Istraživanje razlika u vezi sa spolom kod mikroglije može promijeniti igru ​​u preciznoj medicini, 1. dio

Jedno područje mikroglijalne biologije koje je donedavno bilo relativno zanemareno su spolne razlike i to iako je spol faktor rizika za nekoliko bolesti koje karakteriziraju neuroinflamacija i, prema tome, mikroglijalna aktivacija.

Mikroglije su esencijalni tip nervnih ćelija u mozgu i igraju ključnu ulogu u procesu pamćenja. Posljednjih godina sve je više istraživanja pokazalo da je mikroglija neraskidivo povezana s ljudskim kognitivnim sposobnostima i pamćenjem. Microglia ima veoma važne funkcije. Oni ne samo da mogu lučiti niz faktora rasta i supstanci koje održavaju opstanak neurona, već i reguliraju prijenos signala između neurona i stabilnost sinapsi. Ove funkcije ne samo da pomažu mozgu da održi normalne fiziološke funkcije, već i promovira interakciju i prijenos informacija između neurona, čime se poboljšavaju kognitivne sposobnosti i pamćenje ljudi.

Istraživanja pokazuju da mikroglija igra vrlo važnu ulogu u procesima učenja i pamćenja. Oni mogu osloboditi različite signalne molekule kako bi promovirali interakcije i prijenos informacija između neurona. Istovremeno, može regulirati i stabilnost sinaptičkih veza između neurona, čime pomaže ljudima da bolje pamte informacije.

Osim toga, mikroglija također može sudjelovati u ljudskom razmišljanju i aktivnostima pažnje. Istraživanja pokazuju da mikroglija ima određeni regulatorni učinak. Oni mogu utjecati na prijenos signala između neurona, čime utiču na kognitivne sposobnosti ljudi i sposobnosti donošenja odluka, a time i na složene misaone aktivnosti ljudi.

Uzeti zajedno, mikroglija igra vrlo važnu ulogu u mozgu i ima vitalni utjecaj na ljudsku spoznaju i sposobnost pamćenja. Stoga trebamo obratiti pažnju na zaštitu i održavanje zdravlja našeg mozga, održavanje pozitivnog stava prema životu i zdrav način života kako bismo poboljšali svoje kognitivne i memorijske sposobnosti. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola dolazi od višestrukih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite na saznajte 10 načina za poboljšanje memorije

Zašto postoje ove polne razlike nije poznato, ali raspon razlika proširuje se na mikroglijalni broj, genotip i fenotip. Značajno je da je nekoliko od ovih spolno povezanih razlika također evidentno u zdravlju i promjenama tokom života, naglašavajući dinamičku i plastičnu prirodu mikroglije.

Ovaj pregled će razmotriti kako starost utječe na spolne razlike u mikroglijama i postaviti pitanje da li napredak personalizirane medicine zahtijeva da se veći fokus stavi na proučavanje spolno povezanih razlika u mikrogliji kod Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti i modela upalnog stresa i traume čine istinski napredak u suočavanju sa ovim uslovima.

Ključne riječi: spolne razlike, starost, Alchajmerova bolest, mikroglija, upala.

UVOD

Nekoliko bolesti je obilježeno razlikama u učestalosti, simptomima i progresiji između muškaraca i žena, a spol je priznati faktor rizika za bolesti koje karakteriziraju neuroinflamacije, uključujući poremećaje autističnog spektra (ASD), Alchajmerovu bolest (AD), Parkinsonovu bolest (PD), višestruke bolesti. skleroza i migrena (Morgan et al., 2010.; Hanamsagarand Bilbo, 2016.; Airas et al., 2018.; Lecours et al., 2018.; Navarro et al., 2018.).

Ova razlika u vezi sa spolom je u ovom trenutku neobjašnjena, iako su studije dale detaljne opise razlika u broju i morfologiji mikroglija, potpisu gena mikroglije, mikroglijalnom fenotipu uključujući elektrofiziološka svojstva i mikroglijalnoj funkciji uključujući fagocitozu i prezentaciju antigena koja se mijenja tokom ranog života, s godinama i različitim patologije (Guneykayaet al., 2018; Crespo-Castrillo i Arevalo, 2020).

U protekloj deceniji, posebno s razvojem novijih tehnika, postalo je jasno da pojednostavljeni pogled na to da je mikroglija "aktivirana" ili ne, ne odražava višestruka stanja koja ćelije mogu usvojiti. Umjesto toga, pažnja se mora obratiti na stimulus koji pokreće mikroglijalnu promjenu i precizniji opis promjene koji uključuje ne samo tradicionalne markere aktivacije već i funkciju stanica.

Iako postoji rastuće uvažavanje potrebe za rješavanjem ovih složenosti u trenutnim i budućim studijama, veliki dio literature do sada, uključujući i onu citiranu u ovom pregledu, opisuje mikrogliju kao aktiviranu kada usvoji drugačiju morfologiju i/ili ekspresiju markere aktivacije, i/ili demonstrirati promjenu funkcije. Stoga se ovdje koristi termin "mikroglijalna aktivacija", ali, koliko je to moguće, kvalificiran opisom promjene koju su opisali autori.

