Učinci kineskih biljnih lijekova na energetski metabolizam kod ishemijskih bolesti srca-Ⅱ

Obnavljanje i aktiviranje krvi

Panax Notoginseng (Burkill) FHChen (PNG)

Panax notoginseng (Burkill) FH Chen, poznat kao San qi, San chi i/ili Tian qi u Kini, je TCM biljka koja obnavlja krv i otklanja zastoj, a široko se koristi u liječenju kardiovaskularnih bolesti. Panax Notoginseng može smanjiti veličinu MI i nivoe CK u pacovskim modelima ishemije miokarda (Han et al., 2013). Postoje tri glavna saponina Panax Notoginseng, uključujući Rg1, Rb1 i Notoginsenoside R1 (R1). R1 je glavna efikasna komponenta Panax notoginseng-a i ispoljava značajne kardioprotektivne efekte sprečavajući disregulaciju energetskog metabolizma. Modulacijski mehanizam R1 povezan s energetskim metabolizmom može biti posredovan inhibicijom aktivnosti ROCK i povećanjem ekspresije ATP5D i sadržaja ATP-a kod ozljede miokarda izazvane ishemijom/reperfuzijom (He et al., 2014).

PRIRODNA CISTANCHE TUBULOSA ZA LIJEČENJE IHD PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Salvia Miltiorrhiza Bunge (SM)

Salvia miltiorrhiza Bunge (takođe nazvana Danshen), još jedna TCM biljka koja obnavlja krv i rješava stazu, pokazala je terapeutsko obećanje za višestruke kardiovaskularne bolesti. Salvianska kiselina A (Danshensu) je jedno od glavnih jedinjenja rastvorljivih u vodi dobijenih iz Salvia miltiorrhiza i za koje se navodi da ublažava srčanu I/R povredu inhibiranjem otvaranja mPTP i ekspresije c-podjedinice ATP sintaze (Gao et al., 2017. ). 3, 4-Dihidroksilfenil mliječna kiselina (DLA) je drugo ime za salvijansku kiselinu A, za koju je pokazano da smanjuje veličinu infarkta i poboljšava mitohondrijalno aerobno disanje kod I/R ozljede miokarda. NADH dehidrogenaza 1 alfa subkompleks 10 (NDUFA10) pripada jednoj od podjedinica mitohondrijalnog kompleksa I. DLA može regulisati mitohondrijalno disanje kroz pojačavanje ekspresije NDUFA10 i SIRT1 (Yang et al., 2015). Sirtuin3 (SIRT3), druga NAD+-zavisna deacetilaza pored SIRT1, modulira kompleks sukcinat dehidrogenaze, podjedinicu A, varijantu flavoproteina (SDHA). Total Salvianolic Acid Injection (TSI) je pripravak aktivnog spoja ekstrahiranog iz Salvia miltiorrhiza Bunge. TSI je imao značajne kardioprotektivne efekte regulacijom mitohondrijalnog respiratornog lanca kod ozljede miokarda izazvane ishemijom/reperfuzijom. TSI je smanjio veličinu infarkta i povećao ekspresiju proteina NDUFA10 i SDHA putem aktivacije SIRT1 i SIRT3 (Huang et al., 2019). Za tanshinone IIA (TIIA), još jedan monomer izolovan iz Salvia miltiorrhiza, prijavljeno je da štiti srčanu funkciju od IM i I/R ozljeda. Jin i Li (2013) su otkrili da TIIA štiti mitohondrijalnu funkciju kod oštećenja H9c2 ćelija izazvanih hipoksijom, što može uključivati ​​regulaciju stvaranja mitohondrijalnog ROS-a, sadržaja ATP-a i nivoa intracelularnog dušikovog oksida (NO) (Jin i Li, 2013.). Međutim, mehanizam TIIA tek treba biti otkriven.

Carthamus Tinctorius L

Carthamus tinctorius L (CTL) se široko koristi u azijskim zemljama i ima značajan kapacitet antikoagulacije, povećava koronarni protok krvi i liječi ishemijske kardiovaskularne bolesti (Zhou et al., 2014). Hydroxysafflor Yellow A (HSYA) je glavni reprezentativni sastojak Carthamus tinctorius L. HSYA značajno smanjuje nivoe CK-MB i LDH u krvi, mitohondrijalnu akumulaciju ROS-a i gubitak MMP-a kod indukovane ishemijske povrede miokarda. In vitro, HSYA je značajno povećala ekspresiju proteina PGC-1a i Nrf2 u ćelijama H9c2 podvrgnutim OGD ozljedi (Chen et al., 2016). HKII, koji se nalazi na vanjskoj mitohondrijalnoj membrani, regulira funkciju srčanih mitohondrija i ćelijski metabolizam glukoze (Roberts i Miyamoto, 2015). Min i Wei (2017) su dublje zaronili u kardioprotektivni mehanizam HSYA kod ishemijsko-reperfuzijske ozljede miokarda. Otkrili su da HSYA ispoljava kardioprotektivne efekte obnavljanjem mitohondrijalnog energetskog metabolizma. Ovaj mehanizam HSYA može biti posredovan putem Akt/HKII nezavisno od ERK/GSK-b signalnog puta. Uzeti zajedno, ovi rezultati sugeriraju da HSYA učinkovito poboljšava ozljedu miokarda u pretkliničkim modelima ishemije miokarda.

