TNF- i IL-9 ima najveću dijagnostičku tačnost. Tubulointersticijski nefritis sa sindromom uveitisa je još jedan primjer tubulointersticijske bolesti koja savršeno predstavlja kliničko okruženje u kojem je biomarker uključen u kriterije klasifikacije i može čak pomoći kliničarima da izbjegnu biopsiju bubrega. Dokaz tubulointersticijalnog nefritisa može se demonstrirati biopsijom bubrega povišenim beta2-mikroglobulinom u urinu, abnormalnom analizom urina ili povišenim kreatininom u serumu.

3.4 AKI vezan za kontrastno sredstvo

Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) i u roku od 90 dana smrt (MAKE-D). IL-18, MCP-1 i YKL-40 su također bili povezani sa višim MAKE-D. Osim toga, KIM-1 u plazmi je značajno povišen kod pacijenata sa AKI-om povezanim sa kontrastnim agensom, definisanim kao povećanje serumskog kreatinina od većeg ili jednakog od 25% ili većeg od ili jednakog 0,5 mg/dL od početne vrijednosti 3 do 5 dana nakon injekcije kontrastnog sredstva.

3.5 Biomarkeri Akija nakon transplantacije bubrega

Biomarkeri također igraju ulogu u području transplantacije bubrega, gdje mogu pomoći u donošenju odluka o odabiru donora i praćenju transplantacije bubrega. Oni također imaju potencijal da poboljšaju predviđanje rizika preživljavanja grafta, kao što je pokazano u nedavnoj studiji na 709 stabilnih primatelja transplantiranih bubrega. Nivoi NGAL-a i kalprotektina u urinu i plazmi mjereni su najmanje 2 mjeseca nakon operacije, a praćenje je produženo na 58 mjeseci. Studije su pokazale da plazma NGAL nezavisno predviđa gubitak alografta bubrega.

U okruženju nakon transplantacije, još jedan vrijedan alat za procjenu transplantacije bubrega je DNK bez ćelija (dd-cfDNA), s obzirom na to da je njezin poluživot otpuštanja u krv u slučaju ozljede transplantata u rasponu od 30 do 120 minuta. . Ono što se čini klinički relevantnim je njegova visoka negativna prediktivna vrijednost, koja pomaže kliničarima da izbjegnu invazivne biopsije kod visokorizičnih pacijenata. U retrospektivnoj opservacijskoj studiji 317 primalaca transplantiranog bubrega sa očuvanom funkcijom alografta, pacijenti s visokim dd-cf DNK (većim ili jednakim 1%) u poređenju s onima sa niskim dd-cf DNK (<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.

Nadalje, urinarni CXCL9 i CXCL10 integrirani su sa eGFR, antitijelima specifičnim za donora i polioma viremijom u kliničke modele, i otkriveno je da urinarni CXCL9 i CXCL10 mogu efikasno predvidjeti odbacivanje transplantata. Ova integracija je rezultirala značajnim smanjenjem broja biopsija protokola, posebno kada je predviđeni rizik od odbacivanja bio manji od 10%, sa 59 protokolarnih biopsija izbjegnutih na 100 pacijenata. Ono što ove biomarkere razlikuje od drugih neinvazivnih markera, kao što su DNK ili mRNA markeri bez ćelija, je dostupnost i jednostavnost tehnologije mjerenja. S druge strane, nedavna meta-analiza je pokazala da studijama biomarkera u transplantaciji bubrega nedostaje validacija, rigorozni dizajn i poređenje sa standardnim praćenjem transplantata, što naglašava potrebu za dodatnim naporima u ovoj oblasti.

Kako Cistanche liječi bolest bubrega?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobija se od osušenih stabljikaCistanchedeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanchea sufeniletanoidglikozidi, echinacoside, iacteoside, za koje je utvrđeno da imaju povoljan učinak na zdravlje bubrega.

Bolest bubrega, također poznata kao bubrežna bolest, odnosi se na stanje u kojem bubrezi ne funkcionišu ispravno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih proizvoda i toksina u tijelu, što dovodi do različitih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, utvrđeno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i spriječiti nakupljanje toksina. Promovirajući diurezu, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, uobičajene komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativno djelovanje. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i antioksidativne odbrane tijela, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Pomažu u neutralizaciji slobodnih radikala i smanjenju oksidativnog stresa, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoid glikozidi koji se nalaze u cistanche bili su posebno efikasni u uklanjanju slobodnih radikala i inhibiranju peroksidacije lipida.

Osim toga, utvrđeno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni faktor u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanchea pomažu u smanjenju proizvodnje proinflamatornih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih puteva upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorno djelovanje. Kod bolesti bubrega, imunološki sistem može biti disreguliran, što dovodi do prekomjerne upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže u regulaciji imunološkog odgovora modulacijom proizvodnje i aktivnosti imunoloških stanica, kao što su T ćelije i makrofagi. Ova imunološka regulacija pomaže u smanjenju upale i sprječavanju daljnjeg oštećenja bubrega.

Štaviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava bubrežnu funkciju promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne ćelije bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega, ove stanice mogu biti oštećene, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Cistancheova sposobnost da promoviše regeneraciju ovih stanica pomaže u obnavljanju pravilne bubrežne funkcije i poboljšanju cjelokupnog zdravlja bubrega.

Pored ovih direktnih efekata na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvorno dejstvo na druge organe i sisteme u telu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer to stanje često pogađa više organa i sistema. Pokazalo se da che ima zaštitne efekte na jetru, srce i krvne sudove, koji su obično zahvaćeni bolešću bubrega. Promovirajući zdravlje ovih organa, cistanche pomaže poboljšanju cjelokupne funkcije bubrega i sprječavanju daljnjih komplikacija.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, koje pomažu poboljšanju funkcije bubrega i štite bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sisteme, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.