SPOLNE RAZLIKE U MIKROGLIJAMA TIJEKOM ŽIVOTA

Embrionalni i rani postnatalni život

Nekoliko grupa je istaklo spolne razlike u broju mikroglija u ranom postnatalnom periodu koje su veće u nekoliko područja muškog mozga uključujući korteks i hipokampus na P4 (Schwarz et al., 2012). Kod P20 identifikovana je razlika u broju ćelija Iba1+ vezana za nosex (Thion et al., 2018), dok je kod P30 povećan broj mikroglija u mozgu ženki pacova (Schwarz et al., 2012).

Analiza markera mikroglijalne aktivacije sugerira da ženke pacova općenito pokazuju više aktivirani fenotip P0 i manje aktiviran fenotip na P4 nego mužjaci. Do P30 i P60, mikroglija je razvila procese, ali je ostala razlika u morfologiji vezana za spol, pri čemu su ćelije ženki imale deblje duže procese (Schwarz et al., 2012).

Predloženo je da je porast testosterona, koji se javlja u ranim postnatalnim danima, odgovoran za razlike u broju i aktivacijskom stanju mikroglije kod muškaraca i da je estradiol eliminirao ovu razliku u vezi sa spolom, barem u preoptičkom području u P2. mužjaci pacova (Lenz et al., 2013). Dokazi također ukazuju na vremenske i spolno specifične promjene u fagocitnoj funkciji.

Broj fagocitnih ćelija je veći kod P2 (Nelson et al., 2017.) i P8 (Weinhard et al., 2018.) ženki, u poređenju sa mužjacima, i to je eliminisano tretmanom estradiolom (Nelson et al., 2017.), ali su dokazi sugerira da je, uz p28, fagocitna funkcija veća kod mikroglije kod muškaraca (Weinhard et al., 2018). Međutim, u primarnoj novorođenačkoj mikrogliji bazalna fagocitna aktivnost bila je veća kod žena u usporedbi s muškarcima (Yanguas-Casas et al., 2018).

Razlika u fagocitozi u vezi sa spolom bila je praćena povećanom ekspresijom fagocitnih gena, posebno Cd68 i Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cell (Trem)2. Mikroglija je specifično fagocitirala neuralne progenitorne ćelije i predloženo je da, u konačnici, to može značiti smanjenu ćelijsku proliferaciju kod ženki. Nedavne studije koje su koristile RNAseq za opisivanje inembrionalnog razvoja mikroglije i ranog života izvijestile su o suprotstavljenim nalazima.

S jedne strane, masovna RNAseq analiza identificirala je mali broj različito eksprimiranih gena kod mužjaka i ženki miševa E18.5, ali je pokazala da je ekspresija gena povezanih s apoptozom i upalnim odgovorom, posebno gena stimuliranih interferonom, veća u mikroglijama miševa E18.5. u poređenju sa muškarcima (Thion et al., 2018).

U nešto ranijoj dobi, E14.5, jednoćelijski RNAseq nije otkrio promjene u mikroglijalnom transkriptomu između mužjaka i ženki miševa, a razlike su pronađene i na P4/5 (Hammond et al., 2019).

Geneontološka (GO) analiza na P20 otkrila je da su geni opisani terminima kao što su "upalni odgovor", "imuni odgovor", "procesi imunološkog sistema" i "odgovor na lipopolisaharid (LPS)" povećani u mikroglijama kod ženki u poređenju sa muškarcima i to je bilo protumačeno kao da ukazuje na to da su mikroglia u većem stanju kod ženki u ovoj dobi (Thionet al., 2018); ovo se možda odražava i na morfološke promjene koje su opisane u ovom dobu (Schwarz et al., 2012).

Dok su spolne razlike i vrlo plastična priroda mikroglije u embrionalnom i ranom životu duboke, potpuno razumijevanje utjecaja ovih promjena u djetinjstvu, odrasloj dobi i dalje ostaje izazov. Ovo je komplicirano saznanjem da mikroglija u različitim područjima mozga ima različite potpise (Bordt et al., 2020), naglašavajući potrebu za oprezom u tumačenju nalaza izvedenih iz masovne analize mikroglije.

Međutim, postoji mnogo dokaza koji ukazuju na to da poremećaji u mikroglijaldinamici, koji nastaju zbog stresora, uključujući infekciju, tokom ovog perioda koreliraju sa spolno povezanim razlikama u poremećajima kao što su ASD i šizofrenija; Nekoliko odličnih recenzija je ovo razmotrilo (Ellman i Susser, 2009; Mccarthy i Wright, 2017; Bilbo i dr., 2018; Ardalan et al., 2019; Bergdolt i Dunaevsky, 2019).

