Dihotomni odgovori na kroničnu fetalnu hipoksiju dovode do unaprijed određenog fenotipa starenja Ⅱ
Nov 29, 2023
Hipoksičan
Fetalni bubrezi
Pokazati deregulirani profil ekspresije proteina Da bi se razjasnili molekularni putevi koji leže u osnovi IUGR-a izazvanog hipoksijom, svježe izolovani bubrezi hipoksičnih ili normoksičnih E18.5 fetusa podvrgnuti su profiliranju proteoma odozdo prema gore pomoću nano-LC sistema (Dionex Ulti{9Mate 3{9Mate 3 }}00 RSLC) uparen sa masnim spektrometrom visoke rezolucije orbitrap (Thermo QExactive). Analiza glavnih komponenti pokazala je upadljive razlike između hipoksičnih i normoksičnih bubrega (slika 2A). Ukupno je identifikovano 6307 proteina (FDR < 0,01, dopunska tabela S2) od kojih je 436 značajno deregulisano (FDR < 0,05); 284 sa povećanom brojnošću i 152 sa smanjenom brojnošću. Funkcionalno grupisanje napomena pomoću ontologije gena (18–20) otkrilo je obogaćivanje specifičnih mitohondrijalnih, lizozomalnih, RNA- i DNK-vezujućih proteina, kao i proteina uključenih u specifične metaboličke procese ili urođene imunološke odgovore (slika 2, B–D) . Kategorizirali smo ove proteine s obzirom na (1) formiranje nefrona, (2) metaboličku adaptaciju i (3) ubrzano starenje, kao što je predstavljeno i razmotreno u sljedećim paragrafima.
NABAVITE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA INFEKCIJU BUBREGA
Potisnuta replikacija DNK i sinteza proteina doprinose ograničenom formiranju novih nefrona u kroničnoj hipoksiji
Neželjeni događaji tokom razvoja, kao što je hronična fetalna hipoksija, često su se pokazali povezani sa smanjenim brojem nefrona (27, 29–32). Ipak, osnovni mehanizam koji uvjerljivo objašnjava ovaj nalaz rijetko se može demonstrirati. Grupiranje svih 64 dereguliranih proteina koji pripadaju GO-terminima "DNK-vezivanje" i "RNA-vezivanje" (toplotna mapa je prikazana na dodatnoj slici S2) koristeći STRING bazu podataka (22) otkrila je višestruke podmreže uključujući popravak DNK, replikaciju DNK, mRNA spajanje i ribosomski proteini (slika 3A). Sveobuhvatnija lista obogaćenih procesa ili puteva prikazana je na slici 3B (FDR < 0.05). Od ovih "ribozoma" i "replikacije DNK" bili su među glavnim pojmovima potisnutih proteina, dok su spajanje mRNA i "razgradnja RNK" bili među glavnim pojmovima induciranih proteina. Procesi popravke DNK pokazali su bipartitni obrazac ekspresije. Ovdje su proteini uključeni u eksciziju nukleotida ili popravku neslaganja bili potisnuti, ali su inducirani oni koji su posredovali "popravku ekscizije baze". Nadalje, nivo obilja inhibitora ćelijskog ciklusa p27Kip1 je dvostruko povećan (slika 3C), a proliferacijski marker Ki67 je 34-put smanjen (slika 3D), što zajedno ukazuje na usporavanje ćelije proces podjele. Konkretno, nivo ekspresije mRNA Mki67, gena koji kodira za Ki67, bio je značajno potisnut u primarnim proksimalnim tubularnim ćelijama miša kultivisanim u hipoksičnim uslovima (slika 3E). Ova represija je posredovana hipermetilacijom regiona promotora Mki67 u hipoksičnim fetalnim bubrezima (slika 3F). Stoga se u fetalnim hipoksičnim bubrezima čini da su sinteza DNK, translacija mRNA i većina procesa popravke DNK odbijeni, smanjujući sposobnost stanica da rastu i proliferiraju. Sve u svemu, ovdje, po prvi put, podaci o profiliranju proteoma pružaju molekularne dokaze koji potencijalno objašnjavaju smanjenu formaciju nefrona.
