Istraživanje farmakoloških tretmana za kroničnu idiopatsku opstipaciju kod odraslih: pogled nazad u budućnostⅡ

3. Komercijalno dostupni lijekovi sa dokazima o djelotvornosti na CIC

3.1. Magnezijumove soli

Farmaceutski preparati koji sadrže magnezijum (magnezijum nitrat, magnezijum sulfat, magnezijum oksid, magnezijum hidroksid i magnezijum citrat) u upotrebi su u istočnim i zapadnim zemljama najmanje od 8. veka [13]. Međutim, upotreba magnezijevih soli bila je više zasnovana na anegdotama nego na stvarnim naučnim dokazima [14]. Neke male pedijatrijske studije pokazale su da je magnezijum hidroksid bio jednako efikasan kao i makrogol u ublažavanju simptoma kod djece [15,16], ali nisu bili dostupni podaci o odraslim CIC pacijentima. U skorije vrijeme, zbog njegove sigurnosti, dostupnosti i znatno niske cijene (barem u poređenju s drugim laksativima), ponovo se pojavilo interesovanje za magnezijumove soli.

Kliknite za ublažavanje opstipacije

Nedavno su se u literaturi pojavila dva randomizirana klinička ispitivanja o efektima magnezijevog oksida kod odraslih pacijenata sa CIC. U dvostruko slijepom randomiziranom kontrolisanom ispitivanju pacijenti su primali magnezijum oksid (0.5 g dnevno) ili placebo tokom 28 dana; prva grupa je imala značajno poboljšanje u ukupnim rezultatima opstipacije u poređenju sa placebom (70.6% naspram 25%, p=0.015), značajno ukupno povećanje spontanog pražnjenja crijeva (SBM , 6,07 ± 2,26 naspram 2.86 ± 2,42, p=0.002) i poboljšanje kvaliteta života, kao i vremena prolaska kroz debelo crijevo [17]. U drugom randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju, pacijenti su primali magnezijum oksid (1,5 g per os), senu (1 g) ili placebo tokom 28 dana. Analiza podataka studije otkrila je da je ukupno poboljšanje simptoma zabilježeno kod 68,3% pacijenata koji su primali magnezijum oksid, 69,2% onih koji su primali senu i 11,7% onih koji su primali placebo (p < 0,0001) [18].

U poređenju sa placebom, SBM se značajno povećao kod pacijenata koji su uzimali magnezijum i senu (p < {{0}}.001), a isto je dokumentovano i za kompletan SBM (p < 0.01). Nadalje, značajna poboljšanja u kvaliteti života zabilježena su za senu (p < 0,05) i magnezij (p < 0,001) u poređenju sa placebom. Nisu prijavljeni značajni neželjeni događaji za oba laksativa. Zanimljivo je da uprkos dugoj istoriji lečenja CIC-a prirodnim mineralnim vodama bogatim magnezijum sulfatom [19], do nedavno nisu bile dostupne kontrolisane studije na ovu temu. Međutim, neka nedavna istraživanja su pokazala prednosti ovog tretmana kod osoba koje su konstipirane. U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, 244 žene s konstipacijom (kriterijumi Rima III) su randomizirane da piju 1,5 L prirodne vode s malo minerala (kontrole), 0,5 L prirodne mineralne vode bogate magnezijum sulfatom (Hépar) plus 1 L prirodne malomineralne vode ili 1 L Hépar plus 0,5 L prirodne niskomineralne vode dnevnočetiri sedmice [20].

