Mitohondrije astrocita u ozljedi bijele materije, dio 3

Mitohondrijski odgovor astrocita na ozljedu

Podražaji koji iniciraju reaktivnost astrocita kao što su starenje, ozljede i bolesti na sličan način utječu na mitohondrije astrocita, što dovodi do disfunkcije.

Odnos između disfunkcije i pamćenja važna je tema i često utječu na kvalitetu života ljudi. Iako i funkcionalno oštećenje i oštećenje pamćenja mogu negativno utjecati na živote ljudi, ne postoji neophodna veza između njih. Mnogi ljudi smatraju da im se pamćenje značajno poboljšava nakon neke disfunkcije.

Čovjekovo pamćenje je često usko povezano sa zdravljem njegovog ili njenog mozga. Kada imamo disfunkciju, naš mozak i nervni sistem su pogođeni, što dovodi do gubitka pamćenja. Međutim, to ne znači da ne možemo poboljšati svoje pamćenje vježbanjem i ishranom. Posebno za one koji imaju funkcionalna oštećenja, poboljšanje pamćenja može biti prečica za povratak normalnom životu.

Na primjer, poboljšanje naše svakodnevne prehrane i navika vježbanja može poboljšati zdravlje našeg mozga, čime se poboljšava pamćenje. Mozak također možemo stimulirati čitanjem više i učenjem novih znanja kako bismo pomogli mozgu da održi zdrave dividende. Osim toga, sudjelovanje u društvenim aktivnostima i interakcija s rođacima i prijateljima također može povećati moždanu aktivnost i poboljšati pamćenje.

Ukratko, odnos između disfunkcije i pamćenja može biti malo kompliciran, ali još uvijek možemo poboljšati svoje pamćenje aktivnim metodama. Bilo da poboljšavamo stil života ili povećavamo mogućnosti za učenje i druženje, možemo održati svoj mozak i tijelo u zdravijem stanju i izgraditi jak temelj za našu budućnost. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer i Cistanche deserticola može regulisati ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta. Ove supstance su veoma važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za jačanje pamćenja

Obilježja ove disfunkcije se sastoje od gubitka regulacije Ca2+ [134, 135], prekomjerne proizvodnje ROS, pokretanja kaskade ćelijske smrti i otvaranja prelaznih pora mitohondrijalne permeabilnosti (mtPTP;[136]).

Povišeni citosolni Ca2+ se povećava i Ca2+ tranzijenti dovode do češćih Ca2+ oscilacija, a višak akumulacije Ca2+ u mitohondrijima iscrpljuje potencijal mitohondrijalne membrane, što dovodi do smanjene proizvodnje i otvaranja ATP-a od mtPTP.

Otvaranje mtPTP-a rezultira oslobađanjem citokroma c, kao i drugih citokina i ROS-a [137]. Uzimajući u obzir astrocitnu mrežu i obim komunikacije među astrocitima, mitohondrijalna disfunkcija, regrutovanje više astrocita i širenje područja njihove mreže mogu imati dalekosežne efekte. Kao rezultat, na primjer, -amiloidom izazvan oksidativni stres u astrocitima uzrokuje opsežna oštećenja neurona daleko od područja depozicije amiloida [138, 139].

Povreda neurona može biti dodatno potencirana oslobađanjem citokina, ROS i inflamatornih faktora [140–142]. Eksperimenti koji dodaju FC u kulture astrocita, što raspršuje potencijale mitohondrijske membrane astrocita, smanjuje unos glutamata što dovodi do povećane neurotoksičnosti [120].

Slično, ciljanje na lanac transporta elektrona astrocita izazvalo je difuznu smrt neurona [128]. Ovi dokazi impliciraju da su astrocitične mitohondrije ključne za podršku neuronima i njihovoj funkciji.

Stoga, mitohondrijalna disfunkcija ometa zaštitne uloge astrocita, sugerirajući da ciljanje astrocitemitohondrija može pružiti terapeutske pristupe okolnim neuronima. Mitohondrije na krajnjim nogama astrocita su povezane s cerebrovaskularnim strukturama i pokazuju visoku metaboličku aktivnost i dinamičku Ca{14} signalizaciju .

Međutim, kako dinamika mitohondrija astrocita doprinosi NVU, BBB i/ili cerebrovaskularnim patologijama kao što je vaskularna demencija ostaje nedovoljno istraženo.

