Antagonisti endotelinskih receptora u zaštiti bubrega za dijabetesne bolesti bubrega i dalje? Ⅱ

4|FARMAKOLOGIJA ANTAGONISTA ENDOTELINSKIH RECEPTORA

Tabela 1 navodi selektivne ETA receptorske ERA i neselektivne ETA/ETB receptorske ERA koje su trenutno dostupne za kliničku upotrebu.48–68 Obje klase ERA variraju u poluživotu i vremenu početka iako su podaci o njihovoj oralnoj bioraspoloživosti ograničeni. Većina se metabolizira pomoću citokroma P450 (CYP) 3A4 i/ili 2C9, osim aprocitentana (neselektivna ERA) koji prolazi metabolizam nezavisno od CYP. Sve u svemu, osim njihove selektivnosti za endotelinski receptor, dvije klase ERA ne razlikuju se značajno u pogledu njihove farmakokinetike ili sigurnosnog profila. Pretklinički podaci također ukazuju na tozaštita bubregaod ERA je uglavnom posredovan putem inhibicije ETA receptora i shodno tome, većina RCT-ova koji izvještavaju o efektu ERA na krajnje tačke bubrega procjenjuju inhibitore ETA receptora (Tabela 2).11,12,69,70

SLIKA 2 Regulacija homeostaze natrijuma i vode djelovanjem ET-1 na sabirne kanale. ET-1-posredovana aktivacija ETB receptora uzrokuje natriurezu inhibiranjem reapsorpcije natrijuma u kortikalnom sabirnom kanalu i inhibiranjem reapsorpcije vode u medularnom sabirnom kanalu. Kortikalni sabirni kanal (gornja slika): ET- 1-posredovana aktivacija ETB receptora dovodi do: (1) inhibicije aktivnosti funkcionisanja epitelnih natrijumskih kanala (ENaC) (putevi zavisni od dušikovog oksida i MAPK), (2) promovišu ENaC endocitozu. Medularni sabirni kanal (donja slika): ET-1-posredovana aktivacija ETB receptora dovodi do: (1) inhibicije aktivnosti vazopresina i (2) inhibicije reapsorpcije vode posredovane akvaporinom-2 (AQP2). Stoga, neselektivni ERA (posebno inhibicija antagonizma ETB) mogu dovesti do zadržavanja natrijuma i resorpcije vode.31 Kreirano uz Biorender. com. AC, adenilil ciklaza; 1Pix, beta 1 Pix; DAG, diacilglicerol; ENaC, epitelni natrijum kanal; IP3, inozitol trifosfat; MAPK, protein kinaza aktivirana mitogenom; PKA, protein kinaza A; PKC, protein kinaza C; PLC, fosfolipaza C.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE CISTANCHE ZA LIJEČENJE BOLESTI BUBREGA