Dobivene su informacije o broju i vrsti stolice (prema Bristolskoj skali), bolovima u trbuhu, nuspojavama i lijekovima za spašavanje. Analiza rezultata je pokazala da nakon prve sedmice nije došlo do promjena u parametrima crijeva. Nakon dvije sedmice, opstipacija se poboljšala u oko 20% kontrola, u oko 31% grupe Hépar 0.5 L i oko 38% u grupi Hépar 1 L; obje Hépar grupe pokazale su značajne razlike u odnosu na kontrolne skupine. Grupa Hépar 1 L također je pokazala značajno smanjenje konzistencije fekalija i upotrebe lijekova za spašavanje u odnosu na kontrolnu grupu. Istraživači su ocijenili sigurnost ovog pristupa kao vrlo dobru, a nisu prijavljeni ozbiljni neželjeni događaji [20]. Ovi rezultati su potvrđeni naknadnim istraživanjem koje je ista grupa sprovela na 226 pacijenata, randomiziranih da piju 1,5 L prirodne vode s malo minerala (kontrole) ili 1 L Hépar plus 0,5 L prirodne vode s malo minerala tokom dvije sedmice [ 21].

Opet, nije bilo zabrinutosti za sigurnost, a vrijeme reakcije za poboljšanje simptoma bilo je jednu sedmicu. Druga randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija na 100 pacijenata sa CIC-om (kriterijumi Rima III) procijenila je efekte mineralne vode bogate magnezijum sulfatom (Ensinger Schiller Quelle), 1 L dnevno, u poređenju s istom količinom gazirane vode iz slavine. vode (kao placebo) tokom šest sedmica [22]. Primarna krajnja tačka bila je promjena u učestalosti evakuacije/tjednu između početne vrijednosti i kraja studije, dok je sekundarna krajnja tačka bila promjena u učestalosti evakuacije/tjedno između početne vrijednosti i tri sedmice.

Analiza rezultata je pokazala da nakon šest sedmica tretmana nisu uočene značajne razlike između dvije grupe; međutim, nakon tri sedmice nađene su značajne razlike u grupi koja je primala aktivni tretman u poređenju sa placebom (2.02 ± 2,22 naspram 0,88 ± 1,67 defekacije/tjednu, p=0.005), što sugerira da efekat ove mineralne vode bio je vremenski ograničen. Druga randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija ispitivala je efekte druge mineralne vode bogate magnezijum sulfatom (Donat) na 106 pacijenata sa CIC-om (kriterijumi Rima III) tokom šest sedmica [23].

Pacijenti su randomizirani u četiri grupe, dvije su pile 300 mL/dan Donata ili gazirane vode s niskim sadržajem minerala (placebo), a dvije su pile ili 500 mL/dan Donata ili placebo kao gore. Analiza podataka nije pokazala značajnu korist od Donata u grupi od 300 mL, koja je zatvorena nakon privremene analize, dok su u grupi od 500 mL pacijenti koji su pili Donat pokazali značajna poboljšanja na kraju perioda istraživanja u odnosu na placebo u broju potpuno spontano pražnjenje crijeva (p=0.036), konzistencija stolice (p < 0.01) i subjektivno percipirani simptomi zatvora (p=0.005).

Istraživači su tretman općenito smatrali sigurnim. Do danas se upotreba magnezijevog oksida u liječenju pacijenata sa CIC-om spominje samo u japanskim smjernicama, uz „jaku“ preporuku [13,24]. Druge soli magnezija se spominju u drugim smjernicama, ali sa „slabom“ preporukom zbog niskog nivoa dokaza za ove kombinacije [13].

3.2. Kolhicin

Kolhicin je prirodni alkaloid s dugom istorijskom upotrebom u medicini za liječenje upalnih bolesti, kao što je giht; njegovi efekti na ubrzanje gastrointestinalnog tranzita dokumentovani su vekovima [25]. Nedavni sistematski pregled je potvrdio da kolhicin povećava stopu gastrointestinalnih neželjenih događaja, posebno dijareje [26]. Posljednja činjenica, dobro poznata među ljekarima, podstakla je interesovanje istraživača kao potencijalno koristan efekat kod pacijenata sa CIC.

