Utjecaj funkcije bubrega i dijalize na farmakokinetiku i farmakodinamiku roksadustata, inhibitora prolil hidroksilaze inducibilnog faktora oralne hipoksije
Mar 21, 2022
Dorien Groenendaal-van de Meent1
Abstract
Pozadina i ciljeviRoxadustat je oralno aktivni inhibitor faktora prolil hidroksilaze izazvan hipoksijom za liječenje anemije kod kroničnebubregbolest. Farmakokinetika, metabolički profil i farmakodinamika roksadustata ispitivani su kod ispitanika sa različitim stepenom bubrežne funkcije.
MetodeOva otvorena studija faze 1 uključila je ispitanike sa normalnim i teškim oštećenjimabubregfunkciju i terminalnu bubrežnu bolest (ESRD) na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (CAPD) ili automatiziranoj peritonealnoj dijalizi (APD) ili hemodijalizi/hemodijafiltraciji (HD/HDF). Svi subjekti su primili jednu dozu od 100-mg oralnog rokadustata. U okviru jedne sekvence, dizajna perioda sa dva tretmana (P1/P2), subjekti sa ESRD na HD/HDF primili su roxadustat 2 h nakon (P1) i 2 h prije (P2) sesije dijalize. Područje ispod krive koncentracije u plazmi-vrijeme (AUC) od primjene do beskonačnosti (AUCinf), maksimalna koncentracija (Cmax) i terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) procijenjeno je za roksadustat; AUC i Cmax su procijenjeni za eritropoetin.
RezultatiUključeno je 34 ispitanika koji su primili roksadustat (normalanbubregfunkcija, n=12; teško oštećena funkcija bubrega, n=9; ESRD na CAPD/APD, n=1; ESRD na HD/HDF, n=12). Geometrijski omjer najmanjeg kvadrata srednje vrijednosti AUCinf bio je 223 posto i 195 posto kod subjekata s teško oštećenom funkcijom bubrega i ESRD na HD/HDF, respektivno, u odnosu na subjekte sa normalnom funkcijom bubrega; Cmax i t1/2 su bili uporedivi. HD/HDF nije utjecao na farmakokinetički profil roksadustata. AUCinf i t1/2 za metabolite roksadustata povećani su kod osoba sa oštećenjem bubrega. AUC i Cmax eritropoetina povećani su kod osoba s teškim oštećenjembubregfunkciju ili ESRD na HD/HDF. Roxadustat se dobro podnosio.
ZaključciBubregoštećenje funkcije povećalo je AUC roksadustata i njegovih metabolita. Cmaxi t1/2roksadustata bili su uporedivi među grupama. HD/HDF nije eliminisao roksadustat i njegove metabolite.
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com
cistanche benefitszabubreg
1. Uvod
Anemija je česta komplikacija kod kroničnih bolesnikabubregbolest (CKD). Patofiziologija CKD anemije ima višestruku etiologiju, uključujući disregulaciju senzora kisika u tkivu bubrega što rezultira smanjenom sintezom eritropoetina, funkcionalnim nedostatkom željeza i upalom. CKD anemija je povezana sa povećanim rizikom od mortaliteta, morbiditeta i hospitalizacije [1, 2]. Sredstva za stimulaciju eritropoeze (ESA) se obično koriste za liječenje anemije u CKD; međutim, visoke doze ESA primijenjene za postizanje viših ciljeva hemoglobina (Hb) su povezane s povećanim kardiovaskularnim rizikom [3]. Sigurnosni problemi povezani s liječenjem ESA doveli su do smanjenja njihove upotrebe i doziranja širom svijeta.
Nadalje, otprilike 10 posto pacijenata s CKD s anemijom ne reagira adekvatno na ESA i zahtijevaju visoke doze ESA da bi se postigao ciljni Hb [4].
Inhibitori faktora prolil hidroksilaze izazvanog hipoksijom (HIF-PHI) su klasa lijekova u kliničkom razvoju za liječenje anemije CKD. HIF-PHI povećavaju nivoe Hb aktiviranjem prirodnog odgovora organizma na hipoksiju nezavisno od nivoa ćelijskog kiseonika [5]. Roxadustat je oralno primijenjen HIF-PHI koji je pokazao sigurnost i djelotvornost u ispitivanjima faze 3 [6–8] i nedavno je odobren u Kini za liječenje anemije kod pacijenata sa kroničnom bubrežnom bolesti zavisnih od dijalize i onih koji nisu zavisni od dijalize, te u Japanu za liječenje anemije kod pacijenata sa CKD zavisnim od dijalize. Roxadustat se trenutno istražuje na međunarodnom nivou kod pacijenata koji ovise o dijalizi i onih koji ne ovise o dijalizi.
Roxadustat je lipofilna kiselina koja se primarno metabolizira putem faze I oksidacije (citokrom P450 2C8) i konjugacije faze II (glukuronidacija preko uridin difosfat-glukuronoziltransferaza [UGT1A9]). Roxadustat se aktivno transportuje u jetru i izlučuje se putembubreg. Štaviše, roksadustat je visoko vezan (99 posto) za proteine u ljudskoj plazmi, uglavnom albumin [9].
Kod pacijenata sa oštećenimbubregfunkcija, metabolizam i transport jetre mogu biti smanjeni zbog inhibicije enzima akumulacijom uremičnih toksina i smanjenja ekspresije transportnih proteina i enzima. Kombinacija disfunkcije bubrega i jetre može doprinijeti izmijenjenoj farmakokinetici i klirensu lijekova koji se koriste za liječenje CKD [10–12]. Budući da se roksadustat koristi kod pacijenata sa CKD-om s različitim stupnjevima funkcije bubrega koji nisu ovisni o dijalizi ili ovisni o dijalizi, važno je da se farmakokinetika roksadustata i njegovih metabolita u cirkulaciji dobro okarakterizira. Ova studija faze 1 je provedena kako bi se ispitala farmakokinetika, metabolički profil, farmakodinamika, te sigurnost i podnošljivost pojedinačne 100-mg doze roxadustata kod subjekata s teško oštećenom funkcijom bubrega ili završnom stadijumom bubrežne bolesti (ESRD), i kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega.
2 Metode
2.1 Krajnje tačke studije
Primarne krajnje tačke uključivale su procjenu (1) farmakokinetike roksadusstata i njegovih cirkulirajućih metabolita (O-glukuronid-, O-glukozid- i sulfat hidroksiroksadustata) u plazmi i urinu ispitanika s normalnimbubregfunkcija, teško oštećena funkcija bubrega, ESRD na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (CAPD) ili automatiziranoj peritonealnoj dijalizi (APD) i ESRD na hemodijalizi (HD) ili hemodijafiltraciji (HDF); i (2) efekat dijalize na farmakokinetiku roksadustata i njegovih metabolita kod subjekata sa ESRD na HD/HDF. Sekundarne krajnje tačke bile su evaluacija farmakodinamike (procijenjena mjerenjem eritropoetina) i sigurnost i podnošljivost roksadustata. Pored toga, napravljeno je poređenje za farmakokinetiku roksadustata i njegovih cirkulirajućih metabolita između ispitanika s teško oštećenom funkcijom bubrega ili ESRD na HD/HDF i ispitanika s normalnom funkcijom bubrega.
2.2 Dizajn studije
Ovo je bila faza 1, otvorena studija provedena u jednoj kliničkoj jedinici u Njemačkoj i jednoj u Ujedinjenom Kraljevstvu između decembra 2016. i decembra 2017. (ClinicalTrials.gov identifikator: NCT02965040; EudraCT broj: 2015-002565- 28). Za subjekte sa normalnimbubregfunkcija, ozbiljno poremećenabubregfunkcije ili onih sa ESRD na CAPD ili APD, studija je uključivala period skrininga između dana − 30 i − 3, nakon čega je uslijedio prijem u kliniku na dan − 2, i liječenje jednom 100-mg dozom oralnog roksadustata na 1. dan. Procjena farmakokinetike roksadustata i njegovih cirkulirajućih metabolita (O-glukuronid-, O-glukozid- i hidroksi-roksadustatski sulfat) obavljena je kod svih ispitanika u plazmi (1-6. dani) i urinu (1.- 1. dan). 4). Posjeta na kraju studije (ESV) dogodila se 5-9 dana nakon posljednje procjene ili prijevremenog povlačenja (slika 1a). Za subjekte sa ESRD na HD/HDF, period od dva tretmana, korišćen je dizajn jedne sekvence da se proceni efekat dijalize na farmakokinetiku roksadustata. Studija je uključivala period skrininga (dan − 30 do dan − 3), period tretmana 1 (P1, dan − 2 do dan 6), period ispiranja (1–3 sedmice), period tretmana 2 (P2, dan − 1 do dan dan 6), i ESV 5-9 dana nakon posljednje procjene P2 ili prijevremenog povlačenja. Tokom tretmana P1, subjekti su primljeni u kliniku na dan prve sesije dijalize u sedmici (dan − 2) i jednokratna primjena oralnog roksadustata od 100 mg dogodila se 2 h nakon završetka 4- h sesije dijalize na dan 1. Tokom tretmana P2, subjekti su primljeni u kliniku dan prije druge sesije dijalize u sedmici (dan − 1) i jednokratna primjena oralnog roksadustata od 100 mg desila se 2 h prije početka {{ 46}}satnu sesiju dijalize prvog dana. Za sve pacijente, obrok je bio obezbijeđen otprilike 3 h prije primjene roxadustata, nakon čega prije doziranja nije dozvoljena hrana i voda. Nakon doziranja, pacijenti su morali da se suzdrže od unosa hrane i vode duže od ili jednako 2 h. Odabrana je doza roksadustata od 100- mg jer je omogućila potencijalno povećanje izloženosti bez ikakvih sigurnosnih zabrinutosti na osnovu nalaza iz prethodnih studija [13–15]. Osim toga, ovaj nivo doze smatran je dovoljnim za procjenu koncentracija roksadustata i njegovih metabolita. Procene farmakokinetike roksadustata i njegovih metabolita vršene su u plazmi (1-6. dani) i urinu (1-4. dani) tokom svakog perioda lečenja (Sl. 1). Vezivanje roksadustata za proteine plazme je procenjeno prvog dana.
2.3 Studijska populacija
Ispitanici su bili starosti od 18 do 75 godina (osim ispitanika sa normalnimbubregfunkcije, starosti 40-75 godina) s tjelesnom težinom od 45-160 kg. Subjekti sa normalnom funkcijom bubrega imali su procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) prije doze veću ili jednaku 90 mL/min/1,73 m2. Subjekti s teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu bili na dijalizi i imali su eGFR prije doze<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">bubregfunkcije ili ESRD koji su prethodno bili liječeni kratkodjelujućim ESA-ima moraju prekinuti liječenje više od ili jednako 14 dana prije prijema.
Subjekti sa normalnimbubregfunkcije starije od 40 i < 65 godina bile su isključene ako su imali srednji puls < 45 ili > 90 otkucaja u minuti, srednji sistolički krvni tlak (SBP)<90 mmhg="" and="">140 mmHg, a srednja dijastolna krv (DBP) < 50="" mmhg="" i=""> 90 mmHg na dan − 2; dok su ispitanici s normalnom funkcijom bubrega stariji od ili jednaki 65 i manji od ili jednaki 75 godina isključeni ako su imali srednji puls<45 or="">90 otkucaja u minuti, srednji SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg, i srednji DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg na dan − 2. Subjekti sa teškim oštećenjimabubregfunkcija ili ESRD su isključeni ako su imali srednji puls<45 or="">90 bpm; srednji SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg; srednji DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 g dnevno, ili nesteroidni protuupalni lijekovi. Za sve ispitanike, upotreba bilo kojih nebitnih propisanih ili nepropisanih lijekova u roku od 2 sedmice prije prijema u kliniku je bio kriterijum isključenja.
Ova studija je sprovedena u skladu sa etičkim principima Helsinške deklaracije, dobrom kliničkom praksom, smernicama Međunarodnog saveta za harmonizaciju i važećim zakonima i propisima. Protokol kliničke studije pregledao je i odobrio Nezavisni etički komitet i svi subjekti su potpisali pismeni informirani pristanak.
2.4 Procjene studija
Uzimani su serijski uzorci krvi za mjerenje koncentracije roksadusstata i njegovih metabolita od prije doze do 120 h nakon doze putem periferno postavljene IV kanile ili direktnom venepunkcijom u veni podlaktice. Krv je uzeta u epruvete od 4-mL koje sadrže natrijum heparin. Za subjekte sa ESRD na HD/HDF, uzorci krvi su takođe sakupljeni iz arterijskih i venskih pristupnih linija od početka do kraja dijalize tokom P2. Farmakokinetičke procjene za roksadustat u plazmi uključivale su maksimalnu koncentraciju (Cmax), površinu ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme od trenutka doziranja ekstrapolirano na vremensku beskonačnost (AUCinf), prividni ukupni sistemski klirens (CL/F), frakciju matičnog jedinjenja ili metabolit dostupan sistemski nevezan (fu), vrijeme do Cmax (Tmax), terminalno poluvrijeme eliminacije (t½), efektivno poluvrijeme na osnovu intervala doziranja od 48 h (efektivni t1/2) i prividni volumen distribucije (Vz /F). Farmakokinetičke procjene za metabolite roksadustata bile su Cmax, AUCinf, tmax, t½ i omjer metabolita prema roditelju (MPR). Procjene urina za roksadustat i njegove metabolite rađene su samo kada su uzorci urina bili dostupni i uključivali bubrežni klirens (CLR) i kumulativnu količinu lijeka izlučenog urinom od vremena doziranja ekstrapoliranu na vremensku beskonačnost (Aeinf). Parametri izvedeni iz nevezanih koncentracija su izračunati u plazmi i urinu kroz fu. Uzorci urina su prikupljeni od prije doze do 72 h nakon doze. Uzorci dijalizatne tečnosti su prikupljeni od subjekata sa ESRD na CAPD/APD nakon svakog ciklusa dijalize do 24 h nakon doze i od subjekata sa ESRD na HD/HDF od početka do kraja dijalize. Uzorci dijalizata korišteni su za izračunavanje dijaliznog klirensa (CLD) za roxadustat i njegove metabolite, i udio doze očišćene dijalizom (PD) za roksadustat. Vremenske tačke za uzorkovanje krvi, urina i dijalizata navedene su u Dodatnim metodama. Koncentracije roksadustata i njegovih metabolita u plazmi i urinu mjerene su tečnom hromatografijom u kombinaciji sa tandem masenom spektrometrijom metodama koje su prethodno validirane prema Uputama za validaciju bioanalitičkih metoda Evropske agencije za lijekove (21. srpnja 2011.) [16]. Za roksadustat i njegove metabolite korištene su različite analitičke metode, a sve su se bazirale na ekstrakciji čvrste faze iz biološke matrice nakon čega je uslijedilo odvajanje na koloni hromatografije obrnute faze C18 i detekcija tandem masene spektrometrije na 4000 QTrap masenom spektrometru korištenjem pozitivnog turbo-iona. jonizacija u spreju. Za svako jedinjenje korištena je odgovarajuća oznaka stabilnog izotopa kao interni standard.
Farmakokinetički parametri su izračunati koristeći Phoenix® 6.2 (ili noviji) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, SAD).
Farmakodinamika roksadustata je procijenjena mjerenjem nivoa eritropoetina od prije doze do 6. dana svakog perioda liječenja (prije doze do 120 h nakon doze). Farmakodinamički parametri su uključivali maksimalno uočeni efekat (Emax), površinu ispod efektivne krive do poslednjeg kvantitativnog uzorka korigovanog za početnu vrednost (AUCE, poslednji) i vreme maksimalnog efekta eritropoetina korigovanog za početnu vrednost (tmax, EPO). Sigurnost je procjenjivana tokom studije praćenjem neželjenih događaja (AE), vitalnih znakova, kliničkih laboratorijskih testova, rutinskih 12-elektrokardiograma elektrokardiograma i 24-h kontinuiranih mjerenja srčane frekvencije. AE je bilo koja neželjena medicinska pojava kod subjekta kojem je davan ispitivani lijek ili kod onih koji su bili podvrgnuti studijskim procedurama, a koji nisu nužno imali uzročnu vezu s ovim tretmanom. Istraživač je smatrao da je AE 'ozbiljan' ako je bio opasan po život ili ako je rezultirao smrću, nesposobnošću za obavljanje normalnih životnih funkcija, kongenitalnom anomalijom ili defektom pri rođenju, hospitalizacijom ili drugim medicinskim važnim događajima.
2.5 Statistička analiza
Demografske/osnovne karakteristike i farmakokinetički i farmakodinamički parametri sumirani su korištenjem deskriptivne statistike. Skup farmakokinetičke analize (PKAS) uključivao je subjekte koji su primili najmanje jednu dozu roksadustata i imali su koncentracije u plazmi za određivanje veće od ili jednake 1 farmakokinetičkom parametru. Skup za farmakodinamičku analizu (PDAS) uključivao je sve subjekte u skupu za sigurnosnu analizu (SAF) koji su primili najmanje jednu dozu roksadustata i imali su koncentracije u plazmi dostupne za određivanje veće ili jednake 1 farmakodinamičkom parametru. SAF je obuhvatio sve uključene subjekte koji su primili veću ili jednaku 1 dozi roksadustata. Za procjenu odnosa između procijenjenih korišten je model linearne regresijebubregfunkciju (eGFR) i farmakokinetiku roksadustata (CL/F, CLR) ili farmakokinetiku njegovih cirkulirajućih metabolita (CLR). Da bi se procijenio učinak dijalize na farmakokinetiku roksadustata i njegovih metabolita kod subjekata s ESRD na HD/HDF, prirodni logaritamski transformirani Cmax i AUCinf su analizirani korištenjem modela analize varijanse miješanih efekata (ANOVA) s periodom liječenja kao fiksni efekat i subjekt kao nasumični efekat. Da bi se procijenio učinak funkcije bubrega na farmakokinetiku roksadustata, prirodni logaritamski transformirani Cmax i AUCinf su analizirani korištenjem modela analize kovarijanse (ANCOVA) sabubregfunkcioniraju kao fiksni učinak, a dob, spol i težina kao kovarijate. Ciljana populacija za ovu studiju pružila je adekvatnu preciznost od 95 posto CI za nagib regresije u jednostavnom linearnom regresijskom modeliranju zavisne varijable, CL/F, i nezavisne varijable, eGFR. Uz pretpostavku standardne devijacije (SD) od 0.88 i 39.62 za ostatke i eGFR, respektivno, veličina uzorka od 48 subjekata bi obezbijedila polovinu širine od 0.0062 za 95 posto CI od nagib regresije.
prednosti cistanche salsezabubreg
3 rezultata
3.1 Dispozicija predmeta
Od 73 testirana subjekta, 34 (46,6 posto) je bilo uključeno u studiju i primalo je roksadustat (normalanbubregfunkcija, n=12; teško oštećenbubregfunkcija, n=9; ESRD na CAPD, n=1; ESRD na HD/HDF, n=12). Svi ispitanici su uključeni u SAF, PKAS i PDAS. Demografske i osnovne karakteristike prikazane su u Tabeli 1.
3.2 Farmakokinetika Roxadustata u plazmi
Profil koncentracija-vrijeme u plazmi za roksadustat pokazao je sporiju apsorpciju i fazu početne distribucije/eliminacije kod subjekata sabubregoštećenja nego kod onih s normalnom funkcijom. Kod subjekata sa ESRD na HD/HDF, nije bilo značajne razlike u plazmatskom koncentracijskom i vremenskom profilu roksadustata između tretmana P1 (davanje 2 h nakon završetka dijalize) i tretmana P2 (davanje 2 h pre početka dijalize) (slika 2. ). Profil koncentracije roksadustata u plazmi i vremena za jedinu osobu sa ESRD na CAPD bio je uporediv sa onim uočenim kod subjekata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega; za ovu temu nije rađena dalja analiza.
AUCinf je bio viši kod subjekata sa teškim oštećenjembubregfunkcija i ESRD na HD/HDF u poređenju sa onima sa normalnom funkcijom bubrega, dok su srednji Cmax i t1/2 bili uporedivi u svim grupama (Tabela 2). Prosječni efektivni t1/2 bio je 9,7 h kod ispitanika sa normalnimbubregfunkcija, 14,9 h kod subjekata sa teškim oštećenjembubregfunkcije, odnosno 15,1 h i 15,9 h, kod subjekata sa ESRD na HD/HDF uz primjenu nakon ili prije dijalize. Medijan Tmax je bio kraći kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega nego u svim drugim grupama. Vz/F je bio sličan kod ispitanika sa teškim oštećenjimabubregfunkciju i sa ESRD na HD/HDF i bila je niža u poređenju sa onim kod subjekata sa normalnom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa ESRD na HD/HDF, farmakokinetički parametri roksadustata bili su uporedivi u tretmanu P1 (primjena nakon dijalize) i tretmanu P2 (primjena prije dijalize). Srednja vrijednost fu roksadusstata u plazmi bila je viša kod subjekata s teško oštećenom funkcijom bubrega ili s ESRD na HD/HDF nego u onih s normalnimbubregfunkciju i nije bio pod utjecajem dijalize (Tabela 2).
Analiza linearne regresije farmakokinetičkih parametara i apsolutnog eGFR-a roksadustata pokazala je pozitivnu korelaciju između CL/F, CLR, CLu/F i CLR i eGFR (dopunska tabela S1). Procjena efektabubregfunkcija na farmakokinetiku roksadustata pokazala je da je geometrijski omjer najmanjeg kvadrata srednje vrijednosti (GMR) (90 posto intervala povjerenja [CI]) AUCinf bio 223 posto (185, 268) kod subjekata s teškim oštećenjembubregfunkciju i 195 posto (165, 229) kod onih sa ESRD na HD/HDF u odnosu na subjekte sa normalnimbubregfunkcija, dok nisu uočene značajne razlike za Cmax GMR između grupa, sa omjerima od 107 posto i 10}2 posto kod subjekata sa teško oštećenom funkcijom bubrega i ispitanika sa ESRD na HD/ HDF, respektivno (Dopunska tabela S2). ANOVA koja procjenjuje učinak dijalize na izloženost roksadustatu pokazala je da GMR (P2/P1) i 90 posto CI za ukupni AUCinf (99 [92, 106]) i Cmax (102 [91, 114]), a za AUCinf, u (104 [95, 113]) i Cmax,u (107 [93, 123]), bili su u rasponu ekvivalencije od 80-125 posto, što sugerira da HD/HDF nije značajno utjecao na farmakokinetiku roksadustata (Dopunska tabela S3 ). Za subjekte sa ESRD na HD/HDF (P2), CLD rokadustata (srednja vrednost [SD], 0,128 [0,0584 L/h]) bila je niska u poređenju sa CL/F. Ukupno 2,34 posto (SD, 1,26 posto) roksadustata ekstrahirano je tokom dijalize (izračunato od ukupne doze). Osim toga, koncentracije roksadustata i metabolita u plazmi u arterijskim i venskim pristupnim linijama bile su uporedive (dopunska tabela S4). Dakle, ni roksadustat ni njegovi metaboliti nisu značajno uklonjeni 4-satnom sesijom dijalize.
3.3 Farmakokinetika metabolita Roxadustata u plazmi
Profili koncentracije i vremena u plazmi tri cirkulirajuća metabolita roksadustata prikazani su na slici 3. U svim grupama, koncentracije sva tri metabolita u plazmi bile su niske u poređenju sa njihovim roditeljem, roksadustatom, sa srednjim MPR-om.<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">bubregfunkcija. Srednja vrijednost Cmax O-glukozida-roksadustata bila je viša kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i sa ESRD-om na HD/HDF, dok je najniža srednja Cmax za sulfat hidroksi-roksadustata uočena kod ispitanika sa teškim oštećenjembubregfunkcija. Za sva tri metabolita, najveći srednji t1/2 uočen je kod subjekata sa teško oštećenom funkcijom bubrega i sa ESRD na HD/HDF.
Analiza linearne regresije pokazala je pozitivnu korelaciju između CLR i eGFR za sva tri metabolita roksadustata (Dopunska tabela S1). U odnosu na subjekte sa normalnimbubregfunkcije, GMR-ovi za AUCinf za O-glukuronid-, O-glukozid- i sulfat hidroksi-roksadustata bili su 174 posto, 376 posto, odnosno 210 posto, kod subjekata s teškim oštećenjembubregfunkcija; i 253 posto, 294 posto, odnosno 227 posto, kod subjekata sa ESRD na HD/HDF. Isti omjeri za Cmax za O-glukuronid-, O-glukozid- i sulfat hidroksi-roksadustata bili su 74 posto, 170 posto, odnosno 87 posto, kod subjekata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega; i 101 posto, 132 posto, odnosno 107 posto, kod onih sa ESRD na HD/HDF (Dopunska tabela S2). GMR (P1/P2) za AUCinf za O-glukuronid-, O-glukozid- i sulfat hidroksi-roksadustata bili su 89 posto, 90 posto, odnosno 96 posto; isti omjeri za Cmax bili su 98 posto, 101 posto, odnosno 102 posto. Za sve metabolite, oba AUCinfand i Cmax bili su u rasponu ekvivalencije od 80-125 posto, što sugerira da HD ili HDF nisu značajno utjecali na izloženost cirkulirajućim metabolitima roksadustata (dopunska tabela S3).
3.4 Farmakokinetika urina
Srednji Aeinf i CLR roksadustata bili su niski kod ispitanika sa normalnimbubregfunkcija i smanjena kod subjekata sa teškim oštećenjem bubrega ili sa ESRD na HD/HDF. O-glukuronid-roksadustat je bio dominantan metabolit u urinu ispitanika sa normalnimbubregfunkcija. Za sve metabolite, Aeinf i CLR su se smanjivali sa pogoršanjem funkcije bubrega (Tablica 4).
3.5 Farmakodinamika eritropoetina u plazmi
Srednja vrijednost korigirana na bazi AUCE, last, i Emax za eritropoetin bili su viši kod subjekata s teškim oštećenjembubregfunkcije ili kod onih sa ESRD na HD/HDF nego kod subjekata sa normalnimbubregfunkcija. Medijan Tmax za eritropoetin nije se razlikovao između grupa sa funkcijom bubrega i kretao se između 8 i 12 sati. Nivoi eritropoetina su se vratili na blizu početne vrijednosti 24 sata nakon doze kod subjekata s normalnimbubregfunkciju, ali je ostao iznad početne vrijednosti do 36-48 h nakon doze kod subjekata s oštećenjem bubrega. Nadalje, kada je roksadustat primijenjen prije dijalize (P2), eritropoetin znači AUCE korigiran na bazi, posljednji i Emax su bili viši od onih uočenih kada je roksadustat primijenjen nakon dijalize (P1) (Tabela 5).
3.6 Sigurnost
Tokom studije nisu prijavljeni smrtni slučajevi ili neželjeni efekti izazvani terapijom (TEAE) koji su doveli do povlačenja studije. Ozbiljnu TEAE anemije prijavila je 59-godišnja bijela ženka sa teškim oštećenjembubregfunkcija. Događaj se dogodio nakon infekcije urinarnog trakta, sa znacima progresivne anemije uočenih nakon perioda skrininga. Anemija je zahtijevala transfuziju s koncentratima eritrocita i smatralo se da je riješena nakon završetka studije. Preko svihbubregfunkcionalne grupe, TEAE koje je prijavio veći ili jednak 1 subjekt su bile glavobolja, dijareja, mučnina, astenija i infekcija urinarnog trakta. Kontinuirano praćenje otkucaja srca nije pokazalo klinički relevantne promjene srednjeg broja otkucaja srca u vremenskim podudarnim tačkama prvog dana u poređenju sa početnom linijom (dan − 1).
cistanche herbamože poboljšatifunkciju bubrega
4 Diskusija
Roxadustat je efikasan tretman za CKD anemiju koji se prepisuje pacijentima sa CKD sa različitim stepenombubregfunkcija. Ova studija je procijenila da li na farmakokinetiku, metabolički profil i farmakodinamiku pojedinačne 100-mg doze oralnog roksadustata utiče stepenbubregdisfunkcija/oštećenje, i istraživao je učinak dijalize na farmakokinetiku roksadustata i njegovih metabolita kod ispitanika sa ESRD na CAPD/APD ili HD/HDF. Samo jedan ispitanik sa ESRD na CAPD je bio uključen u ovu studiju, tako da nije bilo moguće izvesti bilo kakve statističke zaključke u vezi sa ovom grupom. Međutim, farmakokinetika ovog subjekta je imala tendenciju da bude slična farmakokinetici subjekata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Izloženost roksadustatu bila je približno dvostruka kod osoba sa teškim oštećenjembubregfunkciju ili sa ESRD na HD/HDF u poređenju sa onima sa normalnom funkcijom bubrega, dok Cmax nije bio pod uticajem. Ovaj nalaz sugerira da CKD utječe na nerenalnu eliminaciju roksadustata, vjerojatno zbog prisutnosti povišenih uremičnih toksina u cirkulaciji i upale koji dovode do izmijenjene ekspresije i/ili aktivnosti proteina plazme, enzima koji metaboliziraju lijekove i transportera lijekova [17, 18] . Roxadustat se uglavnom izlučivao u obliku metabolita, a izlučivanje samog rokadustata bilo je nisko. Brzina eliminacije roksadustata nije se mijenjala s funkcijom bubrega; međutim, oblik profila srednje koncentracije u plazmi-vrijeme bio je drugačiji kod pacijenata sa oštećenjembubregfunkcije, sa sporijom apsorpcijom i fazom početne distribucije/eliminacije u poređenju sa subjektima s normalnom funkcijom bubrega. Ovo se ogleda u povećanom efektivnom t1/2 kod subjekata sa teško oštećenom funkcijom bubrega ili sa ESRD na HD/HDF u poređenju sa onima sa normalnimbubregfunkcija. Za lekove sa višekompartmentalnom kinetikom kao što je roksadustat, efektivni t1/2 se smatra prikladnijim parametrom od t1/2 za predviđanje akumulacije leka [19]. Budući da efektivno poluvrijeme uzima u obzir cjelokupni profil koncentracije u plazmi i vremena lijeka, može bolje odražavati ukupni klirens. Frakcija nevezanog roksadusstata u plazmi bila je veća kod subjekata sa teško oštećenom funkcijom bubrega ili sa ESRD na HD/HDF nego u onih sa normalnom funkcijom bubrega. AUCinf i terminalni t1/2 od tri cirkulirajuća metabolita bili su viši kod subjekata s teško oštećenom funkcijom bubrega ili s ESRD na HD/HDF nego u subjekata s normalnom funkcijom bubrega. Za sve metabolite roksadustata, srednji MPR je bio uporediv u svim grupama funkcije bubrega i bio je<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">
Jedna doza roksadustata od 100-mg dobro se podnosila kod subjekata s različitim stepenombubregfunkcija. Ozbiljna TEAE anemije pojavila se nakon infekcije urinarnog trakta kod pacijenta s teškim oštećenjembubregfunkcija. Moguća ograničenja ove studije uključuju mali broj ispitanika (svi bijelci) upisanih u svaku grupu i nedostatak statističkih informacija o subjektima sa ESRD na CAPD ili APD zbog upisa samo jednog subjekta.
Ovom studijom stekli smo uvid u farmakokinetiku i farmakodinamiku roksadustata nakon primjene pacijentima. Nadalje, nalaz da HD/HDF ne eliminira roksadustat i njegove metabolite sugerira da se roksadustat može efikasno primijeniti prije ili nakon dijalize. Klinička implikacija ove studije je da se roksadustat dobro podnosio kod svih ispitanika, bez obzira na stepenbubregoštećenje.
5 ZaključakIn
Zaključak, ova studija opisuje farmakokinetičke i farmakodinamičke profile roksadustata i njegovih cirkulirajućih metabolita u osoba s normalnimbubregfunkciju, ozbiljno oštećenu funkciju bubrega i ESRD na CAPD/APD ili HD/HDF, i pokazuje da je AUC roksadustata i njegovih metabolita bio veći kod subjekata s teškim oštećenjembubregfunkciju ili ESRD na HD/HDF u poređenju sa onima sa normalnimbubregfunkciju, dok na Cmax nije utjecalo oštećenje bubrega. HD/HDF nije značajno eliminisao roksadustat i njegove metabolite.
Cistanche tubulosasprečavabolest bubrega, kliknite ovdje da dobijete uzorak
PriznanjaMedicinsko pisanje/uredničku podršku pružile su dr. Rosalba Satta i dr. Elizabeth Hermans iz OPEN Health Medical Communications, Chicago, IL, SAD, a finansirano od strane sponzora studije.
Deklaracije
FinansiranjeRoxadustat razvijaju FibroGen, AstraZeneca i Astellas. Ovu studiju je finansirala kompanija Astellas Pharma, Inc.
Sukob interesaV. Kerbusch je prijavio lične honorare od Astellas Pharma, Inc. tokom izvođenja studije i van poslanog rada. B. Barroso-Fernandez, M. den Adel i R. Kasper bili su zaposleni u Astellas Pharma, Inc. tokom sprovođenja studije. P. Galletti je sklopio ugovor sa Astellas Pharma, Inc. tokom provođenja studije. D. Groenendaal-van de Meent je zaposlenik Astellas Pharma, Inc. G. Klein nema ništa za otkriti.
Etičko odobrenjeSve procedure sprovedene u studijama koje su uključivale ljudske učesnike bile su u skladu sa etičkim standardima institucionalnog i/ili nacionalnog istraživačkog komiteta i sa Helsinškom deklaracijom iz 1964. i njenim kasnijim amandmanima ili uporedivim etičkim standardima. Protokol studije (NCT02965040) pregledala su i odobrila dva nezavisna etička komiteta (East of England – Cambridge East Research Ethics Committee i Technische Universität Műnchen, Informirani pristanak Svi učesnici studije potpisali su pismeni informirani pristanak.
Dijeljenje podatakaIstraživači mogu zatražiti pristup anonimnim podacima na nivou učesnika, podacima na nivou ispitivanja i protokolima iz kliničkih ispitivanja koje sponzorira Astellas na www.clinicalstudydatarequest.com. Za Astellas kriterijume za podatke, dijeljenje pogledajte Studija -Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx.
Doprinosi autoraDGM, MA i VK doprinijeli su koncepciji i dizajnu studije. BBF, PG, GKK i VK doprinijeli su prikupljanju podataka. GKK je doprinio analizi i interpretaciji podataka. DGM, MA, RK i VK učestvovali su u analizi i interpretaciji podataka i izradi ovog članka. Svi autori su dali kritičku reviziju članka za važan intelektualni sadržaj.
Otvorite pristupOvaj članak je licenciran pod međunarodnom licencom Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0, koja dozvoljava bilo kakvu nekomercijalnu upotrebu, dijeljenje, prilagođavanje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju ili formatu, sve dok date odgovarajuće priznanje originalni autor(i) i izvor, navedite vezu do Creative Commons licence i naznačite da li su izmjene napravljene. Slike ili drugi materijal treće strane u ovom članku uključeni su u Creative Commons licencu za članak osim ako nije drugačije naznačeno u kreditnoj liniji za materijal. Ako materijal nije uključen u Creative Commons licencu za članak i vaša namjeravana upotreba nije dozvoljena zakonskim propisima ili premašuje dozvoljenu upotrebu, morat ćete dobiti dozvolu direktno od nositelja autorskih prava. Da vidite kopiju ove licence.
Reference
1. Babitt JL, Lin HY. Mehanizmi anemije u CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631–4.
2. KDOQI, nacionalniBubregFondacija. KDOQI smjernice za kliničku praksu i preporuke kliničke prakse za kroničnu anemijububregbolest. Am JBubregDis, 2006. 47(5 Suppl 3): S11–145.
3. Del Vecchio L, Locatelli F. Pregled sigurnosnih pitanja vezanih za agense koji stimuliraju eritropoezu za liječenje anemije u bolesnika s kroničnombubregbolest. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(8):1021–30.
4. Johnson DW, Pollock CA, Macdougall IC. Hiperresponzivnost agensa koji stimuliše eritropoezu. Nefrologija (Carlton). 2007;12(4):321–30.
5. Gupta N, Wish JB. Inhibitori faktora prolil hidroksilaze izazvanog hipoksijom: potencijalni novi tretman za anemiju kod pacijenata sa CKD. Am JBubregDis. 2017;69(6):815–26.
6. Akizawa T, et al. Intermitentno oralno doziranje roksadustata u kroničnoj peritonealnoj dijalizibubregbolesnici sa anemijom: randomizirana, faza 3, multicentrična, otvorena studija. Ther Apher Dial. 2019;24(2):115–25.
7. Chen N, et al. Liječenje lijeka Roxadustat za anemiju kod pacijenata koji su na dugotrajnoj dijalizi. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.
8. Chen N, et al. Roxadustat za anemiju kod pacijenata sabubregbolest koja nije na dijalizi. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.
9. Groenendaal-van de Meent D, et al. Učinak višestrukih doza omeprazola na farmakokinetiku, sigurnost i podnošljivost roksadustata kod zdravih osoba. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018;43(6):685–92.
10. Ladda MA, Goralski KB. Efekti CKD na metabolizam lijekova posredovan citokromom P450-. Adv ChronicBubregDis. 2016;23(2):67–75.
11. Liu B, et al. Metabolički enzimski sistem i transportni putevi u hroničnoj bolestibubregbolesti. Curr Drug Metab. 2018;19(7):568–76.
12. Matzke GR, et al. Razmatranje doziranja lijekova u bolesnika s akutnim i kroničnimbubregbolest-klinički ažuriranje izBubregBolest: poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO). Kidney Int. 2011;80(11):1122–37.
13. Akizawa T et al. Oralni roksadustat tri puta tjedno kod pacijenata koji nisu naivni na ESA i pacijenata koji su konvertirali u ESA s anemijom hroničnebubregbolest na hemodijalizi: rezultati dvije studije faze 3. Ther Apher Dial. 2019.13468.
14. Chen N, et al. Liječenje lijeka Roxadustat za anemiju kod pacijenata koji su na dugotrajnoj dijalizi. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.
15. Chen N, et al. Roxadustat za anemiju kod pacijenata sabubregbolest koja nije na dijalizi. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.
16. Evropska agencija za lijekove. Smjernice za validaciju bioanalitičkih metoda. Komitet za lijekove za humanu upotrebu (CHMP). Važi od 1. februara 2012. [citirano 20. decembra 2019.]; Pristupljeno 20. decembra 2019.
17. Nolin TD, Frye RF, Matzke GR. Metabolizam i transport lijekova u jetri kod pacijenata sabubregbolest. Am J Kidney Dis. 2003;42(5):906–25.
18. Rowland Yeo K, et al. Modeliranje i predviđanje farmakokinetike lijekova u bolesnika s oštećenjem bubrega. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(2):261–74.
19. Akizawa T, et al. Faza 3, randomizirana, dvostruko slijepa, aktivna komparatorna studija (Darbepoetin Alfa) oralnog roksadustata kod pacijenata sa CKD s anemijom na hemodijalizi u Japanu. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1628–39.
20. Locatelli F, et al. Ciljanje faktora koji izazivaju hipoksiju za liječenje kronične anemijebubregoboljelih. Am J Nephrol. 2017;45(3):187–99.