Međutim, mikroglijalna aktivacija perzistira u mlađoj odrasloj dobi (Suzuki et al., 2013.), a upalne promjene su potvrđene u postmortalnom mozgu pojedinaca s ASD (Li et al., 2009.; Tsilioni et al., 2019.) što sugerira da ove tekuće promjene također mogu doprinijeti ASD, kao faktori okoline. Poremećaji iz spektra autizma su nasljedni i genetska analiza je identificirala poremećaj u genima koji kontroliraju sintezu proteina (De La Torre-Ubieta et al., 2016).

Nedavna studija je objavila da je povećanje sinteze proteina, prekomjernom ekspresijom faktora inicijacije translacije eIF4E u mikrogliji, rezultiralo ponašanjem sličnim ASD kod mužjaka miševa, ali ne i ženki (Xu et al., 2020). Povećanje sinteze proteina izazvalo je pomak iz homeostatskog stanja, promijenjenu morfologiju mikroglija i smanjenu pokretljivost za koju su autori sugerirali da je odgovorna za veću gustoću kralježnice, smanjenu sinapsu i izmijenjenu sinaptičku funkciju.

Važna uloga mikroglije u oblikovanju centralnog nervnog sistema (CNS) i neurona posebno sugeriše da promene u njihovoj funkciji poput ovih mogu značajno doprineti neuroanatomskim razlikama koje su opisane u ASD.

Identificiranje uzroka ASD-a nije jednostavno, već bi fokus trebalo biti na boljem razumijevanju spolno povezanih razlika u mikroglijalnoj dinamici, u nadi da bi se mogle identificirati strategije za smanjenje utjecaja poremećaja.

Razlike u vezi sa spolom u mikrogliji traju i kod odraslih životinja

Spolne razlike u mikroglijalnom fenotipu traju i u odrasloj dobi. Guneykaya et al. (2018) su izvijestili da su mikroglijalna gustoća i volumen tijela ćelije povećani u hipokampusu 13-nedjeljnih mužjaka miševa u poređenju sa ženkama, dok je suprotan slučaj kod 3-nedjeljnih miševa.

Ova grupa je također prijavila da mikroglija iz mužjaka miševa ima veća svojstva predstavljanja antigena, na što ukazuje povećana ekspresija MHCII, dok je fagocitna aktivnost mikroglije bila slična kod mužjaka i ženki.

Izražene spolno povezane razlike u ekspresiji gena identificirane su u mikroglijama pripremljenim iz hipokampusa i korteksa, a GO analiza je pokazala da je u hipokampusu prekomjerna ekspresija gena kod muškaraca povezana s pojmovima "odbrambeni odgovor na bakterije", "put inzulinskog receptora" i "diferencijacija glia ćelija", dok su geni povezani sa pojmovima "aktivnost GABA i glutamatnog receptora", "ekspresija proteina ubikvitina" i "transport magnezijuma gvožđa" bili prekomerno izraženi kod žena (Guneykaya et al., 2018).

Nasuprot tome, proteomikanaliza je utvrdila da je regulatorni faktor interferona (Irf)3 obogaćen mikroglijom iz ženki miševa (Guneykaya et al., 2018) u skladu s nalazom da ove ćelije više reagiraju na aktivaciju interferona (IFN) (Thion et al., 2018.) , a to je također sugerirano RNAseq analizom u izolovanoj mikrogliji (Gal-Oz et al., 2019).

Jedno tumačenje ovoga je da ga različita budnost ženskog imunološkog sistema čini manje ranjivim na molekularne obrasce povezane s patogenom (PAMP), ali reaktivnijim na druge stimuluse koji bi mogli izazvati pretjeranu upalnu reakciju, argument koji se koristi za objašnjenje neuroinflamacije koja se čini na srce patogeneze nekih neurodegenerativnih bolesti.

Ukratko, čini se da je odziv mikrogliato podražaja ovisan o spolu u odrasloj dobi, kao iu ranijem životu, a dokazi pokazuju da plastičnost i dinamička priroda ovih stanica opstaju s vremenom.

Neke od ovih promjena u vezi sa spolom ilustrovane su na slici 1.RNAseq, proveden na mikroglijama iz skupljenih uzoraka mozga malo starijih 3-mjesečnih miševa, otkrio je da geni eksprimirani u mozgu mužjaka miševa odražavaju upalne procese (Villaet al ., 2018) uglavnom se slažu sa gore sažetim nalazima.

U ovoj studiji, geni iz ženskog mozga bili su više povezani s morfogenezom, razvojem i citoskeletnom organizacijom, što sugerira da je popravak tkiva posebna funkcija mikroglije kod žena.

Zanimljivo je da je reparativni fenotip koji je tipizirao mikrogliju iz ženki miševa opstao i nakon transplantacije u mozak mužjaka miševa nakon ishemijske ozljede (Villa et al., 2018.).

For more information:1950477648nn@gmail.com