Učinci kineskih biljnih lijekova na energetski metabolizam kod ishemijskih bolesti srca-Ⅰ

UVOD

Ishemijska bolest srca (IBS) je najčešći uzrok smrti među kardiovaskularnim bolestima, što predstavlja značajan društveni i ekonomski teret. Globalna studija o teretu bolesti iz 2017. (GBD 2017.) objavila je da je ukupan broj smrtnih slučajeva od IHD porastao sa 7,30 na 8,93 miliona između 2007. i 2017. na globalnom nivou (GBD 2017 Uzroci smrti saradnika, 2018). IHD se uglavnom sastoji od koronarne bolesti srca (uključujući anginu, nefatalni infarkt miokarda i koronarnu smrt), asimptomatske ishemije miokarda, iznenadne srčane smrti i ishemijske srčane insuficijencije (Wong, 2014; Guo et al., 2018). Trenutni terapijski pristupi uglavnom ovise o medicinskim intervencijama kao što su statini, lijekovi protiv trombocita, blokatori beta-receptora (b-blokatori) i inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACEI), pored hirurških zahvata kao što je perkutana koronarna intervencija (PCI) i operacija koronarne arterijske premosnice (CABG). Iako su se ove medicinske i hirurške terapije pokazale efikasnim u smanjenju morbiditeta i mortaliteta nakon IHD, milioni pacijenata i dalje imaju kliničke simptome, uključujući stezanje u grudima, lupanje srca, kratak dah i umor. Stoga je ključan razvoj novih strategija liječenja koje uključuju različite mehanizme ishemije miokarda, pa čak i reperfuzije.

PRIRODNI CISTANCHE TUBULOSA ZA LIJEČENJEISHEMIJSKA BOLEST SRCAPHGS75% ECH 30% ACT 12%

Energetski metabolizam srca igra glavnu ulogu u napredovanju kardiovaskularnih bolesti. Van Bilsen et al. (2004) predložili su koncept metaboličkog remodeliranja miokarda. S razvojem moderne nauke i naprednih tehnologija, promjene u energetici miokarda kao što su promjene u korištenju energetskog supstrata, poremećena oksidativna fosforilacija mitohondrija i smanjenje kapaciteta prijenosa i iskorištenja adenozin trifosfata (ATP) sve se više prepoznaju kao ključnu ulogu u mehanizmi IHD (Fukushima et al., 2015; Tuomainen i Tavi, 2017). Deprivacija srčane energije dovodi do srčane kontraktilne disfunkcije, remodeliranja lijeve komore, pa čak i srčane insuficijencije (HF). Shodno tome, sve veći dokazi potvrđuju da modulacija energetskog metabolizma srca može biti efikasno sredstvo za poboljšanje srčane funkcije i usporavanje progresije do HF (Neubauer, 2007; Lang et al., 2015; Qi i Young, 2015; Yang et al., 2016 Tuomainen i Tavi, 2017.); Kineski biljni lijekovi (CHM) nedavno su privukli veliku pažnju kao potencijalna terapijska strategija za prevenciju i liječenje ishemije miokarda kroz moduliranje energetskog metabolizma. To je nova strategija zaštiti ishemijski miokard od IHD. Ovaj pregled se fokusira na potencijalnu efikasnost biljaka, glavnih bioaktivnih komponenti (MBC) i kineskih biljnih formula (CHF) u modulaciji energetskog metabolizma srca kod IHD i povezanih mehanizama.

CILJEVI I SIGNALIZACIJA ENERGETSKOG METABOLIZMA SRCA ZA KINESKE BILJNE LIJEKOVE

Teorija TKM-a "Qi-krvi" povezana je sa energetskim metabolizmom srca

Zdravo srce odrasle osobe ima stalne velike energetske zahtjeve i treba se kontrahirati kako bi tijelo kontinuirano opskrbljivalo krvlju i kisikom. Kao elektrane kardiomiocita, mitohondrije kontinuirano opskrbljuju energiju potrebnu za kontrakciju srčanog mišića. U normalnim uslovima, skoro generisanje ATP-a u zdravom srcu odrasle osobe dolazi od mitohondrijalne oksidativne fosforilacije, dok ostatak uglavnom potiče od glikolize. U ishemijskom srcu, poremećena mitohondrijska oksidativna fosforilacija obezbeđuje nedovoljnu opskrbu kardiomiocita ATP-om. Dostupni dokazi sugeriraju da je energetski metabolizam srca u dobroj korelaciji sa srčanom funkcijom. Smanjeni kapacitet za transdukciju srčane energije dovodi do disfunkcije srčane pumpe, poremećaja protoka krvi, kontraktilne disfunkcije srca, pa čak i srčane insuficijencije (Huss i Kelly, 2005.). Potraga za strategijama liječenja za moduliranje energetskog metabolizma srca jedan je od glavnih izazova kod kardiovaskularnih bolesti.