5|TRENUTNI RCTS ANTAGONISTA ENDOTELINSKIH RECEPTORA KOJI IZVJEŠTAVAJU O IZLAZIMA NA BUBREGE

Pregledali smo sve RCT-ove s trajanjem studije od najmanje 12 sedmica u kojima se izvještava o učinku ERA na bubrežne krajnje tačke kao što je udvostručenje kreatinina u serumu iliotkazivanja bubrega, ili zamjenske krajnje točke kao što su promjene ufunkciju bubregaili albuminurija. Uključili smo četiri ispitivanja DKD, dva ispitivanja kardiovaskularnih bolesti i jedno ispitivanje rezistentne hipertenzije upoređujući ERA sa placebom.11,12,69–73 Ukupno je uključeno 7606 učesnika (73% sa DKD). Srednja dob je bila 61,8 godina, a medijan trajanja praćenja 16 sedmica (interkvartilni raspon 38). (Tabela 2). Smanjenje rezidualne albuminurije kod subjekata sa dijabetesom i nefropatijom sa atrasentanom (RADAR) bilo je multicentrično, dvostruko slijepo RCT u kojem se procjenjuje učinak selektivnog inhibitora ETA receptora atrasentana na albuminuriju tokom 12 sedmica kod 211 sudionika s CKD zbog T2DM, eGFR. između 30–75 ml/min/1,73 m2 i omjera albumina i kreatinina u urinu (UACR) od 300–3500 mg/g uprkos RAAS blokadi.69 Avosentan na vrijeme do udvostručenja kreatinina u serumu, krajnji stadijum bubrežne bolesti ili smrt u Pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 2 i ispitivanjem dijabetičke nefropatije (ASCEND) procjenjivali su selektivni inhibitor ETA receptora avosentan na kompozitni ishod udvostručavanja serumskog kreatinina,otkazivanja bubregaili smrt kod 1402 učesnika sa CKD-om zbog T2DM, kreatinina u serumu od 106–265 μmol/l i UACR veći od ili jednak 309 mg/g uprkos RAAS blokadi.12 U ispitivanju SONAR, nakon 6-sedmičnog obogaćivanja period u kojem je svih 5117 učesnika sa CKD zbog T2DM, eGFR između 25–75 ml/min/1,73 m2, UACR 300–5000 mg/g uprkos RAAS blokadi primilo atrasentan, 2648 ispitanika (definisano kao smanjenje od 30% veće ili jednako u UACR, nije bilo značajnog zadržavanja tečnosti i porasta serumskog kreatinina od manjeg ili jednakog 44 μmol/l i manjeg od ili jednakog 20% ​​od početne vrijednosti) i 1020 osoba koje nisu odgovorile randomizirano je na atrasentan ili placebo.11 Antagonist endotelina sa Bosentan i ispitivanje snižavanja događaja (ENABLE) procijenilo je neselektivni inhibitor ETA/ETB receptora bosentan kod 1613 dijabetičara ili nedijabetičara sa srčanom insuficijencijom klase III i IV u New York Heart Association sa smanjenom frakcijom izbacivanja.70 Reriani et al.71 procijenio učinak atrasentana ili placeba na protok krvi u koronarnoj arteriji kod 47 sudionika s koronarnom arterijskom bolešću tokom 6 mjeseci. Weber i sar.72 su istraživali efekat selektivnog inhibitora ETA receptora atrasentana na krvni pritisak kod 379 učesnika sa rezistentnom hipertenzijom tokom 14 nedelja. Konačno, Wenzel i saradnici 73 izvještavaju o efektu avosentana na albuminuriju tokom 12 sedmica kod 286 učesnika sa dijabetičkom nefropatijom,očuvana funkcija bubregai makroalbuminurija uprkos RAAS blokadi.

6|DOKAZ ZAŠTITE BUBREGA OD ANTAGONISTA ENDOTELINSKIH RECEPTORA

6.1|Utjecaj ERA na albuminuriju

Selektivni ERA koji koriste atrasentan ili avosentan u RADAR, ASCEND, SONAR, Weber et al., i Wenzel et al. studije su značajno smanjile albuminuriju za 34%–58% u poređenju sa placebom u periodu od 12 nedelja do 2,2 godine (Slika 3).11,12,69,72,73

6.2|Utjecaj ERA na funkciju bubrega (eGFR ili klirens kreatinina)

U RADAR-u, Weber et al. i Wenzel et al., selektivni ERA (atrasentan, atrasentan i avosentan) nisu pokazali ukupan akutni efekat na eGFR ili klirens kreatinina tokom 12 do 14 sedmica u poređenju s placebom.69,72,73 U ASCEND-u, eGFR se značajno brže smanjivao s avosentanom. 50 mg dnevno u poređenju sa placebom tokom 6 meseci (4,1 prema 2,5 ml/min/1,73 m2) iako nije bilo razlike između avosentana od 25 mg dnevno i placeba.12 U poređenju, Reriani i sar.klirens kreatininaizmeđu atrasentana 10 mg dnevno i placeba tokom 6 mjeseci.

Nasuprot tome, SONAR je pokazao dugoročnu korist u značajnom usporavanju stope pada eGFR-a u poređenju sa placebom tokom 2,2 godine (2,4 naspram 3,1 ml/min/1,73 m2 godišnje).11 Populacije pacijenata su bile slične u RADAR-u i SONAR-u u u pogledu starosti, težine albuminurije, krvnog pritiska i kontrole glikemije, iako je osnovni eGFR bio niži u SONAR-u u poređenju sa RADAR-om (43,8 prema 49,3 ml/min/1,73 m2). Nasuprot tome, učesnici u ASCEND-u su imali niži osnovni eGFR (33,1 ml/min/1,73 m2) i višu albuminuriju (medijan 1425–1531 mg/g u poređenju sa 671–878 mg/g), dok su učesnici u studijama Reriani et al. , Weber et al., i Wenzel et al. imala višu osnovnu linijufunkciju bubrega(eGFR 76–81 ml/min/1,73 m2 i klirens kreatinina 58–84 ml/min).