Boswellia Serrata Roxb. Boswellia Serrata Roxb.

(BSR) se smatra jednim od glavnih promicanja cirkulacije krvi za ublažavanje boli TCM biljka. Kombinacija Carthamus tinctorius L i Boswellia serrata Roxb. se široko koristi za liječenje ishemijske bolesti srca (Chen et al., 2016). Acetil-11-keto-b-bosvelinska kiselina (AKBA) je prepoznata kao glavna komponenta Boswellia serrata Roxb., koja ima slična kardioprotektivna djelovanja kao Hydroxysafflor Yellow A u ćelijama H9c2 podvrgnutim OGD ozljedi. AKBA je efikasno poboljšala nivoe potencijala mitohondrijalne membrane i povećala ekspresiju proteina PGC-1a i Nrf2, što sugerira da se korisna uloga AKBA u ishemijskoj ozljedi miokarda izazvanoj OGD-om može pripisati poboljšanju mitohondrijalne biogeneze (Chen et al. , 2016).

Osnažujući i obnavljajući Yang

Cistanche Deserticola Ma

Cistanche deserticola Ma, poznata i kaoHerba Cistanche(HC), je kineska tonik biljka koja "okrepljuje Jang".Ekstrakt Herba Cistancheštiti od ishemije miokarda/reperfuzijske ozljede povećanjem stvaranja mitohondrijalnog ATP-a. Glutation (GSH) je prva linija odbrane od oksidativnog oštećenja. Ekstrakt Herba Cistanche može poboljšati disanje mitohondrija povećanjem nivoa mitohondrijalnog GSH, smanjenjem mitohondrijalnog oksidiranog glutationa (GSSG), poboljšanjem MMP i smanjenjem nivoa mitohondrijalnog Ca2+ (Siu i Ko, 2010). Druga studija je objavila kardioprotektivni efekat Herba Cistanches frakcije (HCF1) in vitro i in vivo. In vitro, HCF1 pri 30 ng/mL značajno je poboljšao kapacitet za stvaranje mitohondrijalnog ATP-a (ATP-GC), proizvodnju mitohondrijalnog ROS-a i mitohondrijalno disanje. In vivo, HCF1 je značajno poboljšao mitohondrijalni GSH status i povećao sadržaj ATP-GC kod I/R odraslih ženki pacova. Iznenađujuće, otkrili su da niske doze HCF1 značajno smanjuju nivoe ATP-a u tkivu kod ne-I/R pacova, dok je smanjenje nivoa ATP-a u tkivu od strane HCF-1 smanjeno kod I/R štakora. Ovaj fenomen kod pacova bez I/R može biti povezan sa HCF-indukovanim kontinuiranim odvajanjem mitohondrija, dok kod I/R štakora može biti povezan s povećanjem ATP-GC-a od strane HCF-1 (Wong i Ko, 2013. ). b-sitosterol (BS), kao hidrofobno jedinjenje HCF1, smanjio je nivoe LDH i povećao ćelijski redoks ciklus glutationa kod ženki I/R miokarda pacova. Međutim, BS nije imao značajne efekte na mitohondrijski ATP-GC u miokardu mužjaka ili ženke pacova (Wong et al., 2014). Dakle, efekti mitohondrijalnog ATP-GC uEkstrakt Cistanche deserticola Mamože zavisiti od drugih jedinjenja, koje treba dalje proučavati.

Cynomorium Coccineum Subsp. Songaricum (Rupr.) J.Léonard

Cynomorium coccineum subsp. solarijum (Rupr.) J. Léonard (takođe zvan Cynomorii herba) (CCS), još jedna kineska tonik biljka koja "okrepljuje" Yang, utvrđeno je da poboljšava mitohondrijalni ATP-GC u ćelijama H9c2. Chen i Ko (2013) izolirali su bioaktivnu frakciju (HCY2) i ursolnu kiselinu (UA) iz cynomorii herba. Oni su pokazali da HCY2 i UA mogu zaštititi ishemiju miokarda/reoksigenaciju kod mužjaka i ženki pacova. HCY2 i UA mogu zaštititi mitohondrijalnu funkciju smanjenjem nivoa LDH, povećanjem nivoa ATP-a i mitohondrijalnog ATP-GC u srčanom tkivu i povećanjem mitohondrijalnog GSH/GSSG omjera i aktivnosti glutation reduktaze (GR).

PRIRODNI CISTANCHE TUBULOSA KINESKI BILJNI LIJEKOVI ZA BOLESTI SRCA PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Drugi ekstraktivni spojevi kineskih biljnih lijekova

Berberine

Berberin, izokinolinski alkaloid izoliran iz Coptis chinensis Franch., široko se koristi u liječenju dijareje u azijskim zemljama. Wang et al. (2015b) izvijestili su da berberin (200 mg/kg/dan) ispoljava kardioprotektivne efekte ublažavajući apoptozu miokarda i poboljšavajući mitohondrijalnu disfunkciju u ishemiji/reperfuziji miokarda. Međutim, metabolički mehanizam berberina ostaje nejasan. Tretman berberina (100 mg/kg/dan, ig) poboljšao je srčanu funkciju i smanjio veličinu infarkta. Berberin može imati kardioprotektivne efekte regulacijom fosforilacije AMPK kod ishemijsko-reperfuzijske ozljede miokarda. Zanimljivo je da su otkrili da berberin smanjuje ekspresiju p-AMPK i smanjuje omjer ADP/ATP i AMP/ATP u peri-infarktnim područjima. Nasuprot tome, berberin je pojačao ekspresiju p-AMPK i povećao omjer ADP/ATP i AMP/ATP u područjima bez ishemije. Međutim, ovaj fenomen tek treba da bude otkriven (Chang et al., 2012).

Sirovi terpenski glikozidi

Sirovi terpenski glikozidi (CS-TG), kao glavne aktivne komponente u Paeonia lactiflora Pall., uključuju paeoniflorin, albiflorin i enzoylpaeoniflorin. Pokazalo se da sirovi terpenski glikozidi ublažavaju srčanu hipertrofiju, inhibiraju apoptozu kardiomiocita i potiču protok krvi (Ke et al., 2017). Ke et al. (2017) proveli su model ishemije miokarda kod pacova hranjenih sa 300 mg/kg/dan CS-TG. CS-TG je značajno smanjio nivoe CK i LDH u serumu i poboljšao energetski metabolizam. Štakori tretirani CS-TG poboljšali su energetski metabolizam kod ishemijske ozljede miokarda izazvane ISO, što bi moglo biti povezano s povećanjem sadržaja ATP-a i glikogena, zaštitom ultrastrukture mitohondrija i smanjenjem ekspresije p-AMPK (Ke et al., 2017). Nasuprot tome, mnoge studije su pokazale da aktivacija fosforilacije AMPK potiče energetski metabolizam regulacijom metabolizma glukoze i lipida (Luiken et al., 2003; Russell et al., 2004; Qi i Young, 2015). Aktivacija AMPK također potiče fisiju mitohondrija putem MFF fosforilacije (Garcia i Shaw, 2017). Nedosljednost između pojačane i niže regulacije fosforilacije AMPK tokom ishemije može ovisiti o tipu ćelije, modelu ishemije miokarda, patofiziološkom okruženju i trajanju ishemije. Osim toga, inhibicija AMPK vjerovatno uključuje i druge mehanizme kao što su acidoza miokarda i apoptoza.

Ginkgo biloba L. Ekstrakt

Ekstrakt Ginkgo biloba L. (GBE) je jedna od najčešće korištenih biljaka i ispoljava višestruko farmakološko djelovanje. GBE se široko koristi za liječenje kardiovaskularnih bolesti.

Studija Wang et al. (2016b) su izvijestili da GBE (200 mg/kg/dan) predtretman može značajno vratiti nivoe masnih kiselina, glicerida i aminokiselina, čime se ispoljavaju kardioprotektivni efekti kod ishemije miokarda izazvane ISO kod pacova. Druga studija je otkrila da je tretman GBE prekinuo oksidativnu fosforilaciju mitohondrija i smanjio slobodne radikale mitohondrija u ishemijskim srcima pacova tokom 10 i 18 dana (Bernatoniene et al., 2011).

Luteolin

Luteolin je polifenolno jedinjenje koje se dobija iz povrća, voća i lekovitog bilja. In vivo, Hu et al. (2016) izvijestili su da luteolin može poboljšati srčanu disfunkciju kod miševa divljeg tipa nakon infarkta miokarda. U međuvremenu, pokazalo se da tretman luteolinom povećava nivoe MMP, sadržaj ATP, aktivnost citrat sintaze (CS) i aktivnosti kompleksa IV izazvane hipoksijom u ventrikularnim kardiomiocitima novorođenih miševa. Kardioprotektivni efekti luteolina povezani sa poboljšanjem mitohondrijalne biogeneze mogu se ispoljiti kroz inhibiciju ekspresije sterilne 20-kao kinaze 1 (Mst1) kod sisara.

kvercetin

Kvercetin, flavon koji se koristi kao dodatak ishrani, ispoljava moćne antioksidativne efekte. Punithavathi i Prince (2010) su pokazali da kvercetin smanjuje veličinu infarkta miokarda i sprječava mitohondrijalnu disfunkciju kod pacova s ​​infarktom miokarda liječenih izoproterenolom. Druga studija je također otkrila da je kvercetin (10 mg/kg) prije tretmana izazvao kardioprotektivne efekte, uključujući poboljšanje akumulacije lipida i promjenu nivoa lipoproteina i enzima uključenih u metabolizam lipida kod pacova s ​​infarktom miokarda tretiranih izoproterenolom (Prince i Sathya, 2010). Međutim, zaštitni mehanizam ostaje nejasan.