Urođeni imuni sistem i oksidativni stres se aktiviraju u hroničnim hipoksičnim stanjima
Jedan od najbogatijih termina koji se pojavljuje u analizi funkcionalnih anotacija svih 436 proteina i najviši za inducirane proteine bio je "degranulacija neutrofila" (sl. 2, B i C), što ukazuje na kontinuiranu aktivaciju urođenog imunološkog sistema uhipoksični fetalni bubrezi. Od 34 povezana proteina, 29 je indukovano, a pet potisnuto (ružičasto na slici 4A). Među induciranim proteinima bili su mnogi glikolitički i lizozomski enzimi, nekoliko članova porodice proteina S100A, faktor inhibicije migracije makrofaga inflamatornih citokina (MIF), kao i primarni i sekundarni proteini granula neutrofilni protein granula (NGP), mijeloperoksidaza (MPO) , katelicidin (CAMP), protein za prepoznavanje peptidoglikana 1 (PGLYRP1) i laktoferin (LTF). Da bi se potvrdila očekivana invazija neutrofila u hipoksičnim fetalnim bubrezima i da bi se otkrila njihova lokacija unutar tkiva, bubrežni dijelovi su obojeni na MPO. MPO-pozitivne ćelije formirale su klastere u nefrogenoj zoni korteksa bubrega, u blizini krvnih sudova, uz proksimalni tubul, a povremeno se mogu naći u medularnim regionima hipoksičnih uzoraka (slika 4D i dopunska slika S3, A –C). Nasuprot tome, normoksični fetalni bubrezi nisu pokazali infiltraciju ili akumulaciju neutrofila (slika 4C). Pokazalo se da kaveolin-1 (CAV1) pojačava transćelijsku migraciju imunih ćelija (33). Shodno tome, CAV1 je induciran u hipoksičnim fetalnim bubrezima (dodatna slika S3D), pokazujući pojačano bojenje bubrežnih krvnih sudova uključujući i one koji prolaze kroz kortikalni region fetalnog bubrega (sl. 4, E i F). Degranulacija neutrofila proizvodi lokalni nalet reaktivnih vrsta kisika što dovodi do povećanog oksidativnog stresa i oštećenja tkiva uključujući oksidaciju DNK. Važan marker oksidacije DNK je 8-hidroksi-2′ -deoksiguanozin (8-OHdG), koji je pojačan u proksimalnim tubulima i u nefrogenoj zoni hipoksičnih bubrega fetusa (Sl. 4, G i H), u blizini nakupljanja neutrofila. Ovaj porast 8-OHdG oštećene DNK dogodio se uprkos istovremenoj indukciji MGMT i OGG1 (slika 4, I i J), dva enzima odgovorna za uklanjanje 8-OHdG. Ovi rezultati pokazuju kontinuiranu aktivaciju urođenog imunološkog sistema u bubregu u razvoju, što uzrokuje još više oštećenja tkiva pored hipoksičnog stresa. Zajedno sa neefikasnim popravkom ovih lezija tkiva, može se pokrenuti začarani krug koji dodatno narušava nefrogenezu.
Fig. 2. Proteomsko profiliranje otkriva višestruke promjene povezane s hipoksijom. A, analiza glavne komponente proteomskih podataka pokazala je jasno razdvajanje između normoksičnih i hipoksičnih fetalnih bubrega. B–D, grupisanje funkcionalnih napomena svih značajno dereguliranih proteina (B), induciranih proteina (C) i reduciranih proteina (D) Značajno promijenjeni dio puta (x-osa) prikazan je u odnosu na njegov značaj obogaćivanja (y- osa). Veličina svake tačke kodira ukupan broj članova na tom putu. Inducirani proteini pokazuju obogaćivanje metaboličkih procesa (glikoliza), mitohondrijalnih ili lizozomalnih proteina i proteina uključenih u odgovor imunog sistema (degranulacija neutrofila), dok su smanjeni proteini obogaćeni za puteve vezivanja DNK i RNK (strukturni sastojak ribozoma).