Mitohondrijska trgovina između astrocita i neurona

Mitohondrije astrocita takođe mogu biti centralne za zaštitnu i korisnu ulogu astrocita. Odgovarajući na energetske potrebe astrocita, mitohondrije mogu regulirati njihovo oslobađanje faktora rasta, podržavati sinaptičku funkciju i/ili formirati glijalni ožiljak.

U skladu s tim, nakon ozljede mozga astrociti ne mogu pokrenuti zaštitni proliferativni odgovor ako su im mitohondriji disfunkcionalni [128]. Zaista, astrociti odlažu svoje disfunkcionalne mitohondrije putem mitofagije [144], vjerovatno da bi minimizirali štetne efekte. Zanimljivo je da astrociti mogu preuzimati ili prenositi mitohondrije u i iz drugih ćelija.

Na primjer, mitohondrije iz retinalnih ganglijskih stanica preuzimaju astrociti, dok se mitohondrije iz astrocita mogu prenijeti na neurone, što sugerira dvosmjerni promet mitohondrija između astrocita i neurona. Trenutni dokazi sugeriraju da je svrha ove aktivnosti isporučiti oštećene mitohondrije od neurona do astrocita kako bi se podvrgli mitofagiji, dok zdrave mitohondrije koje se kreću od astrocita do neurona podržavaju neurone u nevolji. Mitohondrije se oslobađaju u vezikulama u Ca2+-zavisnom CD{{1}cADPR signalnom putu [145].

Nakon toga, regulacija CD38 značajno povećava oslobađanje vezikula koje sadrže mitohondrije u invitro i in vivo uslovima [145]. Mitohondrije koje potječu od astrocita stapaju se s neuronskim mitohondrijama koje se nalaze u regiji penumbre i poboljšavaju preživljavanje neurona. Očekivano, smanjena regulacija CD38 u modelu ishemije negativno je utjecala na mjere ishoda, podržavajući zapažanje da je oslobađanje mitohondrija posredovano astrocitima posredovano CD38 signalizacijom u mozgu.

Postoji značajan interes za to da li sličan mehanizam preživljavanja ili nedostatak istog, doprinosi neurodegenerativnim bolestima. Koristeći primarne neuralne ćelije i neuralne ćelije izvedene iz ljudskih pluripotentnih matičnih ćelija (hPSC), prikazan je dinamički transfer mitohondrija iz astrocita i neuralnih ćelija u astrocite putem CD38/cADPR signalizacije i uključujući Miro1 i Miro2. Uvođenje hot spot mutacija povezanih s Aleksandrovom bolešću (AxD) u GFAP gen hPSCs poremetilo je prijenos mitohondrija između neuralnih stanica i astrocita i otkrio da mutacije povezane s AxD u GFAP genu poremete prijenos astrocitnih mitohondrija, pružajući potencijalni patogeni mehanizam [146 u AxD].

Zanimljivo je da je Miro1, kao i Miro2, igrao ulogu u mitohondrijalnom transferu, što se čini vjerojatnim s obzirom na uključenost dvije GTPaze u unutarćelijski mitohondrijski transport i promet [147, 148]. Potencijal Miro1 da reguliše mitohondrijski transfer iz mezenhimalnih matičnih ćelija u epitelne ćelije disajnih puteva i kardiomiocite je ranije prikazan [149, 150].

Zanimljivo je da i Miro1 i Miro2 imaju dva EF-handCa2+-vezujuća domena [147, 151]; ostaje da se istraži da li oni unakrsno razgovaraju sa signalom CD38/cADPR. Utvrđivanje da li se mitohondrijski prijenos između astrocita i iz neuronskih stanica u astrocite također događa in vivo, i otkrivanje detaljnijih ćelijskih funkcija prijenosa, zahtijeva dalje istraživanje.

Mitohondrije astrocita kao terapijska meta za neuronske bolesti

Terapeutski pristupi usmjereni na mitohondrije za različite ozljede mozga i neurodegenerativne bolesti koristeći antioksidanse, mtPTP inhibitore, rasparivače i alternativna goriva dugo su bili interesantni.

Uobičajeno, većina ovih istraživanja provedena je s namjerom spašavanja neuronskih mitohondrija. Međutim, disfunkcija astrocita mitohondrija može imati šire efekte zasnovane na ulozi, funkciji i lokaciji astrocita u različitim moždanim strukturama, uzrokujući opsežnu disregulaciju Ca2+, upalne odgovore i disregulaciju glutamata zbog nedostatka energije.

