KLJUČNE RIJEČI

COVID-19, atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS), sistem komplementa, faktor H (FH), protein povezan sa faktorom H (FHR), povreda bubrega, ekstracelularni matriks (ECM), C3 glomerulopatija

Prema relevantnim studijama, cistanche je tradicionalna kineska biljka koja se vekovima koristi za lečenje raznih bolesti. Naučno je dokazano da posjedujeprotuupalno, protiv starenja, iantioksidanssvojstva. Istraživanja su pokazala da je cistanche koristan za pacijente koji pate odbubregbolest. Poznati su aktivni sastojci cistancheasmanjitiupala, poboljšatifunkciju bubregai obnavljaju oštećene ćelije bubrega. Stoga, integracija cistanchea u plan liječenja bolesti bubrega može ponuditi velike prednosti pacijentima u upravljanju njihovim stanjem.Cistanchepomaže u smanjenju proteinurije, snižava nivoe BUN-a i kreatinina i smanjuje rizik od daljnjeg oštećenja bubrega. Osim toga, cistanche također pomaže u smanjenju razine kolesterola i triglicerida koji mogu biti opasni za pacijente koji pate od bolesti bubrega.

Kliknite na Cistanche Reddit za bolest bubrega

Za više informacija:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Sistem komplementa je drevna ruka imunog sistema. Kao takav, uključen je u različite fiziološke procese, uključujući zaštitu od patogenih mikroba i tumorskih ćelija, odlaganje otpadnog materijala kao što su mrtve ćelije i ćelijski ostaci, i uklanjanje imunoloških kompleksa. Osim toga, prepoznato je nekoliko drugih "nekanonskih" funkcija komplementa, uključujući uloge u aktivaciji različitih stanica, razvojnih procesa i sinaptičkog orezivanja. Aktivacija komplementa je potencijalno štetna za domaćina ako se nastavi nekontrolirano; stoga, poremećaj fine ravnoteže između njegove aktivacije i inhibicije može dovesti do različitih patologija. Bubrezi su jedan od organa uključenih u nekoliko bolesti posredovanih komplementom. Ova istraživačka tema sadrži 13 radova koji pokrivaju različite aspekte uloge sistema komplementa u bolestima bubrega.

Uloga sistema komplementa u atipičnom hemolitičko-uremičkom sindromu

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS) je trombotička mikroangiopatija (TMA) sa abnormalnostima komplementa kao predisponirajućim faktorima. Pollack et al. izvještavaju o novoj homozigotnoj mutaciji u centralnoj komponenti komplementa C3, deleciji četiri aminokiseline u TED domenu molekula. Kod indeksnog pacijenta otkriveni su vrlo niski nivoi C3, što ukazuje na potrošnju komplementa zbog prekomjerne aktivacije. Ovo je podržano molekularnim modeliranjem, koje je pokazalo da delecija utiče na interfejs između C3b i faktora H (FH), kritičnog regulatora aktivacije komplementa. Pored C3 mutanata, varijante faktora B (FB) mogu dovesti do prekomjerne aktivacije komplementa. Aradottir et al. proučavali su tri FB missense varijante, dvije identificirane kod aHUS pacijenata i jedna kod pacijenta s membranoproliferativnim glomerulonefritisom. Jedan od FB mutanata, D371G, pokazao se kao varijanta povećanja funkcije i pokazao povećano vezivanje za C3b, uzrokujući pojačano stvaranje enzima C3 konvertaze i time pretjeranu aktivaciju komplementa u testovima koji koriste ćelije domaćina. Važno je da su autori pokazali da primjenom danicopana, inhibitora faktora D, enzima koji cijepa FB kada je vezan za C3b i tako stvara C3bBb konvertazu, efikasno blokira cijepanje FB i prekomjernu aktivaciju komplementa također u slučaju povećanja funkcije. FB mutant.

Faktor I je ključni enzim koji cijepa i time inaktivira C3b u prisustvu kofaktora. Saleem et al. prijaviti pacijenta sa membranoznom nefropatijom koji je bio podvrgnut transplantaciji bubrega i koji je nakon transplantacije razvio aHUS. Genetska analiza pacijenta otkrila je mutaciju I357M u faktoru I u heterozigozi. Dok su nivoi antigena faktora I bili normalni kod pacijenata, ova varijanta je pokazala smanjenu ekspresiju u 293T ćelijama i, što je još važnije, smanjenu aktivnost u prisustvu rastvorljivog regulatora FH kao kofaktora, dok je njegova aktivnost u prisustvu receptora komplementa tipa 1 i membranski kofaktor protein (tj. kofaktori vezani za membranu) nisu bili pogođeni. Ovi podaci identificiraju I357M faktor I varijantu kao faktor rizika za razvoj posttransplantacijskog aHUS-a.

FH je glavni inhibitor alternativnog puta (AP) komplementa u tjelesnim tekućinama i prepoznaje i vezuje se za ćelije domaćina putem sijalične kiseline i glikozaminoglikana i inhibira AP na ovim površinama. Pet proteina povezanih sa FH nastalo je dupliciranjem gena od CFH gena koji kodira FH, odnosno FHR-1 do FHR- 5, kodiranog sa pet CFHR gena. U FHR, domeni odgovorni za regulatornu aktivnost komplementa FH nisu konzervirani i mogu se takmičiti sa FH za vezivanje za određene ligande i površine. Zbog njihovih visoko homolognih sekvenci, genomska regija koja sadrži CFH i CFHR gene u blizini je sklona preuređenju, delecijama i dupliciranju egzona ili cijelih gena. Takva preraspodjela i polimorfizmi jednog nukleotida utiču na rizik od nekoliko bolesti, uključujući aHUS i C3 glomerulopatiju (C3G). Piras et al. opisuju detaljnu analizu ovog klastera gena u velikoj skupini pacijenata i identificiraju različite hibridne gene, uključujući one ranije neprijavljene, duplikacije cijelih gena ili interne duplikacije u CFH. Otkrili su da su takve promjene relativno česte u primarnom aHUS-u, dok se rijetko javljaju u sekundarnim oblicima aHUS-a. Ovaj rad naglašava povezanost genomskih preuređivanja u klasteru gena CFH-CFHR sa aHUS-om i složenost ovih genetskih faktora koje je često teško identificirati.

Uloga sistema komplementa u drugim bubrežnim bolestima

Yoshida i Nishi su u svom mini pregledu raspravljali o uključivanju sistema komplementa u TMA, patološko stanje uzrokovano stvaranjem mikrovaskularnih tromba koji dovodi do trombocitopenije, mikroangiopatske hemolitičke anemije i oštećenja organa. Glomerularna kapilarna tromboza bubrega je posredovana disregulacijom ili prekomjernom aktivacijom komplementa. Razumijevanje interakcije ovih vaskularnih komponenti bit će fundamentalno za kreiranje terapijskih strategija.

Aktivacija komplementa doprinosi patogenezi akutne ozljede bubrega (AKI) kod transplantiranih pacijenata. AKI je karakteriziran brzim gubitkom bubrežne funkcije i još uvijek je povezan s visokim morbiditetom i mortalitetom. Najčešći uzroci AKI uključuju ishemiju bubrega-reperfuzionu ozljedu, sepsu i egzogene nefrotoksine kao što su lijekovi. AKI predisponira budućem razvoju hronične bolesti bubrega (CKD), a potom i završnoj fazi hronične bubrežne bolesti. Trenutno nedostaje specifičan tretman za zaustavljanje ili ublažavanje progresije CKD. Franzin et al. pregledao nedavne nalaze o ulozi komplementa u tranziciji od AKI do CKD. Oni također obrađuju kako i kada se inhibitori komplementa mogu koristiti za sprječavanje napredovanja AKI i CKD poboljšavajući funkciju transplantata.

Oštećenje bubrega i infekcije

Bubrezi su drugi najčešći organ koji pogađa COVID-19.

Pfifister et al. analizirali su biopsije bubrega sa akutnim zatajenjem bubrega na faktore komplementa C1q, MASP-2, C3c, C3d, C4d i C5b-9. Klasični put i produkti cijepanja C3 su snažno detektirani. Kompleks membranskog napada C5b-9 je također pronađen deponovan u peritubularnim kapilarama, bubrežnim arteriolama i tubularnim bazalnim membranama. Zaključili su da bi specifična inhibicija komplementa mogla biti obećavajuća terapijska strategija kod pacijenata sa COVID{10}}.

Bouwmeester et al. opisao povezanost između Pfifizer/BioNTech-ovih (BNT162b2) mRNA-baziranih i AstraZeneca-ovih (ChAdOx1 nCoV-19) adenovirusnih vakcina COVID-19 i aHUS-a u holandskoj populaciji. Identificirali su vakcinaciju protiv COVID-19 kao potencijalni okidač za početak ili recidiv aHUS-a kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata koji nisu liječeni C5 inhibicijom. Stoga aHUS treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika s trombocitopenijom izazvanom vakcinom, posebno ako se javlja zajedno s mehaničkom hemolitičkom anemijom i teškom akutnom ozljedom bubrega, ali u odsustvu većih neuroloških komplikacija.

Van Beek et al. pokazalo je da je zatajenje bubrega povezano sa smanjenjem FH u plazmi kao posljedicom ozbiljnosti meningokokne bolesti. U njihovoj studiji, serumski nivoi FH i svih FHR su izmjereni u kohorti pedijatrijskih pacijenata sa meningokoknom bolešću tokom akutnog stadijuma bolesti u pogledu parametara serogrupe, dijagnoze i težine Neisseria meningitides, i upoređivani su sa nivoima tokom rekonvalescencije kod preživjelih pacijenata. . Autori su zaključili da su koncentracije svih proteina porodice FH u plazmi značajno smanjene tokom akutne faze meningokokne bolesti. Međutim, pretežno niske koncentracije FH u plazmi bile su povezane s ozbiljnošću meningokokne bolesti i zatajenja bubrega.

Uloga ekstracelularnog matriksa i proteoglikana heparan sulfata u regulaciji aktivacije komplementa

Komponente ekstracelularnog matriksa (ECM), kada su izložene tjelesnim tekućinama, mogu potaknuti lokalnu aktivaciju komplementa i upalu. Vezivanje rastvorljivih inhibitora komplementa za ECM, kao što je faktor H (FH), važno je za sprečavanje prekomerne aktivacije komplementa lokalno. Patološka aktivacija komplementa na bazalnoj membrani glomerula je uključena u bubrežne bolesti.

Papp et al. pokazali su da proteini povezani sa FH FHR-1 i FHR-5 mogu stupiti u interakciju sa ECM i smanjiti regulatornu aktivnost FH i poboljšati aktivaciju komplementa. Oni su pokazali da se FHR-1 i FHR-5 vezuju za ECM elemente kao što je to slučaj sa FH i da oba FHR-a kompetitivno ograničavaju vezivanje FH, čime se smanjuje regulacija komplementa. Kroz ovu aktivnost, FHR mogu utjecati na patogena i upalna stanja kod bolesti bubrega, oka i zglobova.

Druga studija Loevena et al. pokazalo je da na relativnu ravnotežu FH i FHR-1/FHR-5 u glomerularnom glikokaliksu utiče selektivnost liganda posredovana HS, koja mijenja regulaciju komplementa AP u ovom miljeu. Ovi nalazi nude nove uvide u patogenezu C3G i impliciraju da genetsko testiranje na C3G kohorti može identificirati pacijente koji imaju mutacije u genima za proizvodnju HS proteoglikana koje rezultiraju u "permisivnom" okruženju koje promovira FHR u odnosu na FH vezivanje. Zauzvrat, ova neravnoteža potiče disregulaciju komplementa direktno ili indirektno kroz dodatne događaje koji izazivaju. Ovi rezultati također ukazuju na potencijalnu terapiju C3G u kojoj se FHR-1 i FHR-5 uklanjaju kratkim 2-O-desulfatiranim heparinskim oligosaharidima, mijenjajući njihov afinitet za glomerularni glikokaliks.

Novi eksperimentalni modeli za dijagnostiku i liječenje bolesti bubrega

Preterana aktivacija AP komplementa u fluidnoj fazi i na površini glomerularnog endotelnog glikomatriksa je osnovni uzrok C3G. Pisarenka i dr. razvio in vitro model aktivacije i regulacije AP na površini glikomatriksa koristeći zamjenu ekstracelularnog matriksa (MaxGel) za rekonstituciju AP C3 konvertaze. Ovaj model C3G zasnovan na ECM-u nudi metodu koja se može replicirati za procjenu promjenjive aktivnosti sistema komplementa u kontekstu bolesti.

Gaykema et al. pokazali su da su humane pluripotentne matične ćelije izazvane prekomjernom ekspresijom CD55 (iPSC) i njihovi izvedeni organoidi bubrega manje podložni aktivaciji komplementa in vitro, pružajući dokaze za korištenje CD55 genetske manipulacije za poboljšanje ishoda transplantacije alogenih iPSC-izvedenih tkiva.

Zaključci

Ukratko, ova istraživačka tema naglašava nove aspekte uključenosti sistema komplementa u bolesti bubrega, uključujući funkcionalnu karakterizaciju mutacija povezanih s bolešću, mehanizme aktivacije i regulacije, te povezanost s infekcijama. Osim toga, predstavljeni su novi eksperimentalni modeli koji pomažu poboljšanoj dijagnostici i istraživanju, a raspravlja se o potencijalu inhibicije komplementa za sprječavanje ili ublažavanje oštećenja bubrega.

Doprinosi autora

Oba autora su dala značajan, neposredan i intelektualni doprinos radu i odobrila ga za objavljivanje.

Finansiranje

MJ je podržan od strane Kidneeds Foundation (Iowa, SAD), programa za istraživanje i inovacije Evropske unije Horizon 2020 u okviru sporazuma o grantu br. 899163 (SciFiMed), Nacionalnog fonda za istraživanje, razvoj i inovacije Mađarske (grant br. {{2} }.1.6-JÖVŐ -2021-00010, i grant br. RRF-2.3.1- 21-2022-00015 u okviru Nacionalne farmakološke istraživačke i razvojne laboratorije "PharmaLab"), i Istraživačka mreža Eötvös Loránd i Mađarska akademija nauka (grant br. 0106307).

Sukob interesa

Autori izjavljuju da je istraživanje sprovedeno u nedostatku bilo kakvih komercijalnih ili finansijskih odnosa koji bi se mogli protumačiti kao potencijalni sukob interesa.

Napomena izdavača

Sve tvrdnje izražene u ovom članku isključivo su tvrdnje autora i ne predstavljaju nužno one njihovih pridruženih organizacija ili izdavača, urednika i recenzenata. Izdavač ne jamči niti podržava bilo koji proizvod koji se može ocijeniti u ovom članku ili tvrdnje koje može proizvesti njegov proizvođač.

Za više informacija: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501