(PGLYRP1) i laktoferin (LTF). Da bi se potvrdila očekivana invazija neutrofila u hipoksičnim fetalnim bubrezima i da bi se otkrila njihova lokacija unutar tkiva, bubrežni dijelovi su obojeni na MPO. MPO-pozitivne ćelije formirale su klastere u nefrogenoj zoni korteksa bubrega, u blizini krvnih sudova, uz proksimalni tubul, a povremeno se mogu naći u medularnim regionima hipoksičnih uzoraka (slika 4D i dopunska slika S3, A –C). Nasuprot tome, normoksični fetalni bubrezi nisu pokazali infiltraciju ili akumulaciju neutrofila (slika 4C). Pokazalo se da kaveolin-1 (CAV1) pojačava transćelijsku migraciju imunih ćelija (33). Shodno tome, CAV1 je induciran u hipoksičnim fetalnim bubrezima (dodatna slika S3D), pokazujući pojačano bojenje bubrežnih krvnih sudova uključujući i one koji prolaze kroz kortikalni region fetalnog bubrega (sl. 4, E i F). Degranulacija neutrofila proizvodi lokalni nalet reaktivnih vrsta kisika što dovodi do povećanog oksidativnog stresa i oštećenja tkiva uključujući oksidaciju DNK. Važan marker oksidacije DNK je 8-hidroksi-2′ -deoksiguanozin (8-OHdG), koji je pojačan u proksimalnim tubulima i u nefrogenoj zoni hipoksičnih fetalnih bubrega (Sl. 4, G i H), u blizini nakupljanja neutrofila. Ovaj porast 8-OHdG oštećene DNK dogodio se uprkos istovremenoj indukciji MGMT i OGG1 (slika 4, I i J), dva enzima odgovorna za uklanjanje 8-OHdG. Ovi rezultati pokazuju kontinuiranu aktivaciju urođenog imunološkog sistema u bubregu u razvoju, što uzrokuje još više oštećenja tkiva pored hipoksičnog stresa. Zajedno sa neefikasnim popravkom ovih lezija tkiva, može se pokrenuti začarani krug koji dodatno narušava nefrogenezu.
Metaboličke adaptacije na hipoksiju rezultiraju izraženom glikolizom u bubrezima fetusa
Hronična hipoksija je teško stanje na koje se stanice moraju prilagoditi putem metaboličkih promjena kako bi preživjele. Najvažnije od toga je održavanje stanične proizvodnje ATP-a koja u nedostatku dovoljne oksigenacije zahtijeva prelazak sa oksidativne fosforilacije na glikolizu. Od svih termina koji su proizašli iz funkcionalne anotacije, "glikolitički proces" je bio najznačajniji (slika 2B). Svih deset enzima (crveni ①–⑩ na slici 5A) potrebnih za konverziju glukoze u piruvat inducirano je ufetalni hipoksični bubreziu poređenju sa normoksičnim kontrolama (toplotna mapa je prikazana na slici 5C). Nadalje, pojačana je ekspresija transportera glukoze 1 (SLC2A1, narandžasta na slici 4A) i laktat dehidrogenaze A (LDHA, tamnocrvena na slici 5A), što bi trebalo olakšati povećano uzimanje glukoze u ćeliju i povećano smanjenje piruvat u laktat, respektivno. Činilo se da je alternativno korištenje piruvata u ciklusu limunske kiseline otežano (1) pojačanom ekspresijom piruvat dehidrogenaze kinaze 1 (PDK1, tamnocrvena na slici 5A), koja inaktivira kompleks piruvat dehidrogenaze u mitohondrijima i time oksidaciju piruvata na acetil-CoA; i (2) smanjenim nivoima piruvat karboksilaze (PC), koja katalizuje konverziju piruvata u oksaloacetat. S druge strane, fruktoza-1,6-bisfosfataza 1 (FBP1, plava na slici 5A) je