Liječenje mitohondrija u astrocitima može direktno doprinijeti preživljavanju neurona zbog međuzavisnosti neurona i astrocita. Razviti metode na način koji je specifičan za ćelije i organele je izazov. Razvijeno je nekoliko pristupa kao što su rekombinantni virusni vektori, nanočestice ili specijalizovani peptidi[88, 152–156]. Koristeći ove pristupe, prikupljeni su dokazi za očuvanje neurona koji ciljaju mitohondrije astrocita u nekoliko modela bolesti kao što su akutne kortikalne lezije [157] - Alchajmerova bolest koja eksprimira amiloid [87, 88, 158, 159], kronični bol [160] i kičmena moždina povreda [161] i povreda CNS-a [89, 162].

Na osnovu ovih ohrabrujućih rezultata, mogu se testirati daljnje studije koje se sastoje od koktela antioksidansa, mtPTPmodulatora i alternativnih energetskih supstrata zajedno sa CD38 aktivatorima kako bi se utvrdila terapijska vrijednost očuvanja mitohondrija astrocita u različitim modelima ozljeda mozga. Izolacija funkcionalnih i zdravih endogenih mitohondrija egzogeni izvori za transplantaciju na mjesto ozljede postali su još jedna tema od interesa.

Prvobitni inspirativni podaci dolaze iz kardiološke oblasti, jer su pedijatrijski pacijenti sa kongenitalnom bolešću miokarda nakon transplantacije mitohondrija prsnih mišića pokazali trenutno poboljšanje u kliničkim ispitivanjima [163]. Slične studije koje se bave ispitivanjem bolesti povezanih sa CNS tek treba da se sprovedu. Međutim, ohrabrujuća zapažanja iz nekoliko studija na životinjama [145, 164–167] pružaju uvjerljivo obrazloženje, kao što je studija koja pokazuje da ubrizgavanje izolovanih mitohondrija u gliome živih miševa pokreće metabolički prijelaz s glikoliznog na aerobno disanje, što je u korelaciji sa smanjenim rastom tumora [168 ].

U mišjem modelu moždanog udara, transplantirane mitohondrije su preuzele neuronske ćelije, a pokazalo se da astrociti u regionu penumbre dostavljaju mitohondrije neuronima. Kao rezultat toga, smanjena je smrt neurona, što je bilo povezano s poboljšanom motoričkom i neurološkom funkcijom[145]. Mitohondrijska isporuka dopunjena PEP1, peptidnim nosačem u snop medijaforebrain modela Parkinsonovog pacova, poštedila je neurone u supstanciji nigra i poboljšala lokomotornu funkciju [169]. Nasuprot tome, isporuka živih mitohondrija životinjama sa ozlijeđenom kičmenom moždinom održavala je energiju, ali nije uspjela poštedjeti tkivo ili poboljšati funkcionalni oporavak [166].

Ovi rezultati pružaju dokaz f principa da su mitohondrije organele koje se mogu prenijeti s jednog organa na drugi i preuzeti ulogu performansi koju zahtijeva tkivo primatelja. Štaviše, može se razmjenjivati ​​i prenositi između različitih ćelija kako bi podržao funkciju i opstanak. Koji su to signali koji razlikuju donora i primaoca trenutno nije poznato.

Ukratko, postoji nekoliko važnih razloga zašto je važno istražiti astrocitemitohondriju kao terapijski cilj. Prvo, suočeni s akutnom ozljedom kao što je moždani udar, neuroni prvi umiru; stoga je prozor mogućnosti zaštite neuronalmitohondrija vrlo uzak iz kliničke perspektive. Drugo, astrociti preživljavaju akutnu ozljedu; stoga, održavanje njihove korisne prirode pruža trajnu zaštitu pored smanjenog početka ozljeda.

Treće, budući da se astrociti integriraju u mnoge funkcionalne jedinice i stupaju u interakciju s većinom ćelijskih i anatomskih struktura, zaštitne mjere će djelovati na mnoštvo elemenata pored neurona. Konačno, različite zaštitne mjere specifične za tok patologije bolesti mogu se primijeniti kako potreba za prevencijom i zaštitom napreduje do faza regeneracije i oporavka.

For more information:1950477648nn@gmail.com