Resveratrol

Resveratrol je prirodni polifenol iz mnogih biljnih namirnica, uključujući borovnice, grožđe i brusnice. Više studija je pokazalo da resveratrol ispoljava kardioprotektivne efekte (Kanamori et al., 2013; Sung et al., 2015; Fourny et al., 2019). Kanamori et al. (2013) su istraživali efekte resveratrola kod miševa s infarktom miokarda i otkrili da resveratrol može poboljšati energetski status miokarda povećanjem sadržaja ATP-a i povećanjem aktivacije p-AMPK. Nadalje, Fourny et al. (2019) se također fokusirao na kardioprotektivne efekte resveratrola protiv I/R ozljede, što je povezano s poboljšanjem mitohondrijalne disfunkcije. Otkrili su da osnovni mehanizam može biti povezan s povećanom ekspresijom pAKT, eNOS i SIRT1, što rezultira poboljšanim energetskim metabolizmom.

Tetrandrin

Tetrandrin (TTD), bis benzilizohinolin alkaloid izolovan iz Stephania tetrandra S. Moore, pokazao je kardioprotektivni učinak na fibrozu miokarda i infarkt miokarda (Teng et al., 2015). In vivo, predtretman tetrandrinom (50 mg/kg) značajno je poboljšao srčanu funkciju, smanjio veličinu infarkta i smanjio nivoe LDH u krvi kod ishemije miokarda i reperfuzijske povrede. U neonatalnim kardiomiocitima pacova, tretman tetrandrinom (10 mM) značajno je smanjio akumulaciju ROS mitohondrija, stabilizirao MMP, oslabio oslobađanje mitohondrijalnog citokroma c i poboljšao ekspresiju p-AKT i p-GSK-3b proteina. Ovaj fenomen može biti povezan s funkcijom mitohondrija (Yang et al., 2017b).

Metabolički efekti kineskih biljnih formula i povezani mehanizmi

Pored biljaka i glavnih bioaktivnih komponenti opisanih gore, takođe sumiramo metaboličke efekte i povezane mehanizme kineskih biljnih formula kod IHD. Kineske biljne formule (uključujući dekocije, kineske patentirane lijekove i injekcije), koje se odnose na kombinaciju specifičnih biljaka zasnovanih na TCM teoriji, široko se koriste u kineskoj kliničkoj praksi. Međutim, istraživanje formula se suočilo s brojnim preprekama i izazovima zbog složenosti povezanih s farmakološkim svojstvima višebiljnih, višekomponentnih i višeciljnih. Poslednjih godina, istraživači su počeli da se bave složenošću biologije u formulama iz sistemske perspektive koristeći savremenu nauku i napredne tehnologije kao što su kontrola kvaliteta, metabonomija i molekularna biologija. Nove tehnologije su važne za osiguravanje standardizacije i industrijalizacije CHM i utvrđivanje optimalnog tretmana za kardiovaskularne bolesti.

Decoctions

Buyang Huanwu decoction

Buyang Huanwu decoction (BYHWD), klasična TCM formula za obnavljanje qi-a i metode eliminacije zastoja, sadrži Astragalus mongholicus Bunge, Angelica sinensis (Oliv.) Diels, Radix Paeoniae Rubra, Ligusticum striatum DC, Pheretima, Semen i Carithaemus . L. BYHWD može ublažiti ozljedu IM putem regulacije energetskog metabolizma kod pacova sa koronarnom bolešću srca (Wang et al., 2011). Međutim, metabolički mehanizam BYHWD tek treba biti otkriven.

Shengmai San

Shengmai San (SMS), dobro poznati TCM recept koji se sastoji od Panax ginsengC.A.Mey, Ophiopogon japonicus(Thunb.) Ker Gawl i Schisandra chinensis (Turcz.) Baill se naširoko koristi za liječenje bolesti koronarnih arterija, angine pektoris i HF u kliničkoj praksi. SMS vodeni ekstrakt značajno je poboljšao srčanu funkciju i povećao aktivnost ATPaze tokom 3 sedmice u modelu miševa srčane insuficijencije izazvane MI. In vitro, SMS (400 µg/mL) bi mogao poboljšati funkciju mitohondrija povećanjem nivoa MMP i ATP. Osim toga, SMS je inhibirao fosforilaciju Drp1 na Ser 616 i povećao fosforilaciju Drp1 na Ser 637 kod OGD-indukovane povrede kardiomiocita (Yang et al., 2017d). Drp1 ima dva glavna mjesta fosforilacije. Fosforilacija Drp1 na Ser616 dovodi do mitohondrijalne fisije, dok Drp1 fosforilacija na Ser637 inhibira mitohondrijalnu fisiju i inducira mitohondrijalnu fuziju i elongaciju (Willems et al., 2015). Ovi rezultati ukazuju da mehanizam SMS-a može biti povezan sa inhibicijom mitohondrijalne fisije kroz Drp1 signalne puteve.

Qishen Granule

Qishen granula (QSG) sastoji se od 6 kineskih biljaka koje se već dugi niz godina koriste u klinikama za liječenje kardiovaskularnih bolesti (Wang et al., 2017). QSG je izazvao značajne kardioprotektivne efekte regulacijom metabolizma lipida i glukoze u MI pacovskom modelu. 28 dana nakon IM, QSG je poboljšao srčane funkcije i oslabio remodeliranje srca. S jedne strane, QSG bi mogao regulisati transkripciju metabolizma masnih kiselina putem PPARa-RXRs puta. S druge strane, QSG bi mogao regulirati metabolizam glukoze inhibiranjem odvajanja glikolize od oksidacije glukoze. Štaviše, QSG je također olakšao TAC i zaštitio mitohondrijalnu funkciju kod HF pacova (Gao et al., 2020).

Yiqihuoxue Decoction

Yiqihuoxue decoction (YQHX) je dizajniran na bazi Danggui Buxue decokcije (DBD) TCM formule, koja je priznati tretman za IHD sa nedostatkom Qi i sindromom zastoja krvi. Li et al. (2018a) izvijestili su da 28-dnevna primjena YQHX, formulacije koja sadrži Astragalus membranaceus, Angelica sinensis (Oliv.) Diels, Panax ginseng, Ligusticum striatum DC, i Panax notoginseng, može značajno poboljšati srčanu funkciju i funkciju mitohondrija kod pacova sa ishemijom miokarda sa operacijom LAD. Tretman YQHX značajno je povećao PGC-1a ekspresija je poboljšala ultrastrukturu mitohondrija i povećala sadržaj mitohondrijalnog ATP-a. In vitro, YQHX je u velikoj mjeri smanjio nivoe LDH i ROS, obnovio morfologiju mitohondrija i povećao MMP. U međuvremenu, YQHX je pojačao regulaciju ekspresije PGC-1a i NRF-1 proteina kroz aktivaciju fosforilacije p-AMPK izazvane ishemijom/hipoksijom izazvanom ozljedom H9c2 ćelija. Među njima, AMPK, PGC- 1a, NRF-1 i Tfam su svi povećani što znači da kardioprotektivni efekti YQHX mogu biti povezani sa poboljšanjem mitohondrijalne disfunkcije.

Gualou Xiebai decoction

Gualou Xiebai decoction (GLXB), klasični TCM recept, naširoko se koristi za liječenje srčanih bolesti. GLXB se sastoji od Trichosanthis Pericarpium, Allium macrostemon Bunge i vina, koje je 200-205. godine predložio poznati doktor Zhang Zhong-Jing. Štakori tretirani GLXB pokazali su značajno smanjenje veličine infarkta miokarda, kao i poboljšanu srčanu funkciju i strukturu miokarda nakon I/R ozljede miokarda, što je vjerovatno postignuto modulacijom energetskog metabolizma putem inhibicije RhoA/ROCK signalnog puta ( Yan et al., 2018).

PRIRODNA CISTANCHE TUBULOSA ZA MODULACIJU ENERGETSKOG METABOLIZMA PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Kineski patentni lijekovi

QishenYiqi kapsula

Qishen Yiqi kapsula (QSYQ), klinički korištena formula koja se sastoji od ekstrakata iz Astragalus membranaceus, Salvia miltiorrhiza Bunge, Panax notoginseng i Dalbergia odorifera, odobrena je za kliničku upotrebu u Kini i široko se koristi za liječenje kardiovaskularnih bolesti kao što su IHD, angina pektoris i ishemijska HF (Jianxin et al., 2016; Zhang et al., 2018b). Nedavne farmakološke studije pokazale su da QSYQ može modulirati energetski metabolizam i poboljšati srčanu funkciju kod ishemijskih štakora sa LAD koronarnom ligacijom (Cui et al., 2018; Zhang et al., 2018d). Zhang et al. (2018d) identificirali su 24 hemijska sastojka u QSYQ putem UPLC-Q-TOP/MS u negativnom i pozitivnom modusu. QSYQ tretman mogao bi ublažiti mitohondrijalnu disfunkciju i zaštititi broj jezgara i mitohondrijalnu masu od ozljeda uzrokovanih hipoksijom/ishemijom, međutim, metabolički mehanizam tek treba biti otkriven. Slično, pokazalo se da QSYQ reguliše energetski metabolizam u pacovskom modelu srčane I/R ozljede (Lin et al., 2013; Chen et al., 2015).

Qiliqiangxin kapsula

Qiliqiangxin kapsula (QLQX) je {{0}}biljni kineski lijek koji se široko koristi za liječenje infarkta miokarda, pa čak i kongestivne srčane insuficijencije u kliničkoj praksi. Kod miševa sa ovariektomijom, tretman QLQX (0.5 g/kg) značajno je oslabio remodeliranje srca i olakšao energetski metabolizam nakon infarkta miokarda povećanjem ekspresije gena povezanih s metabolizmom lipida i aktivacijom PPARg (Shen et al., 2 017). U primarnim srčanim mikrovaskularnim endotelnim ćelijama (CMEC) štakora podvrgnutih hipoksiji, pronađeno je da QLQX poboljšava iskorištavanje glukoze i štiti CMEC od oštećenja uzrokovanih hipoksijom promocijom faktora 1-alfa (HIF-1a) izazvanog hipoksijom -zavisna glikoliza (Wang et al., 2018a). Zhao et al. (2019) proveli su operaciju infarkta miokarda kod mužjaka SD pacova hranjenih sa (0,25, 0,5 i 1,0 g/kg/dan) QLQX. 4 sedmice nakon infarkta miokarda, QLQX tretman je zaštitio srčanu funkciju, poboljšao apoptozu zavisnu od mitohondrija i poboljšao ekspresiju p-AKT i pGSK3b. Osim toga, QLQX je također regulirao fisiju mitohondrija, smanjio otvaranje mPTP i poboljšao nivoe MMP kod ozljede kardiomiocita izazvane oksidativnim stresom. Uzeti zajedno, ovi nalazi ukazuju na to da QLQX može regulirati energetski metabolizam povećanjem metabolizma lipida, poboljšanjem iskorištenja glukoze i regulacijom fisije mitohondrija.

Compound Danshen Dripping Pill

Složena Danshen pilula za kapanje (CDDP) sastoji se od Radix Salvia miltiorrhiza, Radix Notoginseng i Borneoluma, koji se široko koristi zaliječenje ishemijskih bolesti srca.Guo et al. (2016) generirali su model pacovske akutne ishemije miokarda inducirane izoproterenolom i otkrili da predtretman CDDP-a može povećati proizvodnju ATP-a i modulirati metabolomske obrasce u ishemijskom miokardu pacova promicanjem metaboličkog pomaka ka metabolizmu masnih kiselina.

DanQi pilula

DanQi pilula (DQP) se sastoji od dvije biljke, Salvia Miltiorrhiza i Panax Notoginseng. Formulacija je navedena u Kineskoj farmakopeji iz 2010. godine i široko se koristi za kliničko liječenje IHD. Nedavne farmakološke studije pokazale su da tretman DQP-om može značajno poboljšati srčanu funkciju i modulirati metabolizam lipida na modelima MI kod štakora (Wang et al., 2015a; Chang H. et al., 2016; Wang et al., 2016a; Jiao et al., 2018), kao i promoviraju značajno povećanje ekspresije CPT-1A, CD36 i PPARa. Među njima su povećane ekspresije CPT-1A, CD36 i PPARa, što znači da metabolički mehanizam DQP može biti povezan sa metabolizmom lipida. Zhang et al. (2018c) proveli su HF nakon MI štakorskih modela i modele ozljede stanica H9c2 uzrokovane deprivacijom kisika-glukoze-reperfuzijom (OGD/R). Otkrili su da je DQP imao slično djelovanje kao selektivni PPARg aktivator (rosiglitazon), koji je spasio srčanu funkciju i regulirao ključne faktore u metabolizmu lipida i glukoze u MI-induciranom modelu HF štakora putem PPARg puta. Da bi se dalje utvrdio metabolički mehanizam DQP na PPARg, H9c2 ćelije su tretirane sa/bez inhibitora PPARg (T0070907) i DQP. Otkrili su da povećanje sadržaja ATP-a i ekspresije PPARg DQP-a može biti inhibirano T0070907 u OGD/R-induciranoj ozljedi H9c2 stanica. Osim toga, DQP je također sugeriran da reguliše energetski metabolizam u ishemijskom miokardu štakora putem AMPK/SIRT1-PGC-1 signalnog puta (Meng et al., 2019).

Yangxinshi Tablet

Yangxinshi tableta (YXS) se sastoji od 13 biljaka, koje se široko koriste za prevenciju i liječenje stezanja u grudima, angine pektoris i koronarne bolesti srca. Široko se koristi za obnavljanje Qi-ja, aktiviranje cirkulacije krvi i rješavanje zastoja krvi u klinici. Zhang et al. (2018b) pronašli su 25 metabolita iz metaboličkih profila u ishemijsko-reperfuzijskoj ozljedi. Metaboliti su uglavnom bili uključeni u energetski metabolizam, metabolizam masnih kiselina i metabolizam aminokiselina. Međutim, mehanizam YXS-a treba dalje istražiti. Druga studija je dublje zaronila u kardioprotektivni mehanizam YXS. Tretman YXS značajno je smanjio veličinu infarkta, zaštitio srčanu funkciju i poboljšao energetski metabolizam kod pacova s ​​kroničnom ishemijskom srčanom insuficijencijom. YXS je poboljšao energetski metabolizam povećanjem ekspresije p-AMPK, PGC-1a, GLUT4 i HIF-1a (Wu et al., 2020b).

Injekcije

Shengmai Injection

Shengmai injekcija (SMI) odobrena je od strane Kineske uprave za hranu i lijekove (CFDA) 1995. godine i naširoko se koristi za prevenciju i liječenje koronarne bolesti srca i kronične HF. SMI se sastoji od dvije biljke, uključujući Panax ginseng CAMey. i Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl. Wang et al. (2018b) primijenili su proteomski pristup zasnovan na iTRAQ-u za identifikaciju različito eksprimiranih proteina SMI i otkrili da je njihova funkcija povezana s mitohondrijskom oksidativnom fosforilacijom. SMI je značajno povećao ekspresiju proteina ATP5D, NDUFB10 i TNNC1 kod pacova sa ishemijskom ozljedom miokarda. In vitro, SMI je povećao sadržaj ATP i MMP i imao pozitivne efekte na mitohondrijalno disanje izazvano hipoksijom. Drugo ispitivanje je identifikovalo metaboličke efekte SMI protiv ishemijsko-reperfuzijske povrede. SMI je smanjio mitohondrijalnu masu, poboljšao MMP i inhibirao otvaranje mPTP. SMI tretman povećao je ekspresiju MFN1, MFN2 i OPA mRNA i smanjio ekspresiju Drp i Fis mRNA. Ovi rezultati znače da kardioprotektivni efekat SMI može biti povezan sa dinamikom mitohondrija (Yu et al., 2019).

Xuesaitong Injection

Xuesaitong injekcija (XST) se uglavnom sastoji od Panax Notoginseng saponina, koji se široko koristi za prevenciju i liječenje kardiovaskularnih bolesti srca i mozga. XST tretman je poboljšao aktivnost PDH, ključnog enzima koji je konvertovao piruvat u acetil CoA u mitohondrijima i povezan sa TCA ciklusom, kao i povećanu Na+ -K+ -ATPazu i Ca2+-Mg{ {4}}ATPaza i povišeni intracelularni nivoi ATP-a i acetil-CoA u stanju hipoksije/reoksigenacije. XST je značajno poboljšao ekspresiju proteina piruvat dehidrogenaze E1 alfa (PDHA1) i ATP sintaze 5A (ATP5A) u H9c2 ćelijama sa povredom hipoksije/reoksigenacije. Ovi proteini su uglavnom povezani sa energetskim metabolizmom srca (Zhao et al., 2017).

YiQiFuMai ubrizgavanje praha

YiQiFuMai injekcija praha (YQFM) je dizajnirana na osnovu dobro poznatog TCMs recepta Shengmaisan, koji se široko primjenjuje u liječenju angine pektoris, koronarne bolesti srca i kronične srčane insuficijencije. YQFM se sastoji od tri biljke, uključujući Panax ginseng CAMey., Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl i Schisandra chinensis (Turcz.) Baill. YQFM je značajno oslabio srčanu insuficijenciju uzrokovanu ligacijom koronarne arterije poboljšanjem srčane funkcije i ublažavanjem mitohondrijalne disfunkcije kod miševa. Osim toga, YQFM je značajno inhibirao Drp1 fosforilaciju na Ser616 i povećao ekspresiju Mfn2 kod HF miševa i ozljede NRVM izazvane OGD-om (Zhang et al., 2019). To ukazuje da YQFM može poboljšati energetski metabolizam regulacijom mitohondrijalne dinamike. U drugoj studiji opisanoj u ishemijom/reperfuzijom izazvanom ozljedom miokarda, YQFM bi mogao regulirati energetski metabolizam kroz aktivaciju fosforilacije AMPK (Li et al., 2016a).

ZAKLJUČCI I PERSPEKTIVE

Tokom posljednje decenije, sve veća pažnja je usmjerena na modulaciju energetskog metabolizma srca kao terapiju za liječenje kardiovaskularnih bolesti (Neubauer, 2007). Modulacija energetskog metabolizma srca, složen proces koji uključuje iskorištavanje supstrata, mitohondrijalnu oksidativnu fosforilaciju i prijenos i korištenje ATP-a, igra ključnu patofiziološku ulogu kako u napredovanju srčane bolesti tako i u njenom liječenju (Slika 1). Srčana metabolička mreža ima složenost i visoku fleksibilnost u korišćenju energetskog supstrata tokom hipoksičnih/ishemijskih stanja. U ranim fazama remodeliranja srca, promjene u odabiru supstrata miokarda djelomično se smatraju kompenziranim i zaštitnim mehanizmom koji može spriječiti ireverzibilno oštećenje srca. Nasuprot tome, u uznapredovalim stadijima, uporna ishemija/hipoksija i naknadna reperfuzija mogu dovesti do smanjenja oksidacije masnih kiselina i povećanja oksidacije glukoze, što dodatno doprinosi lipotoksičnosti, laktacidozi, niskoj proizvodnji ATP-a, kontraktilnoj disfunkciji i progresiji u HF. . Ovaj proces ukazuje da je odnos između srčanog energetskog metabolizma i IHD-a dvostran. Balansiranje kontradiktornih efekata energetskog metabolizma u različitim vremenskim tačkama može poboljšati efikasnost lijeka u liječenju IHD.

Kineski biljni lijekovi imaju veliki terapeutski potencijal za liječenje IHD kroz modulaciju srčanog metabolizma. U ovom pregledu uglavnom sumiramo metaboličke efekte i osnovne mehanizme biljaka, glavne bioaktivne komponente i kineske biljne formule kod IHD. Višestruki signalni putevi i višestruki ciljevi povezani su sa CHM-posredovanim efektima na energetski metabolizam kod IHD (Slika 3). Detalji su sljedeći:

(1) Mehanizmi bilja, MBC i ublažavanja poremećaja energetskog metabolizma izazvanog MI mogu uglavnom uključivati ​​promicanje mitohondrijalne biogeneze, regulaciju metabolizma masnih kiselina i glukoze, modulaciju mitohondrijalnog respiratornog sustava i održavanje ravnoteže mitohondrijalne dinamike.

