Empagliflozin u odraslih s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD): trenutni dokazi i mjesto u terapiji Ⅱ

Kardiovaskularne studije za Empagliflozin

Prvi znak da bi empagliflozin mogao imati koristi za srce bilo je ispitivanje EMPA-REG OUTOME iz 2015.21 Ovo multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano kontrolirano ispitivanje (RCT) osmišljeno je za procjenu kardiovaskularnih ishoda dodanog empagliflozina pacijentima s dijabetesom tipa 2. Iako se moždani udar i IM nisu rjeđe javljali u liječenoj grupi, došlo je do značajnog smanjenja kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog zatajenja srca ili smrtnosti od svih uzroka. Ovo ispitivanje je pokazalo da empagliflozin ima zaštitni efekat protiv KV događaja,pogoršanje funkcije bubrega, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>30% smanjenje u odnosu na početnu liniju) albuminurije i nagiba eGFR kod pacijenata sa proteinurijom nefrotskog opsega. Sveobuhvatna meta-analiza koja se bavi ispitivanjem SGLT2i i kardiovaskularnim događajima do 2018 otkrila je da je upotreba SGLT2i smanjila velike štetne kardiovaskularne događaje za 11% (HR 0,89 [95% CI 0,83–0,96], p=0.0014).22 Značajne koristi su uočene kod onih sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću, ali ne i kod onih bez.

KLIKNITE OVDJE DA BISTE DOBILI CISTANCHE ZA TRETMANI CKD

Od ispitivanja EMPA-REG OUTOME, pacijenti sa srčanim oboljenjima prošli su namjenska kardiovaskularna ispitivanja bez obzira na dijabetički status. EMPEROR-Reduced Trial 2020. godine bio je RCT na 3730 pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa smanjenom ejekcionom frakcijom (HFrEF) sa ejekcionom frakcijom lijeve komore (LVEF) od 40% ili manje.23 Pacijenti su dobili empagliflozin 10 mg dnevno ili placebo kao dodatak standardnoj medicinska terapija. Primarni ishod kombinacije srčane smrti ili hospitalizacije zbog pogoršanja srčane insuficijencije značajno je smanjen u liječenoj grupi (prvenstveno vođen 31% manjim rizikom od hospitalizacije). Važno je da je primarna korist od ishoda ostala značajna bez obzira na to da li pacijenti imaju dijabetes ili ne. Dodatno, stopa opadanja eGFR-a bila je značajno sporija u liječenoj grupi za 1,8 mL/min/m2 godišnje tokom 2 godine, iako to nije bio primarni ishod. Treba napomenuti da je skoro polovina pacijenata imala eGFR<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 Ova grupa od 5988 pacijenata, kao u EMPEROR-Reduced studiji, primala je ili placebo ili 10 mg empagliflozina dnevno. Tokom perioda studije, pacijenti koji su randomizirani u ruku empagliflozinom imali su značajno manje šanse da budu hospitalizirani zbog zatajenja srca, što je dovelo do pozitivnog kompozitnog ishoda kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije srčane insuficijencije. Ispitivanje IMPULSE je završeno 2022. godine i pomoglo je u rješavanju nekih pitanja u vezi sa pokretanjem SGLT2i. Ovo ispitivanje je randomiziralo 530 pacijenata hospitaliziranih ili s dekompenziranim pogoršanjem HF ili novonastalom HF (još nisu na ciljanoj medicinskoj terapiji) da primaju placebo u odnosu na empagliflozin.26 Primarni ishod je klinička korist, definirana kao hijerarhijski sastav svih uzroka mortalitet, broj događaja zatajenja srca i vrijeme do prvog događaja srčane insuficijencije, ili 5-bod ili veća razlika u promjeni u odnosu na početnu vrijednost u upitniku za kardiomiopatiju Kansas City u ukupnom rezultatu simptoma nakon 90 dana. Značajno više pacijenata u liječenoj grupi vidjelo je kliničku korist. Ovaj efekat je bio konzistentan bez obzira na to da li je HF akutna i da li pacijent ima dijabetes. Važno je da bezbednosne analize nisu otkrile razliku u naoružanju.

Nije sve bilo pozitivno za empagliflozin – mnogo manje studije IMPERIAL 2021. proučavale su utjecaj SGLT2i na sposobnost vježbanja i simptome kod pacijenata sa HFrEF (EMPERIAL-Reduced) ili HFpEF (IMPERIAL Preserved).27 Obje studije uključile su nešto više od 300 pacijenata i testirali primarnu krajnju tačku promjene u 6-minutnoj udaljenosti hoda i rezultatu dispneje koji su sami prijavili tokom 12 sedmica. Promjene u ovim ishodima nisu bile značajne.