smanjena, dodatno povećavajući potencijalni protok glukoze prema piruvatu. Sve ove enzimske promjene pogoduju proizvodnji laktata, i zaista, koncentracija laktata je povećana u hipoksičnim fetalnim bubrezima (slika 5B). Povećana proizvodnja laktata može dovesti do nepovoljnog zakiseljavanja. Ipak, među obogaćenim proteinima pronašli smo monokarboksilatne transportere SLC16A3 i SLC5A8 (narandžaste na slici 5A), za koje je poznato da izlučuju laktat u ekstracelularni prostor kako bi izbjegli toksične efekte citoplazmatske acidifikacije. Dakle, naš model pokazuje izuzetnu sposobnost fetalnih bubrega da se prilagode kroničnoj hipoksiji povećanjem glikolitičke aktivnosti,
Fig. 3. Formiranje novih nefrona u hipoksiji je povezano sa potisnutom replikacijom DNK i sintezom proteina. A, mreža interakcije proteina značajno promijenjenih proteina koji vežu DNK i RNA izvedena iz baze podataka STRING pokazuje nekoliko proteinskih klastera: ribosomske proteine (plavo), proteine uključene u replikaciju DNK (zeleno), popravak DNK (ljubičasto) i spajanje mRNA ( crveno). Marker proliferacije Ki67 (Mki67) je označen crnom bojom, naglašavajući njegovu blisku vezu sa popravkom DNK i replikacijom DNK. B, izbor puteva značajno promijenjenih DNK i RNA-vezujućih proteina iz KEGG i Reactome baza podataka koji su pokazali najistaknutije promjene uhipoksični bubrezi, prikazan u opadajućem redoslijedu značaja. Procesi spajanja RNK i procesi degradacije RNK su obogaćeni (crveno), dok su translacija RNK, replikacija DNK i putevi popravljanja bili potisnuti (plavo). Samo procesi sa FDR-om<0.05 are shown. C and D, the cell cycle inhibitor p27Kip1 was enhanced (unpaired two-tailed t test, Welch's correction, p = 0.0095), whereas the expression of the proliferation marker Ki67 was reduced (unpaired two-tailed t test, Welch's correction, p = 0.0078) in hypoxic fetal kidneys. E, hypoxia reduced the mRNA expression level of Mki67 in mouse primary proximal tubular cells (unpaired two-tailed t test, p < 0.0001). F, this reduction was mediated by hypermethylation of the Mki67 promoter in hypoxic fetal kidneys. Open circle unmethylated, black circle methylated (Fisher's exact test, p = 0.0016; Mann–Whitney U-test, p = 0.0431)
Fig. 4. Proteini uključeni u upalni odgovor i oksidativni stres obogaćeni su novoformiranim nefronima pod hipoksijom. A, prikaz svih 34 značajno promijenjenih proteina za napomenu koja se naziva degranulacija neutrofila (ružičasti krugovi) među svim značajnim (veći sivi krugovi) i ne značajnim (manji sivi krugovi) proteinima iz našeg skupa podataka. 29 je imalo veći nivo obilja, dok je pet smanjeno. B, toplotna mapa koja prikazuje sve ružičaste proteine u (A) i njihovu indukciju ili potiskivanje u hipoksiji, prikazana u opadajućem redoslijedu obilja proteina. C–H, reprezentativne imunohistohemijske slike E18.5 normoksičnog ilihipoksični bubrezipokazujući infiltraciju neutrofila i oksidativni stres. C i D, imunohistohemija za neutrofilni marker mijeloperoksidazu (MPO) otkrila je grupisanje ovih ćelija u blizini novoformiranih nefrona (zvezdica) i pored bubrežnih krvnih sudova (vrh strelice) hipoksičnih fetalnih bubrega (D). U normoksičnim kontrolama (C), MPO-pozitivne ćelije su rijetko bile prisutne. (Scale bars 100 μm). E i F, imunohistohemija koja prikazuje pojačanu ekspresiju kaveolina-1 (CAV1) u bubrežnim krvnim sudovima hipoksičnih fetalnih bubrega (F) u poređenju sa kontrolama (E) (Scale bar 200 μm). G i H, 8-hidroksi-2′-deoksiguanozin (8-OHdG), marker oksidativnog oštećenja DNK, značajno je poboljšan u novoformiranim nefronima (zvjezdica) u korteksu bubrega i u ćelije proksimalnih tubula (strelica) hipoksičnih bubrega (H), dok je samo nekoliko ćelija obojeno u normoksičnom tkivu (G) (Scale bars 200 μm). I i J, ovo povećanje oštećenja DNK dogodilo se uprkos istovremenom porastu O-6-metilguanin-DNK metiltransferaze (MGMT; neupareni dvostrani t test, p=0.0002) (I) i {{ 15}}okso gvanin glikozilaza (OGG1; nespareni dvostrani t-test, p=0.0063) (J), dva enzima uključena u popravku oksidirane DNK.
što osigurava dovoljnu proizvodnju ATP-a i preživljavanje u ovim nepovoljnim uslovima.
Fetalna hipoksija potiče kompenzacijski uvoz mitohondrijalnog proteina i sklapanje respiratornog lanca
Osim pojačane glikolize, pronašli smo višestruke promjene u nivoima obilja mitohondrijalnih proteina (toplotna mapa je prikazana na dodatnoj slici S4). Generisanje proteinskih mreža korištenjem STRING otkrilo je nekoliko klastera koji sadrže proteine uključene u translokaciju proteina u mitohondriju, oksidativnu fosforilaciju i mitohondrijalne ribosomske proteine (Slika 5, D i E). Treba napomenuti da je indukovano više proteina povezanih sa unutrašnjom mitohondrijalnom membranom, mestom gde se odvija oksidativna fosforilacija (OXPHOS). OXPHOS obuhvata pet multiproteinskih kompleksa raspoređenih duž unutrašnje mitohondrijalne membrane. Među indukovanim proteinima bile su komponente OXPHOSkompleksa (NDUSF6), III(UQCR10), IV (COX6B1, COXC i COX7A2) i V (ATP5J, MTATP8), ali i UQCC3 i SCO2, koji su potrebni za ispravan sklop i funkciju kompleksa i IV, respektivno (slika 5D i dodatna slika S4). SDHC i SDHD, podjedinice kompleksa ll, također su unaprijeđene (1.6- i 2.5- puta, respektivno), ali nisu dostigle statističku značajnost. Štaviše, nisu samo komponente respiratornog lanca obogaćene fetalnomhipoksični bubrezi, ali i mnoštvo proteina koji posreduju u njihovom uvozu u mitohondrije. Ovo je uključivalo članove translokaze vanjske membrane (TOM - TOMM22), i kompleksa translokaze unutrašnje membrane TIM22 (TIMM22, TIMM9 i TIMM10 i pridruženog TIMM8-TIMM13-kompleksa (slika 5D i dodatna slika). S4). Među 21 mitohondrijalnim proteinom sa smanjenom zastupljenošću bila su četiri mitohondrijska ribosomska proteina, kao i proteini uključeni u katabolizam aminokiselina, biosintezu vitamina ili beta-oksidaciju masnih kiselina (Slika 5, D i E, i dodatna slika S4). S4). Ovi nalazi ukazuju na sprječavanje potencijalne mitohondrijalne disfunkcije i očigledne napore da se regenerišu oštećeni proteini (34), uprkos pojačanoj glikolizi i ukupno smanjenoj sintezi proteina.
Lizozomska biogeneza i autofagija su poboljšane uHipoksični fetalni bubreziLizozom je bio druga organela koja je izgleda obogaćena u uslovima hipoksije. Međutim, u poređenju sa mitohondrijama, gde je smanjeno 36% proteina, skoro svi proteini vezani za lizozome su povećani (slika 6, A i B). Među njima je bilo devet lizosomalnih kiselih hidrolaza, koje predstavljaju skoro 20% hidrolaza lizosomskih kiselina označenih u KEGG putu za lizozome: četiri proteaze (CTSA, CTSF, CTSZ, TPP1), tri glikozidaze (GAA, NAGA, NEU1), lys kisela fosfataza 2 (ACP2) i lizozomska kisela lipaza A (LIPA). Nadalje, pronašli smo dokaze za povećanu biogenezu lizosoma i srodnih organela. Tri od osam komponenti BLOC1 (biogeneza kompleksa organela povezanih s lizozomima 1) su značajno inducirane (slika 6, C–E), kao i transporter izmjene H/Cl 5 (CLCN5), koji je ključni igrač u acidifikacija endozoma (slika 6F). Treba napomenuti da Snapin (BLOC1 podjedinica 7) također igra ulogu u acidifikaciji lizosoma i sazrijevanju i funkciji autofagosoma. Drugi inducirani proteini za koje se zna da igraju ulogu u autofagiji su Atg7 i Bnip3 (slika 6, G i H). Drugi zahtjev za autofagni tok je perinuklearno grupisanje lizosoma, posredovano lizosomskim kompleksom Ragulator (35, 36) i dvije suprotstavljene porodice motornih proteina. Zapanjujuće je da su četiri od pet članova podjedinica Regulatorne skele (LAMTOR1, 2, 3 i 5) bila značajno indukovana (sl. 6, A i B); LAMTOR4 je također bio 1.81-put induciran, ali nije dostigao statističku značajnost. Nadalje, kinezini, koji posreduju vanjsko kretanje organela, pokazali su tendenciju potiskivanja, dok su članovi porodice dineina koji olakšavaju kretanje prema unutra inducirani, iako nisu statistički značajni (dodatna slika S5). Zajedno ovi nalazi pružaju snažne dokaze da je funkcija održavanja lizosoma poboljšanafetalni hipoksični bubrezi, potpuno kompatibilan sa predviđenom potrebom za obnavljanjem oštećenih mitohondrija.
Prerano
Starenje oslikava aspekte hipoksične adaptacije sa Janusovim licem Za razliku od kompenzacijskih mehanizama popravke i podmlađivanja, pronašli smo 15 dereguliranih proteina koji pripadaju GO terminu "starenje" (slika 7A), što predstavlja treću kategoriju hipoksičnih adaptacija: ubrzano starenje . Dok većina ovih proteina igra ulogu u jednom od gore opisanih procesa degranulacije neutrofila i lizosoma (MIF, MPO, PSEN1), mitohondrija (NDUFS6, FADS1, MTCO1, CYP27B1), glikolize (ALDOC) i popravke DNK (OGG1) ; za neke je opisano da direktno utiču na životni vek miševa. Konkretno, količina proteina i klotha i sirtuina 6 je smanjena u hipoksičnoj E18.5fetalni bubrezi(Sl. 7, B i C). Sirtuin 6 je sveprisutno izražen enzim s aktivnošću protein deacetilaze i mono-ADP ribozil transferaze uključen u regulaciju nekoliko ćelijskih funkcija, uključujući upalu, glikolizu i popravku DNK. Njegov nokaut dovodi do teške progerije kod miševa sa skraćenim životnim vijekom od 1 do 3 mjeseca (37, 38). Bubreg je glavno mjesto kloto sinteze (tj. distalni uvijeni tubul – DCT doprinosi većini proteina uz dodatnu sintezu u proksimalnim zavijenim tubulima), gdje djeluje lokalno kao beta-glukuronidaza vezana za membranu. Čini se da je smanjena zastupljenost klotho-a specifičan proces jer drugi proteini DCT-a uključujući CALB1 nisu izmijenjeni. Klotho se također izlučuje u cirkulaciju ili cijepanjem ekstracelularnog dijela membranski vezanog oblika ili translacijom alternativne varijante spajanja. Nivo cirkulirajućeg klotoa (sKL) opada s godinama (39, 40), što nas je navelo da procijenimo njegovu koncentraciju i koncentraciju sirtuina 6 u krvi trupa hipoksičnih ili normoksičnih E18.5 fetusa. Zaista, koncentracije sKL i sirtuina 6 su značajno smanjene kod hipoksičnih E18.5 fetusa (slika 7, D i E). Štaviše i što je još važnije, nivoi klotoa i sirtuina 6 u serumu su i dalje značajno smanjeni kod starijih miševa (Slika 7, F i G), što ukazuje na trajno smanjenje ova dva proteina tokom života. Za Klotho, čini se da je to zbog značajno smanjenog nivoa ekspresije mRNA u bubrezima 15-mjesečnog hipoksičnog potomstva (slika 7H). Međutim, nivoi ekspresije renalne mRNA sirtuina 6 bili su nepromijenjeni između ostarjelih normoksičnih i hipoksičnih miševa (slika 7I). Nadalje, pokazalo se da su promjene u metilaciji DNK jedan od najvažnijih mehanizama ne samo za obnavljanje i diferencijaciju progenitorskih ćelija nefrona (41), već i za kloto ekspresiju (42, 43). Međutim, za razliku od hipermetilacije Mki67 (slika 3F), kloto promotor je bio hipometiliran tokom hronične hipoksije (dodatna slika S6). Obrazac metilacije Sirt6 nije mogao biti određen. Koliko nam je poznato, naš IUGR model je prvi koji ocrtava mehanizam koji dovodi do fenotipa preranog starenja, kroz sinergiju upalnih oštećenja, neefikasne popravke, izmijenjenog metabolizma i smanjene količine proteina protiv starenja koji se dešavaju već pri rođenju.
Smanjenje proteina protiv starenja kao odgovor na kroničnu hipoksiju očuvano je između miševa i muškaraca U posljednjem nizu eksperimenata, pitali smo da li je interakcija između kronične hipoksije i smanjenih nivoa proteina protiv starenja u serumu evolucijski očuvana pojava. U tu svrhu, uzorci seruma iz kontrolirane studije (10) od devet zdravih dobrovoljaca (osam muškaraca, jedna žena) prikupljeni su 2 sedmice prije (nivo mora, SL), u tri vremenske tačke tokom neprekidnog 28-dana boravka na 3454 m (velika nadmorska visina, HA3, HA9, HA28) i 1, 7 i 14 dana nakon povratka u SL (RSL1, RSL7, RSL14) analizirani su za sKL i SIRT6 (Sl. 8). Uzorci dobijeni na SL-u služili su kao kontrola za svakog učesnika. Nivoi sKL i SIRT6 u serumu su opali na velikim visinama i oba su dostigla statističku relevantnost u H28. Po povratku na nivo mora, sKL se povećao na nivoe više nego prije boravka na velikoj nadmorskoj visini na RSL7 i vratio se u normalu na RSL14 (slika 8A). S druge strane, SIRT6 je nastavio da opada po povratku na nivo mora i tek je ponovo počeo da se naginje na RSL14 (slika 8B), sugerirajući diferencijalnu regulaciju ova dva proteina protiv starenja. Ukratko, ovi nalazi sugeriraju da smanjeni nivoi klotoa i sirtuina 6 u serumu mogu općenito zahtijevati izlaganje kroničnim hipoksičnim stanjima i stoga mogu predstavljati evolucijski visoko konzerviran proces.
Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Kupite za više detalja o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