Stoga, nakon preliminarnog izvještaja o njegovoj djelotvornosti kod tri pacijenta sa teškim zatvorom od Parkinsonove bolesti [27], kolhicin je testiran u maloj nekontroliranoj/pilot studiji za liječenje CIC pacijenata otpornih na konvencionalnu medicinsku terapiju. Verne i kolege su liječili sedam od ovih pacijenata kolhicinom, 0.6 mg per os tid tokom dva mjeseca, dokumentujući značajno povećanje SBM u poređenju sa početnom linijom (6,4 ± 0,7 naspram 1,7 ± { {9}}.5, p < 0.05) [28]. Nakon toga, provedena su dva randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja na pacijentima s teškim zatvorom koji nisu reagirali na liječenje. U prvoj studiji, 16 pacijenata je randomizirano da primaju 0,6 mg kolhicina triput dnevno ili placebo tokom mjesec dana [29].

U poređenju sa placebom i početnom linijom, kolhicin je značajno povećao broj nedeljnih pražnjenja creva (2,7 ± 1,8 naspram 9,9 ± 5,3,p < {{0}}.0001) i ubrzani prolaz kroz debelo crijevo (63,1 ± 12,9 naspram 29,1 ± 19,1 h, p < 0,0001). U drugoj studiji, 60 pacijenata (30 u svakoj grupi) je randomizirano da primaju kolhicin (1 mg qid) ili placebo dva mjeseca [30]. Na kraju perioda studije, skor simptoma (Knowles-Eccersley-Scot rezultat) je značajno smanjen za kolhicin u poređenju sa placebom (11,7 ± 4 naspram 18,7 ± 4, p=0.0001).

3.3. Misoprostol

Analog prostaglandina E1, misoprostol se ponekad koristi u gastroenterologiji kao preventivno sredstvo protiv štetnih efekata nesteroidnih antiinflamatornih lekova [31]. Zbog svojih učinaka na ubrzavanje gastrointestinalnog tranzita [32,33], misoprostol često uzrokuje dijareju, posebno u većim dozama, a ovaj efekat je iskorišten kao mogući tretman za CIC [34]. Provedene su dvije male studije na pacijentima s teškim simptomima i otpornim na druge tretmane. Prva je bila tronedeljna dvostruko slijepa, randomizirana, unakrsna studija na devet pacijenata [35]. U poređenju sa placebom, misoprostol (1200 mcg/dan) značajno je povećao broj nedeljnih evakuacija (6,5 ± 1,3 naspram 2,5 ± 0,11, p=0.001), ukupnu nedeljnu težinu stolice ( 976,5 ± 289 g naspram 434,6 ± 190,5 g, p=0.001), i vrijeme prolaska debelog crijeva (66 ± 10,2 h naspram 109,4 ± 8 h, p=0.0005).

Druga otvorena studija je trajala četiri nedelje i sprovedena je na 18 pacijenata sa CIC-om sa refraktornim simptomima, kojima je davan misoprostol (600-2400 mcg/dan) kao dodatna terapija [36]. Kako je šest pacijenata napustilo studiju zbog neželjenih događaja (grčevi i nelagoda u abdomenu), podaci su dobijeni od preostalih 12; kod ovih pacijenata je prijavljeno značajno smanjenje srednjeg intervala između učestalosti defekacije u poređenju sa početnom linijom (4,8 naspram 11,2 dana, p=0.0004). U maloj podgrupi pacijenata (N=4) u ovoj studiji, procijenjen je učinak pojedinačne doze (400 mcg/dan) lijeka na post-prandijalnu motoričku aktivnost debelog crijeva i upoređen s rezultatima dobijenim kod pet zdravih kontrole.

Mizoprostol je značajno povećao motorički odgovor debelog crijeva na obrok u cijelom debelom crijevu, s većim odgovorom u lijevom nego u desnim segmentima debelog crijeva. Unatoč potencijalnoj korisnosti misoprostola za liječenje konstipiranih subjekata, zbog njegovih abortivnih efekata [37] i činjenice da su većina pacijenata bile žene, ovaj lijek nije dalje korišten u drugim randomiziranim kontroliranim studijama za liječenje CIC.