Bilo je mnogo diskusija o tome da li su lijekovi klase SGLT2i individualno korisni ili postoji ukupni učinak klase. Ova debata postaje sve tiša i tiša kako krajnje tačke CV studije nastavljaju da ukazuju na pozitivan efekat koji je ponovljiv, bez obzira koji SGTL2i se proučava. Lep pregled pokazuje da kada uporedite i kombinujete krajnje tačke CV podataka, značajno poboljšanje je prisutno kod sva tri proučavana leka SGLT2i.28 Interesantan i strateški plan istraživača je bio da se uključe različite tipove pacijenata i niži nivoi eGFR. Bilo je veoma zadovoljstvo vidjeti značajne kardiovaskularne ipoboljšanja bubregau sve bolesnijim populacijama

Najznačajnije tekuće ispitivanje u kardiologiji ostaje studija EMPACT-MI. Planirano je da se završi početkom 2023. godine, a ova studija će istraživati ​​potencijalnu korist od srčane insuficijencije empagliflozina kod pacijenata koji su nedavno imali infarkt miokarda. Primarni ishodi će biti vrijeme do prve hospitalizacije ili smrtnost. Ako je pozitivna, ova studija će omogućiti kliničarima da započnu liječenje čak i ranije u toku bolesti nego što je to učinio EMPULSE.29

Buduća studija Empagliflozina

Prethodna i sadašnja upotreba empagliflozina bila je fokusirana na kontrolu glukoze i snižavanje HgbA1c. Kliničari su isprobali određenu upotrebu izvan oznake za kontrolu težine, pa čak i uklanjanje volumena. Ali budućnost će se fokusirati na potpuno nepovezane mehaničke puteve u poređenju sa hiperglikemijom. Kao što je gore navedeno, nekoliko značajnih ispitivanja je dokazalo prednosti srčane insuficijencije sa smanjenom i očuvanom ejekcionom frakcijom. Poboljšanja u hospitalizacijama sa HF, kardiovaskularnim smrtnim slučajevima i biomarkerima u HF su vrlo uzbudljiva.30 Kontinuirana promjena oznake empagliflozina FDA kako bi se uključili pacijenti sa HF bez dijabetesa je vrlo ohrabrujuća i potkrijepljena predstavljenim podacima. Ostaje da se vidi kako će se podaci i upotreba u stvarnom svetu pojaviti u kardiovaskularnoj zajednici. I dapagliflozin i kanagliflozin imaju srčane indikacije za srčanu insuficijenciju i srčanu insuficijenciju, a posebno kanagliflozin kod dijabetičke srčane insuficijencije. Lijepo je imati nekoliko alata u našoj medicinskoj kutiji s alatima za liječenje ovih pacijenata s nedostatkom, ali će empagliflozin imati veliki tržišni udio u narednim godinama.

Thebubregje sljedeći logičan organ na koji treba obratiti pažnju kada razmatrate prednosti empagliflozina. Klasa SGLT2i pokazala je izuzetna poboljšanja u napredovanju CKD, dijalizi, kardiovaskularnom i ukupnom mortalitetu sa kanagliflozinom i dapagliflozinom. EMPA-BUBREZ je bio detaljno proučavan kod pacijenata sa CKD i nedavno je objavljen 2022. godine.20 Postoji veliko uzbuđenje što se podaci poklapaju sa onim što vidimo kod kanagliflozina i dapagliflozina u klasi SGLT2i. EMPA-BUbreg je proučavao pacijente sa eGFR do 20 mL/min/1,73m2, što dodatno unapređuje dokaz da SGLT2i može raditi i sa bolesnicimabubrežnih bolesnika bezbedno. Potrebne su dodatne direktne studije, ali malo je vjerovatno da će uskoro biti završene sa SGLT2i klasom s obzirom na nedavnost velikih kliničkih ispitivanja. Takođe, treba uzeti u obzir i pacijente sa dijabetes melitusom tipa 1 koji su dobro kontrolisani jer imaju iste kardiovaskularne irizici za bubrege

Bolest jetre je još jedno složeno bolesno stanje koje ima nezadovoljene potrebe za korektivnim liječenjem. Nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) je potencijalna bolest koja bi mogla imati poboljšanje kada se uzima empagliflozin. Mala studija pacijenata sa DM i NAFLD-om koji su primali empagliflozin 10 mg dnevno u poređenju sa standardnim tretmanima u ispitivanju MRI-PDFF31 pokazala je da je frakcija masti u jetri smanjena, iako skromno na 5%, ali nije pokazala nikakve nuspojave. Ispitivanje COMBATT2NASH će također razmotriti korištenje empagliflozina naspram dulaglutida naspram placeba kod pacijenata sa nealkoholnim steatohepatitisom kao alternativne opcije liječenja (Clinicaltrials.gov: NCT04639414). Mnogi terapijski ciljevi se istražuju za ove pacijente s kroničnim oboljenjem jetre i empagliflozin bi nas mogao ponovo iznenaditi za pacijente bez dijabetesa.