6.3|Utjecaj ERA na krvni tlak

U RADAR-u, atrasentan je značajno smanjio i 24-h ambulantni sistolički krvni pritisak (4,5 do 5,4 mmHg od početne vrijednosti) i dijastolički krvni tlak (4,2 do 4,6 mmHg od početne vrijednosti) na način ovisan o dozi tokom 12 sedmica.69 U SONAR-u , atrasentan je pokazao manje, ali značajno dugoročno smanjenje sistoličkog krvnog pritiska u poređenju s placebom (srednja razlika između grupa 1,6 mmHg).11 U ASCEND-u, avosentan je takođe smanjio sistolički krvni pritisak (4,3 do 6,1 mmHg) i dijastolički krvni pritisak (3,6). do 4,4 mmHg), iako efekat nije zavisio od doze.12 Čini se da su antihipertenzivni efekti atrasentana veći, smanjujući 24-h ambulantni sistolni krvni pritisak (17 do 18 mmHg od početne vrednosti) i dijastolički krvni pritisak (10 do 11 mmHg od početne vrijednosti) tokom 14 sedmica, iako ove razlike mogu odražavati viši početni krvni tlak i nedostatak CKD u ispitivanoj populaciji studije koju su sproveli Weber i saradnici.72 U ENABLE, bosentan je smanjio sistolički i dijastolički krvni tlak za 1–2 mmHg u poređenju sa placebom tokom 78 sedmica.70

6.4|Učinak ERA na bubrežne krajnje tačke (definiran kao kombinacija udvostručenja kreatinina ili 50% smanjenja eGFR-a,otkazivanja bubregazahtijevaju dijalizu ili transplantaciju, ili smrt zbog bolesti bubrega)

Postoji konzistentan povoljan efekat ERA na kompozitne krajnje tačke bubrega u RCT-ovima. Krajnje tačke bubrega određene su u ispitivanjima SONAR, ASCEND i ENABLE. SONAR je bila jedina studija koja je omogućila procjenu učinka ERA na bubrežne krajnje tačke na nivou pacijenta. Uprkos nižoj stopi kliničkih događaja od očekivane, SONAR je pokazao 35% smanjen rizik od kompozitnog udvostručavanja kreatinina u serumu ilizavršnom stadijumu bolesti bubregasa atrasentanom u poređenju sa placebom tokom 2,2 godine, koji se nije razlikovao od ispitanika koji su odgovorili (omjer opasnosti [HR] 0.65, 95% interval pouzdanosti [CI] 0.49–0 .88) i grupa koja nije odgovorila (HR {{10}}.75, 95% CI 0,55–1,03).11 U ENABLE,otkazivanja bubregazabilježeno u izvješćivanju o ozbiljnim nuspojavama dogodilo se u 7% grupe koja je primala bosentan i 9% placebo grupe.70 Sve u svemu, ERA pokazuju dosljedno smanjenje kompozita udvostručavanja kreatinina u serumu iliotkazivanja bubregaza 24% (Slika 4) sa sličnim efektima liječenja u tri studije. Međutim, kvalitet ovih dokaza ograničen je nedostatkom studija i heterogenošću prijavljenih ishoda.

7|DA LI SU ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORA SIGURNI?

Ispitivanje ASCEND je prerano prekinuto zbog viška kardiovaskularnih događaja sa avosentanom, uglavnom uzrokovanih povećanom srčanom insuficijencijom kod 4%–6% učesnika, sa povezanim napuštanjem studije od 20% u grupi koja je primala avosentan.12 Uprkos obogaćivanju period, isključenje učesnika sa srčanom insuficijencijom i liberalna upotreba diuretika u ispitivanju SONAR, atrasentan je u poređenju sa placebom i dalje bio povezan sa povećanim rizikom od zadržavanja tečnosti (38% prema 33%), anemijom (18% naspram 11%) ) i trend povećane srčane insuficijencije koja nije dostigla statističku značajnost (6% naspram 4%). Mehanizam anemije je nejasan, ali se smatra da je hemodilucija sekundarna zbog zadržavanja tečnosti.74 U grupi koja je primala atrasentan, 10% onih koji su odgovorili i 14% onih koji nisu odgovorili prekinulo je terapiju zbog neželjenih efekata, iako se ovo nije razlikovalo u poređenju sa placebo grupom. 11 Slično, novi ili pogoršani periferni edem prijavljeni su kod 42% pacijenata na visokoj dozi atrasentana u RADAR-u, iako se to nije razlikovalo od placeba.69

Zanimljivo, ENABLE je uključio samo učesnike sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III ili IV sa smanjenom frakcijom izbacivanja i nije pronašao razliku između bosentana i placeba za hospitalizaciju zbog zatajenja srca (38% naspram 39%) iako je postojao povećan rizik od perifernog edema (10 % naspram 8%) i anemija (10% naspram 5%).70 Ni SONAR ni ENABLE nisu pronašli nikakvu razliku između ERA i placeba za kompozitni ishod kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog udara, hospitalizacije za zatajenje srca ili smrt iz bilo kog razloga.