Tradicionalna kineska medicina (TCM)karakterizira "holistički koncept" da se organizam posmatra kao cjelina. U TKM-u, Qi i krv su esencijalne supstance organizama koje održavaju životnu aktivnost ljudi. Qi ima funkcije promicanja, zagrijavanja, konsolidacije i zadržavanja, koje osiguravaju energiju za promicanje cirkulacije krvi i održavanje protoka krvi unutar krvnih žila. Kao prvi kineski medicinski klasik i porijeklo teorije TCM, Suwen internog klasika žutog cara opisuje srce koje upravlja krvlju i žilama. To znači da Heart-Qi podstiče i održava formiranje i cirkulaciju krvi u sudovima za ishranu organa i tkiva, održavanje ravnoteže telesnih tečnosti i održavanje normalnih fizioloških aktivnosti. Obilje Heart-quia, dovoljno krvi i vaskularna prohodnost tri su glavne komponente koje kontroliraju normalnu cirkulaciju krvi. U srcu, Heart-Qi pokreće sintezu ATP-a preko ATP sintaze u srčanim mitohondrijama kako bi se osigurala vitalna energija neophodna za kontrakciju i opuštanje srčanog mišića. Simptomi ishemije miokarda kod kliničkih pacijenata uglavnom uključuju stezanje u grudima, lupanje srca, kratak dah i slabost. Ovi simptomi ishemije miokarda odgovaraju simptomima sindroma srčanog Qi deficijencije, koji dalje uzrokuje poremećaj cirkulacije krvi i mikrocirkulacijski poremećaj srca koji dovodi do sindroma zastoja krvi. Nedostatak srčanog Qi-ja također može uzrokovati insuficijenciju HeartYang-a, što je praćeno nizom simptoma kao što su hladan znoj i netolerancija na hladnoću i hladne udove. Štaviše, nedostatak Qi-ja srca može izazvati mikrovaskularnu hiperpermeabilnost, što dovodi do prekomjerne tekućine, sluzi, edema i krvarenja. Zasnovano na teoriji "Qi-krvi" TCM-a, kineski biljni lijekovi koji mogu tonizirati ili regulirati Qi i aktivirati krv obećavaju kao važan terapijski pristup modulaciji energetskog metabolizma srca u kardiologiji.

Mogući ciljevi srčanog energetskog metabolizma za kineske biljne lijekove

Kineski biljni lijekovi, poput prirodnih botaničkih biljaka, imaju dugu povijest kliničke upotrebe u liječenju kardiovaskularnih bolesti i imaju svojstva brojnih potencijalnih farmakoloških ciljeva. Imaju veliki i jedinstveni potencijal u upravljanju energetskim metabolizmom srca, posebno u aspektima mitohondrijalne funkcije, metabolizma lipida i metabolizma glukoze. Neki od ovih mogućih ciljeva su opisani u nastavku, kategorizirani prema procesu energetskog metabolizma srca. Metabolički proces uključen u energetski metabolizam srca sastoji se od tri glavne komponente (Slika 1), a to su preferencija energetskog supstrata, mitohondrijalna oksidativna fosforilacija i prijenos i korištenje ATP-a (Neubauer, 2007).

Korištenje energetskog supstrata predstavlja prvu komponentu. Kardiomiociti mogu metabolizirati sve klase energetskih supstrata, uključujući masne kiseline, glukozu, glikogen, laktat, ketonska tijela i određene aminokiseline (Heggermont et al., 2016). Slobodne masne kiseline (FFA) i glukoza prvo ulaze u miokard iz plazme, a zatim se pretvaraju u masni acil-koenzim A (acil-CoA) i glikolitički krajnji produkt piruvat u citoplazmi kardiomiocita. Dugolančani masni acil-CoA se transportuje u mitohondrije preko karnitin palmitoil transferaze 1 i 2 (CPT1 i CPT2), dok se piruvat preuzima u mitohondrije mitohondrijalnim piruvatnim nosačem (MPC) (Arumugam et al., 2016.; ., 2018.).