Empagliflozin može uticati na aterosklerozu krvnih sudova i rezultirajuću ishemiju distalnog organa. Kod pacijenata sa dijabetesom, tromesečna primena empagliflozina je rezultirala značajnom regresijom složene intime medijalne debljine za 7,9%, što je bilo očigledno za samo mesec dana.32 Smanjena cerebralna ateroskleroza mogla bi poboljšati progresiju kognitivnih oštećenja i može igrati ulogu u demenciji.33 Dalja istraživanja koja se bave Istraživanja o Alchajmeru su u toku kako bi se vidjelo kako empagliflozin i drugi lijekovi klase SGTL2i mijenjaju upalu, oksidativni stres, neravnotežu neurotransmitera i sinaptički gubitak.34

Dalja klinička ispitivanja su razmotrena u tabeli 1. Velika grupabubrežnih bolesnikakoji nisu u potpunosti istraženi su oni sa atransplantacija bubrega. Ova grupa je često izostavljena iz velikih kontrolisanih studija, ali oni mogu poslužiti kao pacijenti koji su zreli za dobrobit jer alograft polako propada tokom vremena. Alograft bubrega bi trebao funkcionirati kao nativni bubreg, i u teoriji

Tabela 1 Značajna tekuća klinička ispitivanja koja uključuju empagliflozin koja se nalaze na ClinicalTrials.gov imala bi iste fiziološke prednosti uz korištenje SGLT2i poput empagliflozina. Nadamo se da će ova grupa ranjivih pacijenata biti proučena kako bi se dodatno produžilo vrijeme preživljavanja bez dijalize.

Postoji mnogo grupa širom svijeta koje proučavaju različite primjene empagliflozina za mnoga različita stanja bolesti. Većina ispitivanja su male ili potvrdne prirode, tako da će široka primjena biti ograničena. Ipak, klasa SGLT2i nastavlja da nas iznenađuje sve boljim nalazima u odnosu na početnu korist od hiperglikemije. Ohrabrujuće je vidjeti entuzijazam za istraživanje i istraživanje o tome kako empagliflozin i drugi lijekovi iz klase SGLT2i mogu pomoći pacijentima s drugim iscrpljujućim stanjima. Za Empagliflozin priča nije gotova, a to može biti jednako uzbudljivo kao i značajna ispitivanja koja smo već završili.

Zaključak

Empagliflozin je najnoviji lijek SGLT2i koji pokazuje dokazane prednosti i kod hiperglikemije, kardiovaskularne bolesti, srčane insuficijencije, a sada i kod progresije CKD. Novi podaci EMPA-BUBREGA dokazuju da pruža prednosti kod pacijenata sa i bez dijabetesa i može se koristiti kod onih sa eGFR do 20 mL/min/1,73m2. Lijek se dalje učvršćuje kao važno sredstvo za borbu protiv progresije HBB i izbjegavanja i odlaganja faktora rizika za KV. Čini se da su neželjeni događaji minimalni i u skladu su s prethodnim ispitivanjima i drugim lijekovima u klasi SGLT2i. Podstičemo kliničare da svare ove podatke i razmotre dodavanje SGLT2i RAASi kod odgovarajućih pacijenata. Očekuju se dalje promjene smjernica i osjećamo se ohrabrenim da imamo napredne terapije kao što je empagliflozin za borbu protivhronična bolest bubrega.

Otkrivanje

Dr. Colbert se deklarira kao konsultant za AstraZeneca. Dr Lerma proglašava honorare kompanija AstraZeneca i Bayer. Dr Lerma je takođe bio savetodavni odbor i/ili biro za govornike za Astra Zeneca, Bayer, Otsuka, Travere, Vifor, Glaxo Smith Kline i Boehringer Ingelheim, tokom sprovođenja studije. Svi ostali autori navode da nema sukoba interesa u ovom radu.

Reference

1. Perković V, Jardine MJ, Neal B, et al. Kanagliflozin i renalni ishodi kod dijabetesa tipa 2 i nefropatije.N Engl J Med. 2019;380 (24):2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega.N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816

3. Wright EM. SGLT2 inhibitori: fiziologija i farmakologija.Bubreg. 2021;2(12):2027–2037. doi:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klesen D, et al. Lokalizacije kotransportera Na(+)-D-glukoze SGLT1 i SGLT2 u ljudskim bubrezima i SGLT1 u ljudskom tankom crijevu, jetri, plućima i srcu.Pflugers Arch. 2015;467(9):1881–1898. doi:10.1007/s00424-014-1619-7

Služba podrške:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop