Efikasnost Remdesivira za hospitalizirane pacijente COVID-19 sa završnom fazom bubrežne bolesti Ⅱ
Dec 04, 2023
Prikupljanje podataka
Podaci su dobijeni iz sistema Epic Electronic Medical Record i evidentirani u standardizovanom obliku. Demografski podaci, laboratorijski nalazi, maksimalne potrebe za kiseonikom uLitara u minuti(LPM),Dužina boravka(LOS), a konstatovana su komorbidna stanja. Mjere ishoda procjenjivane su kroz datum završetka studije, otpust iz bolnice ili smrt; šta god je bilo prvo.
CISTANCHE DODATAK PREHRANI ZA SEKSUALNO POBOLJŠANJE FENILETANOIDNI GLIKOZIDI 75% EHINAKOZID 30% AKTEOZID 12%
Statistička analiza
Da bi se uporedile stope upotrebe kiseonika i ventilatora, korišćeno je generalizovano linearno modeliranje. Procjena je bila prema maksimalnoj vjerovatnoći korištenjem SAS proc genmod softvera[5]. Srednja potrošnja kiseonika je prvo modelirana kao normalna distribucija sa vezom identiteta, a napredovanje do mehaničke ventilacije modelirano je kao binomna distribucija sa logit vezom. Za dužinu boravka i dispoziciju pacijenata korišćena je analiza preživljavanja, uz procenu SAS proc phreg[6]. Ovdje je dužina boravka modelirana kao omjer pacijenata koji otpuštaju u odnosu na pacijente koji ne prežive. Potpuni podaci o ishodu bili su dostupni i za slučajeve i za kontrolu do smrti ili otpusta iz bolnice. Rizik od pogoršanja zdravlja pacijenata u funkciji vremena je modeliran s obzirom na kovarijate. Odabir modela baziran je na stručnom medicinskom znanju, kao i vizualnom pregledu rezidualnih ploha.
Iskustvo pacijenataCOVID-19 upala plućaje vrlo varijabilna, razlike između pacijenata su modelirane kao uvjetovane zdravstvenim statusom pacijenata. Napravljena su poređenja između pacijenata sa dijabetesom jer je to poznata rizična populacija koja bi bila vrlo osjetljiva na bolesti. Pored toga, da bi se identifikovali specifični pacijenti sa teškim stanjima, poređenja su takođe napravljena na osnovu d dimera. Grupiranje pacijenata prema stopi d dimera je odabrano jer su postojale jasne grupe među ispitanicima. Histogram je pokazao bimodalnu distribuciju, pri čemu neki pacijenti imaju vrlo malo d dimera, a neki imaju mnogo (iskrivljeno=2.64, kurtosis=7.30). Kako bi se ovo objasnilo, pacijenti iznad srednje vrijednosti klasifikovani su kao "visoki d dimer", a pacijenti ispod srednje vrijednosti klasifikovani kao "niski d dimer". Trosmjerna interakcija bi se tada mogla modelirati kao dizajn ANOVA stila 2 (remdesivir ili kontrola) × 2 (dijabetičar ili ne dijabetičar) × 2 (visoki ili niski d dimer) s interakcijama. Iako su bili dostupni podaci o kortikosteroidima, opservacijska priroda studije izazvala je zabrinutost da bi ovo mogla biti pristrasna procjena jer tretmani nisu davani nasumično. Kako se istraživačko pitanje uglavnom fokusiralo na kliničke ishode primjene remdesivira, samo su zdravstvene karakteristike pacijenata korištene kao kontrolne varijable, umjesto da se uvodi složenost različitih interakcija lijekova unutar malog uzorka studije.
Prije analize podataka, urađena je kratka analiza snage kako bi se kalibrirala ograničenja veličine uzorka. Ovo je postignuto korišćenjem softvera G × Power i jednačina koje je dao Schoenfeld[7]. Za modele opšte regresije (kiseonik, upotreba ventilatora), procenjeno je da efekat remdesivira mora biti veliki da bi bio značajan, čineći 28% varijanse (2% se smatra malim, 13% srednjim i 26% velikim ). Efekti dodatnih kovarijacija također bi trebali biti veliki, čineći dodatnih 25% varijanse. Analiza preživljavanja imala je bolju snagu, bila je osjetljiva na malu do umjerenu veličinu efekta, omjer rizika 2,32 (konvencija je 1,68 mala, 3,47 srednja, 6,71 velika)[8]. Iako je uzorak manji nego što bi bilo poželjno, hitnost ovog istraživačkog pitanja nadmašuje rizik statističke moći.
REZULTATI
Pregledano je ukupno 108 grafikona, od kojih je samo 45 ispunilo kriterijume za uključivanje. Remdesivir je primalo ukupno 20 pacijenata, dok je 25 pacijenata bilo u kontrolnoj grupi. Početna statistika prikazana je u Tabeli 1. Nije bilo značajne razlike u dužini boravka kod pacijenata koji su primali remdesivir (M=13.00 ± 7,35 d) u poređenju sa pacijentima koji nisu primali remdesivir (M { {9}}.16 ± 8.38 d). Tabela 2 sadrži procjene parametara glavnog efekta za primarna istraživačka pitanja i kovarijate, a Tabela 3 daje procijenjene srednje vrijednosti po rizičnoj grupi za sve tri krajnje tačke. Prvo je razmatrana upotreba kiseonika. Glavni efekat remdesivira je bio značajan, a parametar je bio negativan, što ukazuje da među pacijentima, oni koji su bili na remdesiviru imaju tendenciju da koriste manje kiseonika (beta=-25.93, X2 (1)=6.65, P=0.0099). Uz to, termin trosmjerne interakcije bio je značajan (X2 (1)=6.37, P=0.0116), što ukazuje da su se vrijednosti razlikovale u zavisnosti od stanja rizika za pacijenta. Upoređujući remdesivir i kontrolne grupe unutar rizičnih grupa, razlike su bile značajne samo među pacijentima koji nisu imalidijabetes(vidi tabelu 3).
Ispitivanjem kovarijata, jedini značajan nalaz na alfa=0.05 bio je za seks, tako da su žene u prosjeku imale nižu potrebu za kisikom (beta=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P=0.0198). Osim toga, postojao je trend kod starijih pacijenata i pacijenata koji su koristili duhan prema većoj potrošnji kiseonika (dob: beta=0.32, X2 (1)=3.25, P=0. 0712; upotreba duhana: beta=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). Očekujemo da bi sa većom veličinom uzorka ovi rezultati dostigli prag statističke značajnosti.
PE označava procjenu parametara. Za Max O2, ovo je prosječna razlika između navedene grupe i ukupne srednje vrijednosti. Za ventilaciju, ovo predstavlja logaritamsku razliku šansi između navedene grupe i ukupne šanse da budete na ventilatoru. Što se tiče vremena do mortaliteta, ovo predstavlja razliku u riziku od smrtnosti u funkciji vremena za navedenu grupu u odnosu na ukupni rizik od smrtnosti za pacijente s korona virusom 2019. Budući da je starost specificirana kao kontinuirana vrijednost, vrijednosti u PE predstavljaju promjenu srednje vrijednosti, šanse ili rizika za jednogodišnje povećanje ili smanjenje starosti.
Zatim je razmatran prelazak na mehaničku ventilaciju. Kao i ranije, upotreba remdesivira je bila povezana sa mnogo boljim ishodom (beta {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{{11} }001). Termin trosmjerne interakcije nije bio značajan, što je smanjilo sveukupno uklapanje modela, međutim, interakcije između remdesivira i svakog od dijabetesa i visokog d dimera statusa su bile značajne (P < 0,0001), što ukazuje na ovisnost između karakteristika pacijenta i zdravstvenih ishoda. Ispitujući uslovne vjerovatnoće potrebe za mehaničkom ventilacijom, pokazalo se da je remdesivir koristan za pacijente koji nisu bili dijabetičari i koji su imali niske vrijednosti d dimera (P < 0,0001). Nijedna kovarijacija nije pokazala statistički značajnu povezanost sa rizikom od potrebe za respiratorom; ženski spol dostigao je vrlo blizu statističke značajnosti (X2 (1)=3.80, P=0.0511), što ukazuje na manji rizik od korištenja ventilatora u prosjeku (beta=2.94) .
Na kraju, ispitano je vrijeme do mortaliteta, dajući rezultate slične prethodnim analizama. Glavni efekat remdesivira bio je značajan (X2 (1)=7.41, P=0.0065) što ukazuje da su u prosjeku pacijenti na remdesiviru imali bolju prognozu (beta {{6} }.03). Trosmjerna interakcija nije bila značajna (X2 (1)=0.63, P=0.4262), međutim, sve dvosmjerne interakcije su bile značajne ili blizu značajne (ponovno isporučivanje-visoki d dimeri : X2 (1)=3.56, P=0.0591; ponovna isporuka-dijabetes: X2 (1)=4.59, P=0.0322; visoki d dimeri -dijabetes: X2 (1)=4.58, P=0.0324) što ukazuje na zavisne rizike s obzirom na karakteristike pacijenta. Opet, posebno se radi o pacijentima koji nisu imali dijabetes i koji su imali niske d dimere za koje je remdesivir pokazao da značajno smanjuje rizik (P=0.0032, omjer rizika < 0,01). Nijedna kovarijanta nije pokazala značajnu povezanost s prognozom pneumonije COVID{41}}.
DISKUSIJA
Naša studija je pokazala trend ka smanjenju potrebe za kiseonikomgrupa ESRDpacijenatana HD koji je primio remdesivir za liječenjeCOVID-19 upala pluća. Također je postojao trend ka nižem napredovanju ka mehaničkoj ventilacijipacijenti sa COVID-19koji su primali remdesivir u odnosu na kontrolnu grupu. Uočen je trend bolje prognoze u pogledu mortaliteta kod pacijenata koji su primali remdesivir u odnosu na pacijente u kontrolnoj grupi. Međutim, zbog manjeg broja ovaj trend nije dostigao statistički značaj. Nijedan od pacijenata nije prekinuo liječenje zbog hepatotoksičnosti. Prema našim saznanjima, ranije su objavljene samo serije slučajeva o sigurnosti remdesivira uCOVID-19 pacijenti sa ESRD-om.
Remdesivir je monofosforamidatni prolijek nukleozidnog analoga i inhibitor virusne RNA zavisne RNA polimeraze (RDRP). Intracelularno, prolijek se brzo pretvara u GS-704277, a zatim u monofosfatni oblik koji se konačno pretvara u aktivni trifosfatni oblik. Defosforilacija monofosfatnog oblika proizvodi nukleozidno jezgro (GS-441524), koje postaje dominantni cirkulirajući metabolit plazme. Trifosfatni oblik djeluje kao analog adenozin trifosfata (ATP) i takmiči se za inkorporaciju od strane RDRP-a, uzrokujući prijevremeni prekid lanca i inhibiciju replikacije virusa. Prvobitno razvijen kao lijek za istraživanje virusa ebole, redeliver ima snažno in vitro inhibitorno djelovanje protiv SARS-CoV1, MERS koronavirusa i SARS-CoV2. Remdesivir se obično primjenjuje intravenozno u dozi od 200 mg jednom, nakon čega slijedi 100 mg dnevno u ukupnom trajanju od 5-10 d kod odraslih i djece veće od ili jednako 40 kg. Plazma t1/2 roditeljske ponovne isporuke je 1-2 sati, međutim t1/2 GS-441524 je približno 20-25 sati[9,10]. .
Cohenova veličina d efekta je konvencionalno definirana kao mala=0.2, srednja=0.5 i velika=0.8. Veličine efekata za omjere rizika su konvencionalno definirane kao mali=0.60 ili 1.68, srednji=0.29 ili 3.47 i veliki=0.15 ili 6.71.
Intravenski preparat remdesivira takođe sadrži sredstvo za solubilizaciju, SBECD. Svakih 100 mg remdesivira sadrži 3-6 g SBECD (maksimalna preporučena granična doza 250 mg/kg dnevno)[11]. Studije na životinjama su pokazale da akumulacija SBECD može uzrokovati toksičnost za jetru i bubrege samo u dozama 50 do 100 puta većim od izloženosti sadašnjih pacijenata tokom 5-do-10-dnevnog kursa remdesivira[12,13]. SBECD ne prolazi kroz značajnu tubularnu reapsorpciju i ostaje u ioniziranom stanju nakon glomerularne filtracije. Samo manje od 10% remdesivira se izlučuje putem bubrega, dok se 49% izlučuje u urinu kao GS-441524. U seriji slučajeva Davisa et al, poluvrijeme remdesivira kod 66% pacijenata sa COVID{15}} sa ESRD-om bilo je dvostruko duže nego kod zdravih dobrovoljaca. Iako je došlo do pada koncentracija remdesivira do kraja intervala doziranja, nivoi GS-441524 su također bili znatno viši od referentnih vrijednosti. Uprkos tome, koncentracije GS-441524 nakon HD su bile 45%-49% niže od mjerenja prije HD[14].
Rezultati naše studije izvodljivosti stvaraju hipoteze. Vidimo zanimljive trendove prema nižim potrebama za kiseonikom i smanjenom napredovanju do mehaničke ventilacije kod pacijenata sa ESRD-om koji su primali remdesivir kao dio liječenja za COVID-19. Ako je remdesivir efikasan tretman kao što se pretpostavlja, moglo bi se očekivati da će pacijenti koji primaju ovaj tretman imati bolje ishode. Ovo je uočeno u podacima, barem za pacijente koji su bili nižeg rizika (tj. nisu dijabetičari, niske stope dimera). Ovo pruža ranu podršku za remdesivir, iako bi veće studije mogle pokazati učinak remdesivira na ove ishode usmjerene na pacijenta.
Naša studija ima mnoga ograničenja. Prvo, samo 68% pacijenata u kontrolnoj grupi primalo je deksametazon. Međutim, svi pacijenti u grupi sa remdesivirom primali su deksametazon. To je uglavnom zato što su se neki pacijenti u kontrolnoj grupi javili prije jula 2020. kada se upotreba deksametazona nije smatrala standardnom njegom. Umjesto deksametazona korišteni su alternativni tretmani kao što su hidroksihlorokin i rekonvalescentna plazma. Steroidi su korišteni kod ovih pacijenata samo ako su bili u septičkom šoku koji je zahtijevao vazopresore. Drugo, veličina uzorka je bila relativno mala. Studija možda nije imala dovoljno snage da otkrije značajnu razliku. Međutim, budući da je studija izvodljivosti, nismo očekivali da će rezultati biti statistički značajni. Na kraju, budući da je retrospektivna studija, dizajn studije ima inherentne predrasude kao što su selekcija i zbunjujuće pristranosti.
ZAKLJUČAK
Upotreba remdesivira kod pacijenata sa COVID-19 sa ESRD-om pokazala je trend prema manjim potrebama za kiseonikom, nižoj progresiji do mehaničke ventilacije i duže. Naša studija izvodljivosti generira hipoteze i ovi obrasci trebaju dalje istraživanje s većim studijama. Potrebna su i dalja istraživanja kako bi se proučavali klinički efektiremdesivir u bolesti COVID-19pacijenti saCKD stadijum 4 ili 5koji nisu na hemodijalizi.
ISTAKNUTI ČLANAK
Pozadina istraživanja Postoji malo poznatih informacija o efikasnosti remdesivira uCOVID-19 pacijentisa završnom stadijumom bubrežne bolesti na dijalizi.
Motivacija istraživanja Uz sve veću upotrebu remdesivira uCOVID-19 pacijentipotrebno nam je više informacija o određenim grupama pacijenata koji bi mogli imati koristi od upotrebe ovog lijeka i njegovog sigurnosnog profila.
Ciljevi istraživanja Procijeniti kliničke rezultate primjene remdesivira kod odraslih pacijenata sa završnom bubrežnom insuficijencijom na hemodijalizi.
Metode istraživanja Provedena je multicentrična, retrospektivna studija na pacijentima COVID-19 sa završnom stadijumom bubrežne bolesti na hemodijalizi koji su otpušteni iz bolnice između 1. aprila i 31. decembra 2020. Primarni ishodi su bile potrebe za kisikom, vrijeme do smrtnosti i eskalacija njege kojoj je potrebna mehanička ventilacija.
REFERENCE
Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R , Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; ACTT-1 članovi studijske grupe. Remdesivir za liječenje Covid-19 - Konačni izvještaj.N Engl J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440DOI:10.1056/NEJMoa2007764] 1
Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O'Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Društvo za zarazne bolesti Američkih smjernica o liječenju i liječenju pacijenata sa COVID- 19.Clin Infect Dis2020 [PMID:32338708DOI:10.1093/cid/ciaa478] 2
Rochwerg B, Agarwal A, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Burhan E, Bausch FJ, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Du B, Geduld H, Gee P, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Kabra SK, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, De Sutter A, Ugarte S, Venkatapuram S, Dat VQ, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Maguire B, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Jacobs M, Vandvik PO. Živa smjernica SZO o lijekovima za covid-19.BMJ2020; 370: m3379 [PMID:32887691DOI:10.1136/bmj.m3379]
3 Kiser TH, Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. Procjena akumulacije sulfobutileter- -ciklodekstrina (SBECD) i farmakokinetike vorikonazola kod kritično bolesnih pacijenata koji su podvrgnuti kontinuiranoj terapiji zamjene bubrega.Crit Care2015; 19: 32 [PMID:25645660DOI:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5
Hilbe JM. Generalizirani linearni modeli.Američki statističar1994; 48: 255-26
5 Perperoglou A, le Cessie S, van Houwelingen HC. Brza rutina za prilagođavanje Cox modela sa vremenski promenljivim efektima kovarijata.Računarske metode Programi Biomed2006; 81: 154-161 [PMID:16426701DOI:10.1016/j.cmpb.2005.11.006]
6 Schoenfeld DA. Formula za veličinu uzorka za model regresije proporcionalnih opasnosti.Biometrija1983; 39: 499-503 [PMID:6354290]
7 Cohen J. Moćni prajmer.Psychol Bull1992; 112: 155-159 [PMID:19565683DOI:10.1037//0033-2909.112.1.155]
8 Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Barić RS. Komparativna terapijska efikasnost remdesivira i kombinacije lopinavira, ritonavira i interferona beta protiv MERS-CoV.Nat Commun2020; 11: 222 [PMID:31924756DOI:10.1038/s41467-019-13940-6]
9 Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir i hlorokin efikasno inhibiraju nedavno nastali novi koronavirus (2019-nCoV) in vitro.Cell Res2020; 30: 269-271 [PMID:32020029DOI:10.1038/s41422-020-0282-0]
Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Kupite za više detalja o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