3.4. Antibiotici

Iako postoje nedavni dokazi da mikrobiom crijeva može biti abnormalan i igrati važnu kliničku ulogu kod pacijenata s CIC-om [38-40], efekti njegove neravnoteže uzrokovane različitim faktorima (uključujući terapiju antibioticima [41]) istraženi su samo u ograničen broj studija. U maloj nekontrolisanoj studiji, osam žena sa CIC rezistentnim na dijetalna vlakna davale su ispaghulu tokom dve nedelje, nakon čega je sledio oralni vankomicin (250 mg tri puta dnevno) još dve nedelje dok su nastavile da primaju suplement vlakana [42].

Dnevni simptomi crijeva (dnevnik) i stolica prikupljani su tokom dva perioda istraživanja. Cijelo vrijeme prolaska kroz crijeva i oro-cekalno tranzitno vrijeme (test vodonika iz udisaja) nakon standardnog obroka mjereno je na kraju svakog perioda zajedno sa gastrointestinalnim simptomima (vizuelna analogna skala). Primjena vankomicina značajno je povećala učestalost i poboljšala konzistenciju stolice, lakoću defekacije i količinu stolice koju su pacijenti osjećali da proizvodi. Međutim, objektivne mjere težine stolice i cijelog ili oro-cekalnog intestinalnog tranzita nisu pokazale značajne razlike.

U kontrolisanoj pilot studiji, 30 pacijenata sa CIC koji ne reaguju na dijetalna vlakna randomizirani su da primaju oralni linkomicin (500 mg) i vlakna ili placebo plus vlakna tokom 10 dana, nakon čega je uslijedio period od 10- dana u koje su dobili samo vlakna [43]. U grupi koja je primala linkomicin, učestalost nedeljnih defekacija se povećala sa 2,6 na 4,4 (p < 0,02), dok je ostala nepromenjena (2,9) u placebo grupi. Druga pilot studija, randomizirana i placebom kontrolirana, istraživala je učinak rifaksimina (400 mg triput dnevno) na tranzit debelog crijeva i proizvodnju metana kod 23 CIC pacijenta [44].

Nakon 14 dana liječenja, pacijenti liječeni rifaksiminom imali su značajno smanjeno debelo crijevotranzit u odnosu na placebo, dok su sedmična učestalost stolice (dnevnik) i oblik (Bristol stolica) imali tendenciju poboljšanja, a proizvodnja metana je smanjena. Dvije studije provedene od strane iste grupe pokazale su da eradikacija Helicobacter pylori kod pacijenata s udruženim CIC-om može poboljšati simptome zatvora. U kratkotrajnoj studiji, 166 pacijenata je podvrgnuto eradikaciji (vonoprazan plus amoksicilin/klaritromicin ili amoksicilin/metronidazol, ili amoksicilin/sitafloksacin), a simptomi povezani sa konstipacijom procijenjeni su na skali gastrointestinalnih simptoma [45].

Kod pacijenata sa uspješnom eradikacijom, rezultati su značajno poboljšani dva mjeseca nakon eradikacije, u poređenju sa početnom linijom (8.00 ± 2,8 vs. 6,16 ± 3, p < 0.01), dok su rezultati kod pacijenata sa neuspješne eradikacije bile su slične prije i poslije eradikacije. Ista grupa je sprovela još jedno takvo istraživanje u dužem periodu (2 i 12 mjeseci) [46]. Dvjesto sedamdeset i osam pacijenata pozitivnih na Helicobacter pylori podvrgnuto je eradikaciji kao u prvoj studiji.

Rezultati vezani za konstipaciju, mjereni na gore opisani način, pokazali su da su se uspješno eliminirani pacijenti značajno poboljšali u odnosu na početnu vrijednost dva mjeseca (7,91 ± 3,15 naspram 6.07 ± 2,75, p < 0,01) i godinu dana nakon tretmana (6,85 ± ). 3.46, p=0.04). Kod pacijenata sa poboljšanim rezultatima dva mjeseca nakon tretmana, uočeno je poboljšanje godinu dana nakon tretmana. Nasuprot tome, pacijenti bez poboljšanja nakon dva mjeseca nisu pokazali poboljšanje nakon godinu dana.