(2) Kineske biljne formule koje mogumoduliraju energetski metabolizam kod IHDobično sadrže biljke koje obnavljaju Qi i/ili aktiviraju krv. Nadalje, CHM koji obnavljaju Qi i/ili aktiviraju krv, posebno biljke koje obnavljaju Qi i njihove glavne komponente, često igraju ključnu ulogu u regulaciji energetskog metabolizma kod IHD. To sugerira da efekti CHM-a koji obnavljaju Qi mogu biti povezani s regulacijom energetskog metabolizma, posebno funkcije mitohondrija.

(3) Osim toga, biljke koje obnavljaju Qi ili kombinacija bilja za obnavljanje Qi i biljaka koje aktiviraju krv mogu proizvesti bolju djelotvornost na energetski metabolizam srca nego monoterapija biljkama koje aktiviraju krv. Uzimajući QSYQ kao primjer, Cui et al. (2018) upoređivali su doprinos pet glavnih komponenti (ASIV, Rb1, Rg1, R1 i DLA) u QSYQ i QSYQ njihovom potencijalu da regulišu energetski metabolizam kod ozljede miokarda pacova izazvane ishemijom. Otkrili su da QSYQ i njegovih pet komponenti mogu poboljšati srčanu strukturu. Konkretno, QSYQ je značajno poboljšao srčanu funkciju i modulirao energetski metabolizam. Mehanizam QSYQ može spriječiti oštećenje miokarda pacova izazvano ishemijom povećanjem sadržaja ATP-a, povećanjem ekspresije cTnI i ATP5D i poboljšanjem aktivnosti ATP sintaze. Međutim, pet komponenti QSYQ ima različite efekte na regulaciju energetskog metabolizma. Tretman AS-IV i Rb1 mogao bi povećati nivoe ATP-a, ekspresiju ATP5D proteina i aktivnost ATP sintaze. Nasuprot tome, R1 je samo značajno pojačao ekspresiju cTnI proteina. Rg1, R1 i DLA QSYQ nisu imali efekte na proizvodnju ATP-a, ekspresiju ATP5D ili aktivnost ATP sintaze. Ovi podaci ukazuju da pet komponenti u QSYQ ispoljavaju sinergističke efekte, promovišući proizvodnju ATP-a, ekspresiju cTnI i ATP5D i aktivnost ATP sintaze. Među njima, AS-IV i Rb1 pripadaju jedinjenjima biljaka koje obnavljaju Qi, dok R1 i DLA pripadaju jedinjenjima biljaka koje aktiviraju krv. Stoga, kardioprotektivni učinak CHM-a na energetski metabolizam kod ishemije miokarda može uglavnom ovisiti o sinergističkom efektu kombinacija CHM-a koji obnavljaju Qi i CHM koji aktiviraju krv. Nadalje, studije mogu pružiti strukturnu osnovu za učinak glavnih bioaktivnih jedinjenja iz CHM. Glavna bioaktivna jedinjenja sa regulatornom aktivnošću energetskog metabolizma identifikovana u CHM, kao što su AS-IV, Rb1, Rg1, Rd i R1, uglavnom pripadaju grupi saponinskih jedinjenja koja se primarno ekstrahuju iz Astragalus membranaceus, Panax ginsenga i Panax notoginseng, respektivno. Oni posjeduju sposobnost regulacije mitohondrijalne biogeneze i mitohondrijalnog disanja kroz višestruke ciljeve i puteve.

Trenutno su efekti i mehanizmi CHM na energetski metabolizam srca još uvijek nejasni i djelimično kontradiktorni u eksperimentalnim studijama, što se prvenstveno može pripisati složenim hemijskim i farmakološkim svojstvimaKineski biljni lekovi. Dalje uspostavljanje platforme za proučavanje kompleksnih recepata TCM i njihovih dekomponiranih recepata je od suštinskog značaja za razjašnjavanje interakcija kompatibilnosti različitih tradicionalnih kineskih lijekova. U međuvremenu, trebali bismo posvetiti više pažnje pretkliničkoj toksikološkoj studiji kako bismo osigurali sigurnost i efikasnost biljaka u poboljšanju energetskog metabolizma kod IHD. Energetski metabolizam srca nakon ishemije miokarda je dinamičan i vrlo fleksibilan proces. Dalja istraživanja trebaju uporediti promjenu energetskog metabolizma u različitim periodima nakon ishemije miokarda. Pored toga, postoji niz složenih patoloških procesa izazvanih različitim patogenetskim faktorima kod IHD, koji je praćen drugim simptomima iu kombinaciji sa drugim kardiovaskularnim oboljenjima. Međutim, uobičajeni životinjski modeli često su dizajnirani samo za intervenciju s jednim faktorom. Stoga moramo dizajnirati više kombinovanih modela kao što je model IM kod štakora u kombinaciji s dijabetesom, koji su bliži kliničkoj praksi. U kliničkim ispitivanjima, iako TCM imaju dugu istoriju kliničke primjene u liječenju IHD, još uvijek generalno nedostaju visokokvalitetni dokazi o njihovoj djelotvornosti. Klinička istraživanja moderne tradicionalne kineske medicine ostaju sa mnogim praktičnim problemima, uključujući i nedovoljno razumijevanje.

PRIRODNI CISTANCHE TUBULOSA ZA POBOLJŠANJE FUNKCIJE SRCA PHGS75% ECH 30% ACT 12%