Teško je uporediti relativnu sigurnost selektivnih ERA (atrasentan, atrasentan i avosentan) i neselektivnih ERA (bosentan) u CKD zbog razlika u ispitivanim populacijama ENABLE u poređenju s drugim ispitivanjima koja izvještavaju o efektu selektivnih ERA na bubrege krajnje tačke (Tabela 2). Što se tiče relativne specifičnosti selektivnih inhibitora ETA receptora, avosentan je bio povezan s većim rizikom od hospitalizacije zbog zatajenja srca u ASCEND-u u poređenju s atrasentanom (selektivniji inhibitor ETA receptora od avosentana) u SONAR-u (HR 2,76, 95% CI 1.{{ 6}}.54 naspram HR 1.33, 95% CI 0.85- 2.07).11,81 Razlika u riziku srčane insuficijencije se vjerovatno može pripisati različitoj ETA selektivnosti dva agensa ( avosentan je manje selektivan od atrasentana), visoka doza avosentana korištena u ispitivanju ASCEND u usporedbi s mnogo nižom dozom atrasentana i mjere predostrožnosti uključene u dizajn ispitivanja SONAR uključujući pažljiv odabir pacijenata. Pouka iz ispitivanja ASCEND i SONAR je da se rizik od zadržavanja tečnosti i srčane insuficijencije može značajno ublažiti, iako su potrebna dodatna istraživanja kako bi se identifikovali pacijenti koji će najvjerovatnije imati koristi, a da se šteta svede na minimum.

8|ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORA ZA LIJEČENJE NEDIJABETSKE HRONIČNE BOLESTI BUBREGA?

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >40% smanjenje proteinurije u odnosu na početnu vrijednost) sa spartanom u poređenju sa irbesartanom tokom 8 sedmica (28% naspram 9%).75 Ovo se trenutno dalje procjenjuje u fazi 3 DUPLEX studije (NCT03493685) koja će procijeniti učinak spartana u poređenju sa irbesartan na padini eGFR u 108. sedmici kod učesnika sa primarnim FSGS. U saopštenju za javnost je nedavno objavljeno da je DUPLEX studija ispunila svoju privremenu analizu specificiranu u protokolu koja pokazuje statistički značajan veći FPRE spartana u poređenju sa aktivnom kontrolom u 36 sedmici (42% naspram 26%, p=.0094). 76 U paralelnom tekućem ispitivanju faze 3, studija PROTECT (NCT03762850) će ispitati sigurnost i efikasnost 400 mg spartana, u poređenju sa 300 mg irbesartana, kod 404 odrasle osobe s biopsijom dokazanom IgA nefropatijom s upornom proteinskom urijom s 3 mjeseca inhibicije RAAS. Međuprotokolom specificirana privremena analiza 280 učesnika PROTECT-a pokazala je trostruko smanjenje proteinurije u odnosu na početnu vrijednost nakon 36 sedmica liječenja, u poređenju s irbesartanom (p < .0001).77 Obje studije su objavile da se spartan općenito dobro podnosi i da je u skladu s uočenim sigurnosni profil do danas. Oba ispitivanja DUPLEX i PROTECT su završila regrutaciju i u toku su, a konačni rezultati studije se očekuju 2023. FDA je prihvatila i odobrila ubrzano odobrenje spartana za liječenje IgA nefropatije.78