3.5. piridostigmin

Inhibitori acetilholinesteraze, kao što su neostigmin i piridostigmin, odlažu razgradnju acetilholina u sinaptičkom pukotinu. Pokazalo se da ovo povećanje acetilholina povećava pokretljivost crijeva, što je dovelo do njihove upotrebe u poremećajima gastrointestinalnog trakta [47], uključujući CIC. U nekontroliranoj pilot studiji, 10 pacijenata sa CIC-om s autonomnom neuropatijom liječeno je placebom tokom dvije sedmice, a zatim je davan piridostigmin do maksimalne podnošljive doze (180 do 540 mg/dan) tokom šest sedmica [48]. Analiza rezultata pokazala je da se lijek dobro podnosi kod većine pacijenata, ali su se simptomi (skorovi ozbiljnosti opstipacije) poboljšali kod samo 40% pacijenata, a prolaz kroz debelo crijevo je ubrzan u samo 30% slučajeva. U drugoj maloj nekontroliranoj studiji, šest pacijenata sa CIC-om je prvobitno primalo 10 mg piridostigmina dvaput dnevno, a zatim je doza povećana na 30 mg dvaput dnevno tokom nekoliko sedmica ako je početna doza bila neefikasna [49].

Samo je jedan pacijent s konstipacijom pokazao prolazne koristi od liječenja. U daljnjem randomiziranom kontroliranom istraživanju, 30 pacijenata s dijabetesom melitusom s konstipacijom CIC-a (18 tip 1, 12 tip 2) dobilo je placebo ili piridostigmin (60 mg tri puta na početku i povećavao se za 60 mg svaki treći dan do maksimalne podnošljive doze ili 120 mg tri puta dnevno, održavajući ovu dozu nedelju dana) [50].

Pacijenti su procjenjivani klinički i scintigrafijom gastrointestinalnog i kolonskog tranzita na početku i u posljednja tri i sedam dana liječenja. Analiza rezultata je pokazala da je piridostigmin značajno poboljšao dnevnu učestalost stolice ({{0}}.95 ± 0.2 naspram 1.5 ± 0.2, p=0 .02), konzistentnost (Bristol skala, 2,5 ± 0.3 naspram 3,4 ± 0.2, p < 0.0{{ 33}}5), i lakoća prolaska stolice (3,5 ± 0,2 naspram 3,8 ± 0,5, p < 0,04). Osim toga, lijek je značajno ubrzao prolaz kroz debelo crijevo nakon 24 h (1,96 ± 0,18 naspram 2,45 ± 0,20, p < 0,01), ali nije pokazao značajne efekte u poređenju sa placebom na tranzit želuca ili tankog crijeva.

Novija dvostruko slijepa studija upoređivala je efekte piridostigmina i bisakodila kod pacijenata sa CIC koji su otporni na konvencionalne tretmane. U tu svrhu, 68 od ovih pacijenata (34 po grupi) nasumično je raspoređeno na piridostigmin (60 mg tri puta dnevno) ili bisakodil (5 mg tri puta dnevno) tokom četiri sedmice [51]. U poređenju sa početnom linijom, broj nedeljnih defekacija se značajno poboljšao u grupi koja je primala piridostigmin (1,55 ± 1,28 naspram 5,96 ± 1,84, p=0, 005) i bisakodilnoj grupi (2,26 ± 1,48, p ± 5,195 ± 5,16 ± 1,48)=0.005).

3.6. Trimebutin

Trimebutin maleat je spazmolitički lijek koji djeluje na gastrointestinalni trakt kroz agonistički učinak na periferne mu, kapa i delta opioidne receptore, oslobađanje gastrointestinalnih peptida (motilin) ​​i modulaciju oslobađanja drugih peptida (gastrin,glukagon i vazoaktivni intestinalni peptid) [52].

Lijek je efikasan u stimulaciji motiliteta debelog crijeva kod eksperimentalnih životinja [53]. Efekti trimebutina kod pacijenata sa CIC analizirani su u dvostruko slijepoj unakrsnoj studiji na 24 pacijenta. Fekalna učestalost, vrijeme prolaska kroz debelo crijevo i elektromiografska aktivnost debelog crijeva procijenjeni su na početku i nakon primanja trimebutina (200 mg dnevno) ili placeba tokom jednog mjeseca [54].

U poređenju sa placebom, (a) učestalost stolice se nije razlikovala nakon tretmana trimebutinom, iako su oba značajno povećala učestalost stolice, što ukazuje na placebo efekat na ovu varijablu; (b) vrijeme prolaska kroz debelo crijevo se značajno smanjilo (sa 105 ± 19 na 60 ± 11 h) samo kod pacijenata sa odgođenim tranzitom; (c) trimebutin, opet kod pacijenata sa odgođenim tranzitom, značajno je povećao broj propagirajućih eksplozija nakon obroka (sa 2.1 +/− 0,3 rafala/h na 3.5 +/− 0,6 rafala/ h), događaji povezani sa transportom sadržaja u debelom crijevu i defekacijskim stimulansima [55].

Prirodni biljni lijek za ublažavanje zatvora-Cistanche

Cistanche je rod parazitskih biljaka koji pripada porodici Orobanchaceae. Ove biljke su poznate po svojim ljekovitim svojstvima i vekovima se koriste u tradicionalnoj kineskoj medicini (TCM). Cistanche vrste se pretežno nalaze u sušnim i pustinjskim regijama Kine, Mongolije i drugih dijelova Centralne Azije. Biljke cistanche karakteriziraju mesnate, žućkaste stabljike i visoko su cijenjene zbog svojih potencijalnih zdravstvenih koristi. U TKM-u se vjeruje da Cistanche ima tonik i da se obično koristi za ishranu bubrega, povećanje vitalnosti i podršku seksualne funkcije. Također se koristi za rješavanje problema vezanih za starenje, umor i cjelokupno dobrobit. Iako Cistanche ima dugu istoriju upotrebe u tradicionalnoj medicini, naučna istraživanja o njegovoj efikasnosti i bezbednosti su u toku i ograničena. Međutim, poznato je da sadrži različite bioaktivne spojeve kao što su feniletanoidni glikozidi, iridoidi, lignani i polisaharidi, koji mogu doprinijeti njegovim ljekovitim učincima.

Wecistanche'scistanche prah, cistanche tablete, cistanche kapsule, a drugi proizvodi su razvijeni koristeći pustinjski cistanche kao sirovinu, a svi oni dobro djeluju na ublažavanje opstipacije. Specifičan mehanizam je sljedeći: Vjeruje se da Cistanche ima potencijalne prednosti za ublažavanje opstipacije na osnovu njegove tradicionalne upotrebe i određenih spojeva koje sadrži. Iako su naučna istraživanja posebno o djelovanju Cistanchea na zatvor ograničena, smatra se da ima više mehanizama koji mogu doprinijeti njegovom potencijalu za ublažavanje opstipacije. Laksativan efekat:Cistanchese dugo koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini kao lijek za zatvor. Vjeruje se da ima blagi laksativni učinak, koji može pomoći u poticanju pražnjenja crijeva i izazvati zatvor. Ovaj efekat se može pripisati različitim jedinjenjima koja se nalaze u Cistancheu, kao što su feniletanoidni glikozidi i polisaharidi. Vlaženje crijeva: Na osnovu tradicionalne upotrebe, smatra se da Cistanche ima hidratantna svojstva, posebno usmjerena na crijeva. Promoviranje hidratacije i podmazivanja crijeva može pomoći u omekšavanju alata i olakšati lakši prolaz, čime se ublažava zatvor. Protuupalni učinak: Zatvor ponekad može biti povezan s upalom u probavnom traktu. Cistanche sadrži određene spojeve, uključujući feniletanoidne glikozide i lignane, za koje se vjeruje da imaju protuupalna svojstva. Smanjenjem upale u crijevima, može pomoći u poboljšanju pravilnosti pražnjenja crijeva i ublažavanju zatvora.