Druga komponenta je mitohondrijska oksidativna fosforilacija, koja opskrbljuje više od 95% ATP-a potrebnog zrelom srcu. Normalno, beta-oksidacija masnih kiselina (FAO), glavni izvor mitohondrijske oksidativne fosforilacije, osigurava više od dvije trećine energetskih potreba u miokardiju odrasle osobe, dok se ostatak osigurava oksidacijom supstrata kao što su ugljikohidrati, laktat, keton tijela i nekoliko aminokiselina (Heggermont et al., 2016). Ovi tokovi mitohondrijalnog supstrata putem specifičnih metaboličkih koraka (posebno beta-oksidacije masnih kiselina i oksidacije piruvata) daju acetil koenzim A (acetil-CoA), koji zatim ulazi u ciklus trikarboksilne kiseline (TCA) (Kolwicz et al., 2013.). Nikotinamid adenin dinukleotid (NADH) i flavin adenin dinukleotid (FADH2) nastaju TCA ciklusom i beta-oksidacijom (Schwarz et al., 2014). NADH i FADH2 unose visokoenergetske elektrone u mitohondrijski lanac transporta elektrona (ETC), stvarajući elektrohemijski gradijent kroz ETC komplekse (kompleks IV) preko unutrašnje mitohondrijalne membrane (IMM) koji potom pokreće sintezu ATP-a (Huss i Kelly, 2005). Među njima, ATP sintaza (kompleks V), kao završni korak mitohondrijalne oksidativne fosforilacije, stvara ATP fosforilacijom adenozin difosfata (ADP). Transfer elektrona između kompleksa posreduju ubikinon (CoQ) i citokrom c (cyt c). Osim što stvara NADH i FADH2, TCA ciklus također proizvodi višak citrata u citosolu, gdje se pretvara u acetil CoA (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). Citosolni acetil CoA se dalje pretvara u malonil CoA preko acetil CoA karboksilaze (ACC), dok se malonil CoA, moćni inhibitor CPT-1, može ponovo pretvoriti u acetil CoA preko malonil CoA dekarboksilaze (MCD), čime se reguliše ulazak FFA ponovo u mitohondrije (Fukushima et al., 2015; Noordali et al., 2018). Treća komponenta uključuje prijenos i korištenje srčanog ATP-a preko sistema kreatin kinaze (CK) (Neubauer, 2007; Fukushima et al., 2015). Visokoenergetski fosfati se prenose iz ATP-a koji nastaje oksidativnom fosforilacijom u mitohondrijima do kreatina (Cr), formirajući tako fosfokreatin (PCr) i ADP djelovanjem mitohondrijalne kreatin kinaze. Fosfokreatin brzo difundira iz mitohondrija u miofibrile, a zatim reformiše ATP i Cr djelovanjem miofibrilarne kreatin kinaze (Neubauer, 2007). Nakon toga, miozin ATPaza koristi ATP za proizvodnju sile srčane kontrakcije, dok slobodni Cr difundira natrag u mitohondrije.

PRIRODNA CISTANCHE TUBULOSA ZA REGULACIJU KARDIOMETABOLIZMA PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Moguća transkripcijska signalizacija srčanog energetskog metabolizma za kineske biljne lijekove

Mehanizmi energetskog metabolizma srca su složeni i prvenstveno su kontrolirani metaboličkim proteinima (enzimima i transkripcijskim komponentama) koji regulišu ekspresiju velikog broja gena uključenih u energetski metabolizam miokarda kroz više metaboličkih puteva (Stanley et al., 2005). Konkretno, mitohondrijalnu strukturu i funkciju reguliraju brojni geni, uključujući 37 kodiranih u mitohondrijskoj DNK i značajan broj kodiranih u nuklearnoj DNK (Ham i Raju, 2016). Postaje sve jasnije da višestruki nuklearno-mitohondrijski preslušavanje i signalni putevi igraju važnu ulogu u regulaciji energetskog metabolizma srca u ishemijskim uvjetima (Qi i Young, 2015; Murphy et al., 2016).

Kineski biljni lijekovi također mogu modulirati brojne potencijalne puteve zbog svojih svojstava višekomponentnosti. Neki od ovih mogućih puteva opisani su u nastavku (Slika 2). Proteinska kinaza aktivirana adenozin monofosfatom (AMPK) je kritičan intracelularni energetski senzor, a njena aktivacija je uključena u višestruke signalne puteve, uključujući modulaciju metabolizma glukoze i masnih kiselina, mitohondrijalnu funkciju i autofagiju (Murphy et al., 2016; Nishida i Otsu , 2016). AMPK se sastoji od tri proteinske podjedinice: katalitičke podjedinice, koja sadrži Thr172 mjesto koje mora biti fosforilirano za aktivaciju AMPK, i dvije regulatorne podjedinice (g i b) (Zaha i Young, 2012). Aktivnost AMPK djelomično se aktivira povećanjem omjera AMP/ATP u niskoenergetskim stanjima. Tokom ishemije miokarda, aktivnost AMPK u miokardu se aktivira kao adaptivni odgovor na stres kardiomiocita, što dovodi do niza promjena u metaboličkim putevima. Aktivacija AMPK povećava ćelijski unos glukoze posredovanjem u transportu transportera glukoze 4 (GLUT4) iz citosola do membrane sarkoleme u ishemiji u ranoj fazi adaptacije (Russell et al., 2004; Qi i Young, 2015) i promovira glikoliza putem fosforilacije fosfofruktokinaze 2 (PFK2) (Marsin et al., 2000). AMPK može inhibirati aktivnost glikogen sintaze (GS), koja indirektno potiče korištenje glikogena (Qi i Young, 2015). Štaviše, AMPK takođe igra ključnu ulogu u modulaciji metabolizma lipida. Aktivirani AMPK olakšava miokardni unos masnih kiselina promovišući translokaciju transportera masnih kiselina CD36 (Luiken et al., 2003). U međuvremenu, aktivacija AMPK dalje rezultira smanjenjem nivoa malonil-CoA putem inaktivacije ACC-a, koji efikasno promoviše oksidaciju masnih kiselina ublažavajući supresiju CPT-1 (Dyck i Lopaschuk, 2006) (Slika 1). U međuvremenu, proces mitohondrijalne biogeneze održava se u dinamičkoj ravnoteži, koja prolazi kroz stalnu fuziju i fisiju. Poznato je da protein 1 (Drp1) i fisija 1 (Fis1) vezan za dinaminu potiču fisiju mitohondrija. Mitofusin 1 i 2 (MFN1 i MFN2) uglavnom posreduju spolja

membranska fuzija, dok je Opa1 uglavnom odgovoran za fuziju unutrašnje membrane. Neravnoteža mitohondrijalne dinamike dovodi do defekta u morfologiji mitohondrija i mitohondrijalne disfunkcije tokom ishemijskih konteksta. Aktivacija AMPK izazvana hipoksijom može potaknuti fisiju mitohondrija putem fosforilacije mitohondrijalnog fisionog faktora (MFF), koji se smatra receptorom vanjske membrane mitohondrija za Drp1, esencijalni enzim za obezbjeđivanje pokretačke sile u mitohondrijskoj fisiji (Garcia i Shaw, 2017). ). Osim toga, autofagija je regulirana aktivacijom AMPK, koja obnavlja oštećenu funkciju miokarda putem mehaničke mete rapamicina (mTOR) (Wu et al., 2020a).

Koaktivator gama receptora aktiviran proliferatorom peroksizoma (PPARg) (PGC-1a) je dobro okarakterisan medijator mitohondrijalne biogeneze i respiratorne, a njegova aktivnost se također može modulirati fosforilacijom AMPK (Gundewar et al., 2009) ( Slika 2). Osim fosforilacije AMPK, aktivnost PGC- 1 je strogo kontrolirana deacetilacijom NAD+ -zavisne deacetilaze sirtuin-1 (SIRT1), koja promovira mitohondrijalnu biogenezu (Fernandez-Marcos i Auwerx, 2011; Zaha i Young, 2012; Ham i Raju, 2016). Kao kofaktor, poznato je da PGC-1a kontroliše ekspresiju više nuklearnih receptora i faktora transkripcije, čime reguliše cijeli metabolički fenotip kardiomiocita. PGC-1a modulira mitohondrijalnu biogenezu i oksidativnu fosforilaciju direktnim aktiviranjem nuklearnih respiratornih faktora (NRF1 i NRF2) i faktora transkripcije receptora alfa (ERRa) vezanog za estrogen. NRF1 aktivira nizvodnu sintezu mitohondrijalnog transkripcionog faktora A (mtTFA), koji reguliše replikaciju, transkripciju i održavanje mtDNA (Kang i Hamasaki, 2005; Rowe et al., 2010). Kao glavni transkripcijski partner PGC-1a, ERRa može inducirati povećanje ekspresije NRF2, modulirajući kardiomiocitni ciklus i diferencijaciju, i mitohondrijalnu biogenezu (Ham i Raju, 2016). PGC-1a takođe koaktivira PPARa, koji je uključen u metabolizam masnih kiselina u kardiomiocitima (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). Nadalje, PGC-1a aktivacija poboljšava disanje mitohondrija povećanjem ekspresije citokroma c, podjedinica citokrom c oksidaze II i IV (COX II i IV) i ATP sintaze (Choi et al., 2008; Espinoza et al. , 2010).

MODULATORNI EFEKTI KINESKIH BILJNIH LIJEKOVA NA ENERGETSKI METABOLIZAM U IHD

Energetski metabolizam srca je vrlo fleksibilan u pogledu energetskih supstrata, s dinamičkom ravnotežom koja se mijenja starenjem, kao i fiziološkim i patološkim kontekstima (Huss i Kelly, 2005; Arumugam et al., 2016). Povećana beta-oksidacija masnih kiselina sa starenjem je praćena progresivnim smanjenjem glikolitičkog metabolizma. Srce fetusa koristi oksidaciju glukoze kao glavni izvor energije, dok miokard odrasle osobe znatno više ovisi o metabolizmu masnih kiselina. Zanimljivo je da tokom ishemijskih stanja, metabolički profil srca pokazuje značajne sličnosti sa profilom fetusa. Smatra se da se ovaj fenomen vraća u "fetalnu fazu" (Tuomainen i Tavi, 2017). Pored promjena u korištenju srčanog supstrata, promjene u ultrastrukturi i funkciji mitohondrija igraju ključnu ulogu u mehanizmima IHD. Srčane mitohondrije, kao elektrane kardiomiocita, uključuju složenu seriju procesa oksidativne fosforilacije. Oni nisu samo primarni izvor sinteze ATP-a i proizvodnje reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) u srčanim miocitima, već takođe igraju ključnu ulogu u procesu apoptoze. Hipoksija/ishemija miokarda inhibira niz procesa mitohondrijalne oksidativne fosforilacije i preusmjerava piruvat u laktat što dovodi do zakiseljavanja stanica. Ishemijski kardiomiocit pokazuje značajno smanjenu sposobnost sinteze ATP-a, značajno povećanu mitohondrijalnu proizvodnju ROS, priliv kalcija, pa čak i preopterećenje Ca2+ što dovodi do tranzicije permeabilnosti mitohondrijske membrane, gubitka potencijala mitohondrijske membrane (MMP) i mitohondrijalnog oticanje sa oslobađanjem citokroma c. Ovi fenomeni dalje uzrokuju aktivaciju apoptozoma i apoptozu posredovanu kaspazom (Ham i Raju, 2016). Kod reperfuzije dolazi do niza poremećaja mitohondrija, uključujući brzo ponovno uspostavljanje oksidativne fosforilacije, inhibiciju aktivnosti respiratornog lanca, akumulaciju mitohondrijalnih ROS-a, preopterećenje Ca2+, propusnost propusnosti mitohondrijske membrane (mPTP), otvaranje prelaznih pora (mPTP), mitohondrijalno-zavisno apoptozu, pa čak i smrt ćelije (Ham i Raju, 2016; Wu et al., 2020a).

PRIRODNI CISTANCHE TUBULOSA ZA POBOLJŠANJE IMUNITETA PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Moderne terapije, kao što su ACEI i beta-blokatori, imaju indirektan učinak na srčani metabolizam pored svojih klasičnih efekata, ali ne utječu direktno na energetski metabolizam srca (Neubauer, 2007). Sve veći dokazi sugeriraju da modulacija srčanog metabolizma može biti obećavajući terapijski pristup kod pacijenata sa IHD (Noordali et al., 2018; Doehner et al., 2014; Heggermont et al., 2016). Poznati metabolički modulatori kao što su trimetazidin, L-karnitin i koenzim Q10 se trenutno koriste u kliničkim ispitivanjima. Metabolički mehanizmi ovih modulatora uglavnom uključuju inhibiciju oksidacije masnih kiselina, stimulaciju oksidacije glukoze i zaštitu mitohondrijalne funkcije (Suner i Cetin, 2016; Di Napoli et al., 2007; Xue et al., 2007; Fotino et al. ., 2013). U TKM, kineski biljni lijekovi se široko koriste u liječenju kardiovaskularnih bolesti u klinikama. CHM imaju svoje prednosti koje su posljedica farmakoloških svojstava višekomponentnog, višeciljnog i višestrukog puta. Sve veći broj studija je pokazao da CHM s nadopunjavanjem Qi-a ili Yanga i aktiviranjem krvi ili rješavanjem zastoja krvi mogu regulisati energetski metabolizam srca kod IHD (Wong i Ko, 2013; Chen et al., 2015; Zhang et al., 2013; Li et al., 2018a).

U ovom članku uglavnom sumiramo metaboličke efekte i osnovne mehanizme kineskih biljnih lijekova, glavne bioaktivne komponente CHM, i kineskih biljnih formula kod IHD (tablice 1 i 2). Konkretno, model akutnog infarkta miokarda obično se inducira ligacijom lijeve prednje descendentne (LAD) koronarne arterije, što je najčešće korišteni kirurški životinjski model. Model infarkta miokarda izazvanog izoproterenolom (Iso) je dobro razvijen nehirurški model IM (Kumar et al., 2016). Stoga su glavni kriteriji uključivanja uključivali Iso-inkluziran IM model, LAD model IM izazvan ligacijom koronarne arterije i model miokardne ishemije i reperfuzijske (I/R) ozljede. Glavni kriteriji isključenja uključivali su trening vježbanja, analizu metabolizma, model HF izazvan angiotenzinom II, model HF izazvan ligacijom abdominalne aorte, ishemiju miokarda izazvanu kobalt hloridom i ozljedu miokarda izazvanu doksorubicinom.

Metabolički efekti i mehanizmi biljaka i glavnih bioaktivnih komponenti

Osnažujući i obnavljajući Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), također poznat kao Huang-qi u Kini, smatra se jednim od glavnih lijekova koji obnavljaju Qi. Klasifikovan kao biljka vrhunskog kvaliteta u "Shen Nong Ben Cao Jing", Astragalus mongholicus Bunge se široko koristi za lečenje kardiovaskularnih bolesti (Ma et al., 2013). Nedavne studije su se fokusirale na njegove kardioprotektivne efekte, posebno na one koji se odnose na poboljšanje energetskog metabolizma. Ekstrakt Astragali Radix (ARE) ispoljava kardioprotektivni efekat protiv infarkta miokarda izazvanog LAD ligacijom tako što ispravlja nivoe FFA, pirogrožđane kiseline (PA) i mlečne kiseline (LA) u serumu i tkivu miokarda, čime se proizvodi više energije (Jin et al. ., 2014). Astragalozidi se grubo ekstrahuju iz Astragali Radixa. Astragalozidi (5 mg/kg/dan, ip) pokazali su zaštitne efekte rebalansiranjem intracelularne Ca2+ homeostaze i regulacijom energetskog metabolizma kod ishemijske ozljede miokarda izazvane Iso. Međutim, mehanizam astragalozida tek treba da bude objavljen (Chen et al., 2006). Prijavljeno je da astragalozid IV (AS-IV), glavna bioaktivna komponenta astragalozida, poboljšava srčanu disfunkciju i modulira energetski metabolizam u modelu MI štakora. Metabolički mehanizam može biti posredovan putem promocije kompleksa V i ekspresije delta-podjedinice ATP sintaze (ATP5D) (Cui et al., 2018). Drugo ispitivanje identificiralo je metaboličku ulogu ASIV-a u ishemiji miokarda i ishemijskoj/reperfuzijskoj ozljedi. AS-IV je takođe poboljšao ekspresiju ATP5D i kompleksa V (Tu et al., 2013). Ovi rezultati ukazuju da AS-IV može regulisati energetski metabolizam putem mitohondrijalnog disanja. Osim toga, AS-IV može modulirati biosintezu energije. Zhang et al. (2015) otkrili su da AS-IV poboljšava srčanu hemodinamiku, posredovanu energiju

biosinteza, i pojačano regulirani ATP5D i PGC-1izraz u ozljedi srca izazvanoj Iso. Kod neonatalnih ventrikularnih miocita pacova (NRVM), kardioprotektivni mehanizam AS-IV može biti posredovan regulacijom nuklearnog faktora NF-kB/PGC-1a signalizacije (Zhang et al., 2015). Glikogen sintaza kinaza-3b (GSK-3b), serin/treonin protein kinaza, stupa u interakciju sa mitohondrijalnim proteinima kao što su PI3K-Akt, PGC{11}}a i podjedinicama mPTP, koji igra ključnu ulogu u vezi s mitohondrijalnom biogenezom, propusnošću mitohondrija i metabolizmom glikogena (Yang et al., 2017a). Formononetin je glavni izoflavonoidni spoj Radix Astragali. Formononetin je pojačao fosforilaciju GSK-3b i Akt u ćelijama H9c2 tokom deprivacije kiseonika i glukoze (OGD) i reoksigenacije, čime je smanjio aktivnost GSK-3b prema otvaranju mPTP (Cheng et al., 2016). Kaempferol, prirodni flavonoid, postoji u Astragalus mongholicus Bunge i Panax ginseng CAMey. Kaempferol je pokazao kardioprotektivne efekte putem mitohondrijalnog puta protiv ishemijske/reperfuzijske povrede kod NRVM-a. Kardioprotektivni mehanizmi mogu biti posredovani SIRT1 (Guo et al., 2015). Astragalus polisaharidi (AP) bi moglipoboljšati biosintezu srčane energije i spriječiti ishemijsku ozljedu srca izazvanu izoregulacijom faktora tumorske nekroze TNF-a/PGC-1energetske biosinteze posredovane signalima, kako in vivo tako i in vitro. Među njima, ATP5D, PGC-1a i piruvat dehidrogenaza kinaza izoforma 4 (PDK4) su svi povećani, što znači da AP može biti povezan s energetskim metabolizmom (Luan et al., 2015).

Panax ginseng CAMey. (RG)

Panax ginseng CAMey. (Radix ginseng), također poznat kao Ren Shen, dobro je poznat po svom "Qi-Replenishing" efektu u TCM-u i naveden je kao biljka vrhunskog kvaliteta u "Shen Nong Ben Cao Jing". U posljednjoj deceniji, reprezentativni aktivni sastojci Radix ginsenga (uključujući Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginsengPolisaharidi ukupni ginsenozidi) pokazali su značajne efekte na energetski metabolizam. Pokazalo se da ginsenozid Rb1(Rb1), glavni efikasan sastojak Panax ginsenga, modulira energetski metabolizam kod ishemije miokarda i reperfuzijske ozljede, hipertrofije, pa čak i HF (Zheng et al., 2017). U modelima infarkta miokarda kod pacova, Rb1 bi mogao povećati ekspresiju mitohondrijalnog ATP5D i kompleksa V (Cui et al., 2018). Kod ishemijske/reperfuzijske povrede, Rb1 je smanjio veličinu infarkta, inhibirao otvaranje mPTP, obnovio MMP i povećao ekspresiju p-AKT i p-GSK-3b. Ovi rezultati ukazuju da zaštitni efekti Rb1 protiv I/R-indukovane povrede miokarda mogu biti povezani sa zaštitom mitohondrijalne funkcije (Li et al., 2016b). Slično, Rb1 može zaštititi srčane miocite i modulirati energetski metabolizam protiv I/R-inducirane ozljede miokarda putem RhoA signalnog puta (Cui et al., 2017). Ginsenoside Rd (Rd) je još jedan biološki aktivan ekstrakt iz Panax ginseng CAMey. Wang et al. (2013) su otkrili da Rd ispoljava kardioprotektivne efekte stabilizacijom MMP-a i slabljenjem oslobađanja mitohondrijalnog citokroma c kod ishemijske/reperfuzijske ozljede miokarda. Kao glavno jedinjenje Radix ginsenga, Ginsenoside Rg1 (Rg1) modulira energetski metabolizam kod ishemijske/reperfuzijske ozljede povećanjem sadržaja ATP-a i aktivnosti mitohondrijskih kompleksa respiratornog lanca, što može djelomično biti povezano s njegovim vezivanjem za RhoA i posljedičnom inhibicijom RhoA. /ROCK put (Li et al., 2018b). In vitro, tretman Rg1 (12,5 mM) pokazao je kardioprotektivni efekat regulacijom mitohondrijalne dinamike i postignut je moderacijom glutamat dehidrogenaze (GDH) i disregulacije MFN2. Međutim, Rg1 nije imao značajne efekte na MFN1, OPA1 i Drp1 (Dong et al., 2016). Mitohondrijalna heksokinaza-II (HK-II), kao ključni molekul u glikolizi, može održati integritet mitohondrija i spriječiti mitohondrijalnu smrt (Roberts i Miyamoto, 2015). Ginsenozid Rg5 (Rg5) je poboljšao izo-indukovanu ishemijsku ozljedu miokarda inhibiranjem oksidacije masnih kiselina i regulacijom neravnoteže mitohondrijalne dinamike. Rg5 može poboljšati mitohondrijalnu disfunkciju regulacijom vezivanja mitohondrijalnog HKII i smanjenjem regrutacije Drp1 u mitohondrije putem Akt aktivacije (Yang et al., 2017c). Panax ginseng polisaharid (PGP) je imao kardioprotektivne efekte i štitio mitohondrijalnu funkciju kod I/R ozljede miokarda. In vitro, PGP je smanjio oslobađanje mitohondrijalnog citokroma c, održavao MMP i obnavljao disanje mitohondrija (Zuo et al., 2018). Prijavljeno je da ukupni ginsenozidi (TGS) RG poboljšavaju energetski metabolizam povećanjem metabolizma glukoze i aktiviranjem ekspresije proteina vezanih za TCA ciklus u ishemijskom miokardu pacova (Wang et al., 2012).

Rhodiola rosea L. (RR) Rhodiola rosea L., dobro poznata biljka na Tibetu, pokazala je da liječi različite kardiovaskularne bolesti, uključujući IHD, aritmiju i anginu pektoris (Yu et al., 2014; Liu et al. al., 2016). Salidrozid (SAL) je glavna komponenta ekstrahirana i prečišćena iz Rhodiole. Chang et al. (2016) izvještavaju da je SAL imao kardioprotektivne efekte regulacijom energetskog metabolizma kod ozljede miokarda uzrokovane okluzijom koronarne arterije. SAL je poboljšao sadržaj ATP-a i glikogena kroz AMPK/PGC-1os i AMPK/NFkB signalne puteve (Chang XY et al., 2016).

Ganoderma Lucidum (GL)

Ganoderma lucidum (reishi gljiva), popularno poznata kao Lingzhi u azijskim zemljama, ima antioksidativno i kardioprotektivno djelovanje. Ekstrakt Ganoderme lucidum poboljšao je ishemijsku ozljedu miokarda poboljšanjem mitohondrijalne disfunkcije kod pacova induciranog infarkta miokarda. Mehanizam može biti povezan sa aktivnostima enzima TCA ciklusa i kompleksa mitohondrijalnog respiratornog lanca kao što su kompleksi I, II, III i IV (Sudheesh et al., 2013). Ganoderma atrijum polisaharid (PSG-1) se smatra glavnim bioaktivnim sastojkom u Ganoderma Lucidum. Li et al. (2010) su izvijestili da je PSG-1 zaštitio kardiomiocite mitohondrijskim putevima kod ozljede NRVM izazvane hipoksijom/reoksigenacijom. PSG-1 je smanjio oslobađanje citokroma c iz mitohondrija u citosol i povećao nivoe MMP (Li et al., 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Kao jedan od obnavljajućih Qi lijekova, Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino ima antihipertenzivne, anti-hiperlipidemije, anti-inflamacije i efekte protiv starenja (Zhang et al., 2018a). Gipenozidi (GP) su glavni saponini Gynostemma pentaphyllum, koji imaju kardioprotektivne efekte kod pacova sa infarktom miokarda. Yu et al. (2016) otkrili su da GP značajno smanjuje veličinu infarkta miokarda i štiti mitohondrijalnu funkciju kod ishemijsko-reperfuzijske ozljede miokarda. GP je povećao nivoe ATP-a, regulisao enzimske aktivnosti mitohondrijalnog lanca disanja i održao integritet mitohondrijalne membrane (Yu et al., 2016).

PRIRODNA CISTANCHE TUBULOSA ZA LIJEČENJE KARDIOVASKULARNIH BOLESTI PHGS75% ECH 30% ACT 12%