Još jedna studija faze 3 Atrasentan kod pacijenata sa IgA nefropatijom (ALIGN) (NCT04573478) je u toku i procjenjuje učinak atrasentana u poređenju s placebom kod pojedinaca koji primaju maksimalno podnošljivu inhibiciju RAAS na promjenu UP/C i eGFR u učesnici sa IgA nefropatijom sa perzistentnom proteinurijom većom ili jednakom 1 g/dan. Proširene indikacije ERA su ispitane u drugoj fazi 2, otvorenoj studiji košarice koristeći Atrasentan kod pacijenata sa proteinskim glomerularnim bolestima (AFINITY) (NCT04573920). U svakoj grupi postoje četiri kohorte pacijenata (n=20 u svakoj grupi), odnosno (1) IgA nefropatija sa UP/C odnosom između 0,5 i 1,0 g/g, (2) FSGS, (3) Alportov sindrom , i (4) DKD kao dodatak osnovnoj njezi RAAS inhibitora i SGLT2 inhibitora. Protokolom unaprijed određena privremena analiza IgAN kohorte u ispitivanju AFFINITY objavila je osnovnu karakteristiku ove grupe na sastanku Evropskog udruženja bubrega 2022. Nakon 12 i 24-nedjelje liječenja atrasentanom, došlo je do srednje vrijednosti 24-smanjenje proteina u urinu u odnosu na početnu vrijednost za 50% i 59%, respektivno, bez značajnog povećanja tjelesne težine ili akutne promjene eGFR.79 Konačno, aprocitentan, oralno aktivno, dnevno dozirano, neselektivno ERA ima tekuću fazu 3 randomizirana klinička ispitivanja (PRECISION) koja procjenjuju njegovu efikasnost i sigurnost kod pacijenata sa hipertenzijom rezistentnom na liječenje koji primaju više antihipertenziva (NCT03541174). U saopštenju za javnost je nedavno objavljeno da je studija PRECISION postigla svoju primarnu krajnju mjeru smanjenja sistoličkog krvnog tlaka nakon 4 sedmice u grupama koje su uzimale aprocitentan od 12,5 mg (p < .005) i 25 mg (p < .005) u poređenju s placebom, i bila je dobra tolerisano.80

9|DISKUSIJA

Aktivacija endotelinskog sistema preko njegovih ETA i ETB receptora povezana je sa patogenezom i progresijom CKD, bez obzira na njegovu primarnu etiologiju. ERA, posebno selektivni antagonizam ETA, su oralno dostupni, obećavajući terapeutski agensi koji su ispitivani i kod dijabetičke i nedijabetičke CKD. Objedinjena analiza u ovom pregledu iz objavljenih RCT izvještaja o ERA-imaishodi bubregapokazao dosljedno smanjenje kompozitnih bubrežnih krajnjih tačaka (udvostručenje kreatinina ili 50% pad eGFR-a,otkazivanja bubregazahtijevaju dijalizu ili transplantaciju, ili smrt zbogbolest bubrega), sa dosljednim efektima na smanjenje albuminurije. Nekoliko tekućih velikih kliničkih ispitivanja odredit će dugoročnu efikasnost i sigurnost ERA kod FSGS i IgA nefropatije.

Uprkos ovimzaštitni efekti na bubrege, buduća klinička upotreba ERA ovisit će o njihovoj sigurnosti, posebno o riziku od zadržavanja tekućine i zatajenja srca. Ispitivanje SONAR pokazalo je da pažljiva identifikacija pacijenata pomoću dizajna obogaćivanja može minimizirati, ali ne i potpuno poništiti rizik od zadržavanja tekućine. Iako incidenca srčane insuficijencije nije bila statistički značajna, bila je brojčano veća u grupi koja je primala atrasentan u poređenju sa placebom (5,5% naspram 3,9%).

Trenutne strategije za sprečavanje zadržavanja tečnosti uključuju razumnu upotrebu diuretika, koji su smanjili tjelesnu težinu kod učesnika koji su primali avosentan u ispitivanju ASCEND,81, i pažljiv odabir pacijenata sa niskim rizikom od srčane insuficijencije. U ispitivanju SONAR odabrani su sudionici s relativno niskim rizikom od srčane insuficijencije,11 a kasnija ispitivanja ERA su se fokusirala na nedijabetičku populaciju CKD-a, kao što su FSGS i IgA nefropatija, koji su obično mlađi, manje komorbidni i stoga imaju manji rizik od srčana insuficijencija.76–78 Druga strategija bi bila dodavanje inhibitora SGLT2, za koji je poznato da ima blage diuretičke efekte. Post hoc analize iz SONAR-a sugeriraju da su učesnici koji su primali kombinirani atrasentan i SGLT2 inhibitor imali niži porast težine i veći postotak smanjenja albuminurije u poređenju sa samim atrasentanom tokom 6-nedjeljnog perioda obogaćivanja, što sugerira potencijalnu ulogu ove kombinovane terapije .82 S nestrpljenjem iščekujemo rezultate ispitivanja faze 2 Zibotentana i Dapagliflozina za liječenje CKD (ZENITH-CKD) (NCT04724837) procjenjujući efikasnost i sigurnost kombinovane terapije ERA i SGLT2 inhibitora za liječenje nedijabetičke CKD.

S druge strane, sparsentan (PROTECT i DUPLEX ispitivanje) i atrasentan (AFINITY) se navodno dobro podnose kod pacijenata sa FSGS i IgA nefropatijom. Za razliku od dijabetičke populacije, osobe sa IgAN-om i FSGS-om vjerovatno će biti mlađe sa nižim kardiovaskularnim rizikom. Uprkos tome, očekuju se detaljniji podaci o zadržavanju tečnosti i debljanju kada se ove studije završe i objave u bliskoj budućnosti. U studiji o hipertenziji učesnika sa normalnim ili skoro normalnimfunkciju bubregaČini se da je incidencija perifernih edema niža kod neselektivnog ETA/ETB antagonista aprocitentana (1,2%).63,83 Stoga, pažljivo praćenje i razumna upotreba diuretika mogu biti korisni u odabranim populacijama liječenim ERA.32 Može potencijalni sinergistički efekti kombinacije ERA sa diureticima koji štede kalij, posebno u neselektivnim ETA/ETB antagonistima jer diuretici koji štede kalij, kao što je amilorid inhibiraju epitelni natrijev kanal u sabirnim tubulima, koji je odgovoran za zadržavanje tekućine aktivirano antagonizmom ETB. Međutim, ovo zahtijeva dalje robusno testiranje u RCT-u s adekvatnim napajanjem.

Trebali bismo priznati ograničenja podataka nazaštita bubrega, što tumačimo s oprezom jer je većina ispitivanja kratkoročna sa srednjim trajanjem od 16 sedmica. Iako je učinak na albuminuriju konzistentan u svim studijama, efekti na eGFR nisu konzistentni u svih sedam studija. Samo ispitivanja SONAR i ENABLE daju dugoročne podatke o krajnjim tačkama bubrega, a podaci o zatajenju bubrega u ENABLE ispitivanju su dobijeni iz izvještaja o ozbiljnim nuspojavama. Ispitivanja DUPLEX, PROTECT i ALIGN pružit će ključne dugoročne podatke o smanjenju proteinurije i eGFR-a kako bi se bolje odrediozaštitni efekti ERA na bubrege

Sve u svemu, ovo je uzbudljiv period za otkrivanje novih terapijskih strategija u odlaganju progresivne CKD. Postoje jaki klinički podaci koji pokazuju antialbuminurski učinak i obećavajudugotrajna zaštita bubregaefekti ERA, posebno selektivnih ERA kada se dodaju u standardnu ​​njegu, što ga čini atraktivnim tretmanom za obojedijabetička i nedijabetička CKD.

REFERENCE

1. Ortiz A, Cozzolino M, Duivenvoorden R, et al. Hronična bolest bubrega je ključni faktor rizika za teški oblik COVID-19: poziv na akciju od strane ERA EDTA.Transplantacija Nephrol Dial. 2021;36(1):87-94. 

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. Globalno, regionalno i nacionalno opterećenje hronične bolesti bubrega, 1990-2017: sistematska analiza za studiju globalnog opterećenja bolesti 2017.Lancet. 2020;395(10225):709-733. 

3. Wang H, Naghavi M, Allen C, et al. Očekivano trajanje života na globalnom, regionalnom i nacionalnom nivou, smrtnost od svih uzroka i smrtnost od specifičnih uzroka za 249 uzroka smrti, 1980.–2015: sistematska analiza za studiju globalnog opterećenja bolesti 2015.Lancet. 2016;388(10053):1459-1544. 

4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotektivni učinak antagonista angiotenzin-receptora irbesartana kod pacijenata s nefropatijom uzrokovanom dijabetesom tipa 2.N Engl J Med. 2001;345(12):851-860. 

5. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al. Učinci losartana na bubrežne i kardiovaskularne ishode kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i nefropatijom.N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. 

6. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al. Učinak snižavanja krvnog tlaka i klase antihipertenziva na progresiju hipertenzivne bolesti bubrega: rezultati ispitivanja AASK.JAMA. 2002;288(19): 2421-2431. 

7. Perković V, Jardine MJ, Neal B, et al. Kanagliflozin i renalni ishodi kod dijabetesa tipa 2 i nefropatije.N Engl J Med. 2019; 380(24):2295-2306. 

8. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega.N Engl J Med. 2020;383(15): 1436-1446.

Služba podrške:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop