Dijabetička bolest bubrega kod djece i adolescenata: ažuriranje

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Lauren N. Lopez1 · Weijie Wang2 · Lindsey Loomba3 · Maryam Afkarian1 · Lavjay Butani4

Primljeno: 2. jula 2021. / Revidirano: 16. oktobra 2021. / Prihvaćeno: 18. oktobra 2021.

© Autor(i) 2021

prednosti pustinjskog cistanchea:veoma dobro za funkciju bubrega

Abstract

Dijabetičarbubregbolest(DKD), koji se ranije javljao uglavnom kod odraslih pacijenata, brzo dobija centralno mjesto kao morbiditet u djetinjstvu i sa kojim će se pedijatrijski nefrolozi vjerojatno susresti sve češće. To je velikim dijelom posljedica epidemije gojaznosti i posljedičnog porasta dijabetesa tipa 2 kod djece i adolescenata, kao i agresivnijeg fenotipa dijabetesa kod današnje omladine s bržim opadanjem stanica i bržim razvojem i napredovanjem komplikacija povezanih s dijabetesom. zajedno sa manjom reakcijom na tretmane koji se koriste kod odraslih. DKD, komplikacija dijabetesa na krajnjem organu, je u najmanju ruku marker, a vjerojatnije i predisponirajući faktor za razvoj štetnih kardiovaskularnih ishoda i preranog mortaliteta kod djece sa dijabetesom. Optimistično gledano, sada je dostupno nekoliko novih terapijskih pristupa za liječenje dijabetesa kod odraslih, kao što su agonisti receptora GLP1, inhibitori SGLT2 i inhibitori DPP4, za koje se također pokazalo da imaju povoljan utjecaj na kardiorenalne ishode. Također obećavajući je uspjeh vrlo niskoenergetskih dijeta u izazivanju remisije dijabetesa kod odraslih. Međutim, dodavanje ovih farmakoloških i dijetetskih pristupa alatima za liječenje dijabetesa i DKD kod djece i adolescenata čeka detaljnu procjenu njihove sigurnosti i efikasnosti u ovoj populaciji. Ovaj pregled ocrtava obim dijabetesa i DKD, te nove razvoje koji mogu povoljno utjecati na liječenje djece i mladih osoba s dijabetesom i DKD. Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

Ključne riječi Dijabetes · Nefropatija · Mikroalbuminurija · Metabolički sindrom

Uvod

2] i, za T2D, paralelno sa povećanjem prevalencije gojaznosti. Osim toga, u odnosu na odrasle, dijabetes ima agresivniji klinički tok kod djece i adolescenata, obilježen prigušenim odgovorom na trenutne intervencije [3, 4], kao i bržim gubitkom funkcije stanica, progresijom inzulinske rezistencije i razvojem. komplikacija krajnjih organa [5, 6]. Kao posljedica toga, prevalencija dijabetičke bolesti bubrega (DKD) raste kod djece i adolescenata, popevši se sa 1,16 na 3,44 posto između 2002. i 2013. [7], posebno kod mladih s T2D koji su, u poređenju sa kontrolnom skupinom koja odgovara uzrastu, bila u porastu. zapaženo da ima 23-puto povećan rizik od zatajenja bubrega i 39-puto veći rizik od dijalize [8]. Jednako zabrinjava i zapažanje da DKD označava podgrupu ljudi s posebno visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti i prerane smrtnosti [9, 10]. Kao takav, dijabetes i njegove komplikacije, posebno DKD, i dalje dobijaju na značaju za pedijatrijske nefrologe. Ovdje pregledamo nedavna ažuriranja dijagnoze i liječenja DKD-a kod djece i adolescenata. Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

Dijagnoza

Trenutni klinički markeri

Kao i kod mnogih drugih hroničnih bolesti bubrega (CKD), dijagnoza DKD zavisi od promena u brzini izlučivanja albumina u urinu (AER) i brzini glomerularne filtracije (GFR). Strukturne promjene karakteristične za DKD uočavaju se u biopsijama bubrega već u prvih nekoliko godina nakon pojave dijabetesa [11], ali bolest ostaje klinički tiha barem prvih 10-15 godina.

Hiperfiltracija se definiše kao GFR od 120-150 mL/min/1,73m2 ili > 2 standardne devijacije iznad srednje normalne GFR [12], hiperfiltracija je prijavljena kod 25-40 procenata mladih sa dijabetesom [6]. Hiperfiltracija se u početku pripisivala ranom povećanjububregplazmaprotoki intraglomerularnog pritiska i vjeruje se da je snažan prediktor naknadnog gubitka GFR i progresije DKD [13]. Međutim, dokazi koji podržavaju povezanost hiperfiltracije i albuminurije su nedavno dovedeni u pitanje, kako kod T1D tako i kod T2D, koji su uočeni u nekim studijama (T1D, T2D [14]), ali ne i u drugim (T1D [15], T2D [16]). Hiperfiltracija je povezana sa gubitkom GFR i kod T1D [17] i T2D [14], ali samo jedna studija je dokumentovala pad na GFR < 60="" ml/min/1,73="" m2="" [18],="" ostavljajući="" otvorenu="" mogućnost="" da="" uočeni="" brzi="" gfr="" pad="" je="" bio="" ili="" preokret="" rane="" glomerularne="" hiperfiltracije="" ili="" regresija="" na="" srednju="" vrijednost.="" važno="" je="" da="" rana="" hiperfiltracija="" nije="" bila="" povezana="" s="" većim="" rizikom="" od="" naknadne="" progresije="" do="" procijenjene="" gfr="" od="">< 60="" ml/min/1,73="" m2="" kod="" ljudi="" s="" t1d="" u="" sjemenskom="" ispitivanju="" kontrole="" dijabetesa="" i="" komplikacija="" epidemiologija="" intervencija="" i="" komplikacija="" dijabetesa="" (dcct/edic="" )="" studija="" [19].="" kako="" su="" autori="" istakli,="" ovo="" zapažanje="" ne="" suprotstavlja="" eksperimentalne="" podatke="" koji="" pokazuju="" štetan="" učinak="" hiperfiltracije="" jednog="" nefrona="" i="" rezultirajuću="" glomerularnu="" hipertenziju.="" kao="" što="" je="" kasnije="" objašnjeno,="" trenutne="" preporuke="" ne="" podržavaju="" blokadu="" angiotenzina="" isključivo="" za="" upravljanje="" hiperfiltracijom.="" cistanche="" je="" vrlo="" dobar="" za="" funkciju="">

Albuminurija Povećanje AER u urinu iznad normalnog klasično je opisano kao najraniji znak DKD. Mikroalbuminurija, definisana kao urinarni AER 30-299 mg/dan (ili odnos albumina i kreatinina u urinu 30-299 mg/g u uzorcima urina na licu mjesta), javlja se kod 26 posto i 51 posto djece i adolescenata nakon 10 i 19 godina. dijabetesa, respektivno [20]. Makroalbuminurija, definisana kao urinarni AER veći od ili jednak 300 mg/dan (ili omjer albumina i kreatinina u urinu veći ili jednak 300 mg/g u uzorcima urina na licu mjesta), prijavljena je kod 14 posto djece sa T1D nakon srednje trajanje dijabetesa je 10 godina [20]. Dokazi sugeriraju da se albuminurija javlja ranije i brže napreduje kod djece i adolescenata sa T2D [21]. Međutim, upotreba mikro- ili makroalbuminurije kao surogat markera za DKD dovedena je u pitanje. Učesnici DCCT/EDIC-a s mikroalbuminurijom imali su mnogo veće šanse za regresiju u normoalbuminuriju (10-godišnja kumulativna incidencija od 40 posto) nego za progresiju u makroalbuminuriju (28 posto), stadijum CKD 3 ili viši (15 posto), ilizatajenje bubrega (4 posto)[22]. Makroalbuminurija je bila povezana s većim rizikom od progresije DKD, ali čak i ovaj viši nivo albuminurije češće je dovodio do normoalbuminurije (48 posto 10-godišnjeg kumulativnog rizika) nego do progresije do stadijuma 3 ili više CKD (32 posto) ili bubrega neuspjeh (16 posto) [23]. Osim toga, dok većini slučajeva gubitka GFR prethodi albuminurija, u značajnoj manjini (24 posto), gubitak GFR se javlja u odsustvu albuminurije [24], što dodatno dovodi u pitanje korisnost albuminurije kao ključnog prediktora progresije DKD. Uprkos ovim upozorenjima, pedijatrijske smjernice preporučuju godišnji skrining za otkrivanje albuminurije, korištenjem uzorka urina prikupljenog ujutro, počevši od puberteta ili 10 godina starosti (što je ranije), počevši od 5 godina nakon dijagnoze T1D, i nakon dijagnoze T2D [25, 26] (vidi tabelu 1).

Gubitak GFR-a Takođe se preporučuje praćenje GFR-a, izračunatog iz serumskog kreatinina korištenjem jednadžbi za procjenu,

Tabela 1 Smjernice za skrining i ključne intervencije kod djece i adolescenata sa dijabetesom

na početku i povremeno nakon toga, na osnovu kliničkog statusa, starosti, trajanja i liječenja dijabetesa [27]. Sve postojeće jednadžbe za procjenu GFR su nesavršene, posebno kod djece i adolescenata sa T1D i onih s normalnim ili višim GFR od normalnog [28], što zahtijeva serijska određivanja eGFR pomoću konzistentnog, prilagođenog uzrastu i validiranog eGFR kalkulatora; za mlade > 18 godina treba koristiti kalkulator eGFR za odrasle. Kod djece sa GFR < 60="" ml/min/1,73m2,="" 4-jednačina="" varijabilnog="" rizika="" od="" zatajenja="" bubrega="" (uključujući="" dob,="" spol,="" aer="" i="" egfr)="" mogla="" je="" predvidjeti="" rizik="" od="" zatajenja="" bubrega="" od="" 1="" do="" 5-="" ,="" podržavajući="" važnost="" egfr="" i="" albuminurije="" kao="" dominantnih="" determinanti="" rizika="" od="" zatajenja="" bubrega="" kod="" djece="" sa="" uznapredovalom="" ckd="" [29].="" međutim,="" ovaj="" nivo="" ckd-a="" je="" do="" sada="" rjeđe="" viđen="" kod="" pedijatrijskog="" dijabetesa,="" iako="" njegova="" prevalencija="" može="" rasti="" s="" porastom="">

Ukratko, naše trenutno razumijevanje putanje DKD-a kod djece i adolescenata sugerira dauznapredovalu CKD i zatajenje bubregapotrebno je desetljećima da se razviju nakon pojave/dijagnoze dijabetesa, što znači da su podaci o prevalenci i vremenskom toku ovih ishoda kod dijabetesa s početkom u djetinjstvu uglavnom izvedeni iz studija odraslih [30]. Ovo predstavlja dilemu za bilo koje rigorozno istraživanje DKD-a kod djece i adolescenata jer se razumijevanje bilo kojeg aspekta DKD-a (biomarkeri, faktori rizika za progresiju, odgovor na intervencije, itd.) moralo oslanjati na srednje ishode (npr. albuminurija, hiperfiltracija) [ 30], koji nisu pouzdani surogati za progresiju DKD, ili na osnovu ekstrapolacije iz studija na odraslim pacijentima sa dijabetesom.

Novi biomarkeri

Nedostatak pouzdanih surogat markera za progresiju DKD tokom djetinjstva i adolescencije čini identifikaciju novih markera rane bolesti u mladosti još važnijom nego kod odraslih. Većina objavljenih studija izvještava o povezanosti poprečnog presjeka između različitih biomarkera proteina u urinu/serumu i srednjih ishoda kao što je albuminurija, s manjim brojem studija koje ispituju ove povezanosti koristeći longitudinalne podatke [31–33]. Rijetke studije su zapažene u zaobilaženju oslanjanja na ove pogrešne surogat markere i ispitivanju povezanosti između navodnih biomarkera kao što su krajnji proizvodi glikacije u plazmi [34] ili plazma bradikinin [35] s ranim strukturnim promjenama bubrega kod mladih s T1D. Kod odraslih je otkriveno da su receptori faktora nekroze tumora u serumu 1 (TNFR1) i TNFR2 povezani sa ranim strukturnim promjenama DKD, kao i sa progresijom DKD [36], naglašavajući doprinos upalnih puteva procesu bolesti. Drugi potencijalni biomarkeri za DKD, zasnovani na studijama odraslih, su lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL), molekul ozljede bubrega-1 (KIM-1), N-acetil- -d-glukozaminidaza (NAG) i protein koji vezuje masne kiseline jetre (LFABP). Ovi proteini u mokraći su povezani sa napredovanjem DKD u nekim [37], ali ne i u drugim [38] studijama. Nijedan od ovih navodnih markera trenutno nije dio rutinske kliničke skrbi kod odraslih ili pedijatrijskih DKD.

Monogeni oblici dijabetesa

Iako je opsežna rasprava o ovoj temi [39] izvan okvira našeg rukopisa, vrijedno je spomenuti da su monogeni oblici dijabetesa, koji predstavljaju neuobičajenu grupu jednogenskih poremećaja karakteriziranih funkcionalnim defektima stanica pankreasa, u porastu. - potpuno prepoznat kao rezultat napretka u genomskoj medicini. Monogeni oblici dijabetesa uključuju neonatalni dijabetes melitus, dijabetes mladih sa početkom zrelosti i mitohondrijski dijabetes, da spomenemo samo neke. Mutacije u preko 30 različitih gena povezane su s monogenim dijabetesom; neki od njih imaju popratnebubreganomalije. Svijest o monogenim oblicima dijabetesa među pedijatarima je važna zbog njihovog skrininga i terapijskih implikacija, što omogućava personaliziranu medicinu. Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

Akutna povreda bubrega povezana s dijabetičkom ketoacidozom

Nedavno zapažen aspekt putanje DKD su ponavljajuće epizode akutne bolestibubregpovreda(AKI) i njihov doprinos napredovanju DKD-a. Konkretno, AKI je uobičajena posljedica dijabetičke ketoacidoze (DKA), koja se javlja kod 43-64 posto pedijatrijskih pacijenata sa DKA [40]. Faktori rizika za AKI povezanu s DKA uključuju stariju životnu dob, veći broj otkucaja srca, viši azot uree u krvi (BUN), višu koncentraciju natrijuma u serumu korigiranu glukozom, višu koncentraciju glukoze i niži pH, sve na početnoj prezentaciji [41]. Osim toga, prethodna epizoda AKI-a povezanog s DKA značajno povećava rizik od sljedećih sličnih epizoda, što sugerira da ili dijete varira u riziku za AKI ili da prethodna epizoda AKI povećava podložnost bubrega naknadnim ozljedama [41]. DKA često predisponira za AKI smanjenjem volumena i hipoperfuzijom bubrega zbog osmotske diureze i povremeno gastrointestinalnih gubitaka, što doprinosi prerenalnoj slici. Međutim, veća težina AKI kod neke djece (faza 2 ili 3) sugerira mogućnost da je ozljeda bubrega napredovala od puke prerenalne do akutne tubularne ozljede [42].

Kod odraslih osoba s dijabetesom, AKI je povezan s većim rizikom od razvoja DKD-a, a ovaj rizik se povećava sa svakom epizodom AKI [43]. U poređenju sa odraslima sa DKA koji nemaju AKI, oni koji imaju bržu progresiju DKD, kao i veću dugotrajnu smrtnost [44]. Nadalje, stopa napredovanja CKD-a je proporcionalna težini AKI-a povezane s DKA [44]. Mehanizmi koji pokreću prijelaz sa AKI na CKD mogu uključivati ​​razvoj tubulointersticijalne fibroze nakon ozljede proksimalnih tubula, glomerularne endotelne disfunkcije, oksidativnog stresa, stalne upale i zaustavljanja ćelijskog ciklusa [45]. Kod djece trenutno nedostaju podaci o povezanosti između progresije AKI-a povezane s DKA i DKD. Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

Menadžment

Rješavanje faktora rizika koji promovišu razvoj DKD

Seminalna DCCT/EDIC studija istakla je hiperglikemiju kao primarni uzročni mehanizam za komplikacije povezane s dijabetesom kod djece i adolescenata na osnovu smanjenja mikrovaskularnih komplikacija intenzivnim liječenjem dijabetesa kod 195 sudionika DCCT, koji su imali 13-17 godina, slično onome što je bilo zabilježeno u cijeloj kohorti [46]. Na osnovu ove studije, nacionalna i međunarodna društva su postavila ciljni HbA1c na < 7.0–7,5="" posto="" za="" pacijente="" sa="" t1d="" i="" t2d="" [25,="" 26].="" međutim,="" pri="" određivanju="" glikemijskih="" ciljeva="" za="" liječenje="" dijabetesa,="" vrijedi="" uzeti="" u="" obzir="" jedno="" razmatranje.="" nekoliko="" velikih="" opservacijskih="" studija="" je="" otkrilo="" da="" je="" glikemijski="" prag="" sa="" najnižim="" rizikom="" od="" komplikacija="" na="" krajnjim="" organima="" bio="" na="" hba1c="" nadir="" od="" 5.0–5,5="" posto="" [47,="" 48].="" međutim,="" dok="" je="" smanjenje="" hba1c="" na="" 7="" posto="" dovelo="" do="" smanjenja="" komplikacija="" [49],="" nijedno="" interventno="" ispitivanje="" nije="" pokazalo="" poboljšanje="" kliničkih="" ishoda="" snižavanjem="" hba1c="" ispod="" 7="" (npr.="" vadt="" [50],="" advance="" [51])="" a="" neki="" su="" pokazali="" štetu="" (accord="" [52]).="" objašnjenje="" za="" ovu="" očiglednu="" dihotomiju="" između="" opservacijskih="" i="" interventnih="" studija="" može="" biti="" da="" je="" optimalni="" glikemijski="" cilj="" određen="" balansom="" koristi="" i="" rizika="" za="" bilo="" koju="" intervenciju.="" dok="" prirodni="" hba1c="" od="" 5,0-5,5="" posto="" može="" biti="" povezan="" s="" najnižim="" rizikom="" od="" komplikacija,="" kada="" se="" hba1c="" poveća="" sa="" 7="" na="" 5,5="" posto="" korištenjem="" intenzivnijeg="" liječenja="" dijabetesa,="" ovi="" veći="" rizici="" (npr.="" hipoglikemija,="" povećanje="" tjelesne="" težine)="" mogu="" poništiti="" bilo="" kakvu="" kliničku="" sliku.="" ima="" koristi="" od="" donjeg="" hba1c="" praga.="" s="" druge="" strane,="" upotreba="" tretmana="" koji="" imaju="" manji="" rizik="" kao="" što="" je="" hipoglikemija="" (npr.="" metformin="" ili="" inhibitori="" sglt2)="" koji="" ciljaju="" niži="" hba1c="" prag="" može="" biti="" poželjna="" za="" postizanje="" poboljšanih="" ishoda.="" kao="" takav,="" optimalni="" glikemijski="" cilj="" vjerovatno="" nije="" fiksni="" prag,="" već="" onaj="" koji="" varira="" na="" osnovu="" ravnoteže="" između="" rizika="" i="" koristi="" svake="" specifične="" intervencije="" koja="" se="" koristi="" za="" postizanje="" tog="" glikemijskog="" praga.="" tabela="" 1="" prikazuje="" preporučene="" smjernice="" za="" liječenje="" djece="" i="" adolescenata="" sa="" t1d="" i="" t2d.="" ranije="" karakteristika="" t2d,="" ali="" postaje="" sve="" češća="" i="" kod="" t1d="" i="" t2d,="" inzulinska="" rezistencija="" (ir)="" je="" snažno="" povezana="" s="" razvojem="" dkd.="" ir="" može="" inicirati="" oštećenje="" bubrega="" nezavisno="" od="" [53],="" pa="" čak="" i="" prije="" progresije="" u="" [54]="" iskrenu="" hiperglikemiju.="" poznato="" je="" da="" se="" ir="" povećava="" rastom="" i="" hormonalnim="" promjenama="" koje="" se="" javljaju="" tokom="" puberteta.="" na="" primjer,="" ir="" je="" izražen="" kod="" adolescenata="" sa="" t1d="" čak="" iu="" odsustvu="" adipoziteta="" [55].="" porast="" gojaznosti="" u="" mladosti="" dodatno="" je="" doprinio="" povećanju="" ir="" izazvanom="" pubertetom,="" što="" je="" rezultiralo="" brzim="" napredovanjem="" ir="" u="" dijabetes="" u="" ovoj="" populaciji,="" kao="" što="" je="" pokazano="" u="" studijama="" today="" [56]="" i="" rise="" [57].="" cistanche="" je="" vrlo="" dobar="" za="" funkciju="">

Hipertenzija, dobro utvrđen faktor rizika za razvoj DKD [58], brzo raste u učestalosti kod mladih sa dijabetesom, posebno T2D [56]. Ovaj porast nije pod utjecajem kontrole glikemije i zahtijeva višestruke lijekove kod značajnog dijela pacijenata, što sugerira da gojaznost i dijabetes značajno doprinose hipertenziji rezistentnoj na liječenje [56]. Trenutne smjernice [59] preporučuju da se farmakoterapija započne odmah, zajedno sa mjerama životnog stila, za liječenje hipertenzije (BP > 95. percentil). Preporuke su također da su lijekovi prve linije kod osoba s dijabetesom inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACEis) ili blokatori angiotenzinskih receptora (ARB), nakon pružanja reproduktivnog savjetovanja ženama u reproduktivnoj dobi. Ciljani krvni tlak kod svih pacijenata trebao bi biti manji od 90. percentila. Međutim, općenito, hipertenzija se često nedovoljno dijagnosticira kod djece, što je čini kritičnom metom za istraživanja i inovacije kako bi se poboljšalo prepoznavanje ovog važnog faktora rizika za DKD.

Serumska mokraćna kiselina (SUA) dugo se smatrala mogućim uzročnim faktorom rizika za DKD i kod odraslih i kod adolescenata [60]. Nadalje, smanjenje SUA u malim kliničkim studijama povezano je sa sporijim padom GFR kod pacijenata sa CKD [61], što je potaknulo nadu da ciljanje SUA može dati novu strategiju za usporavanje progresije DKD. Nažalost, dva nedavna klinička ispitivanja usmjerena na smanjenje SUA sa alopurinolom (PERL [62]) i febuksostatom (FEATHER [63]) nisu pokazala nikakav utjecaj na progresiju DKD/CKD. Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

Intervencije u ishrani i načinu života

Trenutni standardi njege uključuju edukaciju o ishrani, npr. brojanje ugljikohidrata, praćenje kalorija i konzumaciju hrane s niskim glikemijskim indeksom [25], te promoviranje povećane fizičke aktivnosti, a sve to je povezano s poboljšanom kontrolom glikemije [64]. Međutim, ove strategije i dalje imaju ograničen uspjeh. Na primjer, samo 20 posto i 30 posto adolescenata sa T2D ograničava hranu bogatu mastima i koristi brojanje ugljikohidrata, respektivno [64]. Preporuke za ishranu kod mladih također moraju uzeti u obzir visoku prevalenciju poremećenog ponašanja u ishrani kod mladih s dijabetesom [65], što je samo po sebi povezano s lošijom kontrolom glikemije i većim štetnim ishodima. Smjernice Američkog udruženja za dijabetes (ADA) također preporučuju kontrolu tjelesne težine, posebno za mlade sa T2D [25]. Međutim, intenzivni programi intervencije u načinu života koji kombiniraju ciljeve prehrane i vježbanja do sada su bili neuspješni u promoviranju značajnog gubitka težine ili poboljšanja glikemijske kontrole kod adolescenata sa T2D [66].

U novije vrijeme, primjetan uspjeh DiRECT-a (kliničko ispitivanje remisije dijabetesa) ponovo je podstaklo interesovanje za pristup dijetama u liječenju dijabetesa, posebno uz korištenje vrlo niskoenergetskih dijeta (VLED). Pretile odrasle osobe s nedavno nastalom T2D, koje su hranjene vrlo niskokaloričnom (825-835 kcal/dan) zamjenom obroka tokom 3-5 mjeseci, praćene strukturiranim ponovnim uvođenjem hrane i mjesečnom podrškom, postigle su zapanjujuću stopu remisije dijabetesa od 46 posto. nakon 12 mjeseci, sa padom stope remisije na 36 posto nakon 24 mjeseca [67]. Iako su ovi rezultati izazvali značajno uzbuđenje kao i preporuku za korištenje VLED-a u nekim populacijama pacijenata, njihova sigurnost i efikasnost kod adolescenata do danas nisu dobro proučeni. Nedavni sistematski pregled i meta-analiza VLED-a kod djece i adolescenata pokazao je gubitak težine i poboljšane kardio-metaboličke ishode, uz nekoliko upozorenja [68]: sigurnost VLED-a nije mogla biti procijenjena jer su neželjeni događaji bili neadekvatno opisani u većini analiziranih studija. Nadalje, od 24 identificirane studije, samo četiri su objavljene od 2000. godine, samo dvije su bile randomizirane kontrolirane studije, a samo dvije su se fokusirale na pacijente s dijagnozom T2D [68]. Kao takvo, unatoč njihovim potencijalnim dugoročnim prednostima, uključivanje LED dioda u trenutno liječenje dijabetesa kod djece i adolescenata čeka podršku većih i kontroliranih ispitivanja i ne može se preporučiti u ovom trenutku zbog potencijala štetnih učinaka kod ovog vrlo ranjivog populacije u kojoj su rast i neurorazvojna razmatranja od najveće važnosti. Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

Farmakološko upravljanje

Bilo je značajnog napretka u farmakološkom liječenju odraslih s dijabetesom u posljednjih nekoliko decenija [69, 70]. Nekoliko lijekova za snižavanje glukoze iz tri nove klase odobreno je u SAD-u za upotrebu kod odraslih pacijenata sa dijabetesom: agonisti receptora peptida sličnih glukagonu-1 (GLP1), inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP4), i inhibitori kotransportera natrijum-glukoze-2 (SGLT2) [71], od kojih mnogi imaju blagotvoran učinak nabubregishodi[69]. Međutim, djeca i adolescenti s dijabetesom tek treba da imaju koristi od ovog napretka s tim da je primarni tretman dijabetesa kod djece ograničen na metformin i inzulin [72]. Dok je metformin djelotvoran agens za snižavanje glukoze bez rizika od hipoglikemije, on u suštini ne čuva funkciju stanica tako da tokom vremena glikemijska funkcija ima tendenciju da se pogorša kod pacijenata. Uprkos ranim strahovima vezanim za povezanost između metformina i laktacidoze kod pacijenata sa CKD, podaci koji potkrepljuju ovu komplikaciju bili su nedosledni tako da je FDA revidirala svoje upozorenje u vezi sa upotrebom metformina kod pacijenata sa CKD koji imaju eGFR > 45 mL/min. po 1,73 m2; potrebna je prilagodba doze sa padom eGFR i trenutno nema podataka o sigurnosti upotrebe metformina kod pacijenata sa eGFR < 30="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" ili="" kod="" onih="" na="" dijalizi="" [73].="" do="" danas="" je="" samo="" jedan="" novi="" lijek,="" agonist="" glp1="" receptora,="" odobren="" za="" djecu="" i="" adolescente.="" s="" obzirom="" na="" rastuću="" prevalenciju="" dijabetesa="" kao="" i="" dkd="" [7,="" 8]="" kod="" djece="" i="" adolescenata,="" povećanje="" životnih="" štetnih="" ishoda="" i="" preranog="" mortaliteta="" u="" ovoj="" populaciji,="" te="" blagotvorno="" djelovanje="" nekih="" od="" novih="" lijekova="" za="" dijabetes="" na="" štetne="" kardiorenalne="" ishode="" kod="" odraslih.="" ,="" postaje="" kritično="" odrediti="" prioritetne="" studije="" potrebne="" za="" pružanje="" podataka="" o="" sigurnosti="" i="" djelotvornosti="" ovih="" agenasa="" kod="" djece="" i="" adolescenata.="" trenutna="" ograničena="" i="" mala="" pedijatrijska="" ispitivanja="" ovih="" agenasa="" provedena="" su="" samo="" u="" skladu="" s="" pedijatrijskim="" pravilom,="" mandatom="" fda="" da="" svi="" lijekovi="" odobreni="" za="" upotrebu="" kod="" odraslih="" moraju="" također="" proći="" testiranje="" sigurnosti="" i="" učinkovitosti="" kod="" pedijatrijskih="" pacijenata.="" kao="" takav,="" broj="" pedijatrijskih="" učesnika="" je="" minuskulan="" (manji="" ili="" jednak="">

(Tabele 2 i 3), u oštroj suprotnosti sa odgovarajućim ispitivanjima odraslih koja su uključila hiljade učesnika. Nadalje, nekoliko rezultata ovih pedijatrijskih ispitivanja objavljeno je u recenziranim časopisima.

Agonisti GLP1 receptora za agoniste T2D GLP1 receptora oponašaju inkretinski sistem stimulacijom lučenja insulina zavisnog od glukoze, inhibiranjem lučenja glukagona i pražnjenja želuca, i suzbijanjem apetita, što dovodi do smanjenja nivoa glukoze u krvi [85] i određenog gubitka težine. Upotreba agonista GLP1 receptora povezana je sa smanjenjem rizika od kompozitnih bubrežnih ishoda za 17 posto, uključujući incidentnu makroalbuminuriju, smanjeni eGFR, progresiju na dijalizu ili smrt od bubrežnih uzroka, bez povećanja incidencije hipoglikemije [85]. Šest agonista GLP1 receptora odobreno je u SAD za liječenje T2D kod odraslih u posljednjih 5-10 godina; samo jedan (liraglutid) je odobren za upotrebu kod pacijenata starijih od ili jednakih 10 godina sa T2D. Mala 5-nedeljna studija eskalacije doze kod mladih pokazala je da liraglutid ima sličan farmakokinetički profil kao kod odraslih bez ozbiljnih nuspojava u tom kratkom periodu praćenja [77]. Također se pokazalo da poboljšava kontrolu glikemije kod mladih s T2D, u kombinaciji s metforminom [76], što je dovelo do odobrenja FDA u junu 2019. godine. Ispitivanje Evaluacija liraglutida u pedijatriji sa dijabetesom (ELLIPSE) na pretežno bijelim, gojaznim adolescentima sa T2D pokazalo je da je dodavanje liraglutida metforminu poboljšalo kontrolu glikemije [76]. 3-Mjesečna studija koja ispituje efikasnost liraglutida kod 100 crnaca i mladih odraslih osoba sa T2D (NCT02960659) treba da bude završena do kraja 2022. Vrijedi napomenuti da je FDA odobrenje liraglutida kod djece i adolescenata zasnovano na dva ispitivanja koja uključuju ukupno 156 učesnika, za razliku od ispitivanja odraslih sa hiljadama učesnika (npr. n=9, 340 za liraglutid u LEADER).

Agonisti GLP1 receptora za T1D Nijedna agonista GLP1 receptora nije odobrena za upotrebu kod djece sa T1D. Studije koje su do sada završene, a i ona koja je u toku, sve su male (< 40="" participants)="" and="" have="" largely="" remained="" unpublished="" (table="" 2).="" cistanche="" is="" very="" good="" for="" kidney="">

DPP4 inhibitori za T2D Kao i agonisti GLP1 receptora, inhibitori DPP4 deluju na inkretinski sistem. Međutim, inhibitori DPP4 djeluju tako da spriječe razgradnju inkretina inhibiranjem enzima DPP4 [86]. To dovodi do povećanja post-prandijalnog GLP1 koji stimulira lučenje inzulina, smanjujući koncentraciju glukoze u plazmi. Za razliku od agonista GLP1 receptora, inhibitori DPP4 ne utiču na apetit ili pražnjenje želuca i daju se oralno, a ne subkutanim putem [86]. DPP4 inhibitori obezbeđuju efikasnu kontrolu glikemije kod pacijenata sa T2D, ali ne pružaju kardiovaskularnu zaštitu i potencijalnu koristbubregishodisu kontroverzne [87]. Nijedna još nije odobrena za upotrebu kod djece ili adolescenata.

Smanjenje srednje vrijednosti HbA1c ovisno o dozi zabilježeno je u maloj 12-sedmičnoj studiji linagliptina, inhibitora DPP4, kod 37 adolescenata sa T2D u poređenju sa placebom, ali ova razlika nije bila statistički značajna. U interventnoj grupi nije bilo ozbiljnih neželjenih događaja [80]. Tekuća DINAMO studija (NCT03429543) trenutno procjenjuje dugoročnu sigurnost i djelotvornost linagliptina jednom dnevno tokom 52 sedmice i procjenjuje se da će biti završena 2023. Studija ima za cilj uključiti 186 učesnika u dobi od 10 do 17 godina sa T2D i BMI Veći ili jednak 85. percentilu za dob i spol koji će biti randomizirani 1:1:1 na placebo, linagliptin ili empagliflozin (o čemu se detaljnije govori u nastavku).

Slično, ispitivanja sa drugim inhibitorima DPP4 nisu pokazala statistički značajna poboljšanja u HbA1c. Nijedno od ovih ispitivanja nije objavljeno, vjerovatno zbog vrlo male populacije. Dodatna veća ispitivanja su u toku (tabela 3).

DPP4 inhibitori za T1D Čak i kod odraslih, inhibitori DPP4 su trenutno odobreni samo za liječenje T2D, dok se njihova efikasnost kod odraslih sa T1D istražuje [88]. Kod adolescenata sa T1D, inhibitor DPP4 sitagliptin nije doveo do značajnog poboljšanja 2-h c-peptidnog odgovora nakon izazivanja obroka [75]. Druga studija (NCT01718093) na 21 adolescentu koja je istraživala efekte na snižavanje glukoze dodavanja sitagliptina, metformina ili oba, u režim inzulina, završena je 2015. godine, ali rezultati još nisu objavljeni. Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

SGLT2 inhibitori za T2D SGLT2 inhibitori blokiraju ponovnu pohranu natrijuma i glukoze u proksimalnim tubulimabubreg, što rezultira povećanim izlučivanjem natrijuma i glukoze u urinu što dovodi do poboljšanja metaboličkih i hemodinamskih parametara, uključujući hiperglikemiju, tjelesnu težinu, adipoznost i krvni tlak [89]. Osim toga, pokazalo se da inhibitori SGLT2 ublažavaju hiperfiltraciju bubrega kod osoba sa dijabetesom, djelujući na tubularno-glomerularne mehanizme povratne sprege. Kardiorenalne prednosti inhibitora SGLT2 kod odraslih su dobro utvrđene u posvećenim studijama kardiovaskularnih ishoda. Postoje i podaci koji pokazuju da SGLT2 inhibitori značajno smanjuju rizik od štetnih ishoda na bubrege, kao što je kontinuirani pad eGFR, potreba za dijalizom ili smrt od bubrežnih uzroka kod odraslih [90, 91]. SGLT2 inhibitori su povezani sa povećanim rizikom od genitalnih infekcija [90, 91]. U protekloj deceniji, četiri SGLT2 inhibitora su odobrena u SAD za odrasle sa T2D i visoko se preporučuju za pacijente sa T2D ibolest bubregausporiti napredovanje do dijalize [71]; međutim, nijedan SGLT2 inhibitor nije odobren za upotrebu kod adolescenata.

Jedna studija (NCT02725593) procijenila je efikasnost dapagliflozina, inhibitora SGLT2, u odnosu na placebo u smanjenju srednje vrijednosti HbA1c kod 72 adolescenata i mladih odraslih osoba. Prema našim saznanjima, rezultati ispitivanja nisu objavljeni u recenziranom časopisu. Međutim, podaci dostavljeni kliničkim ispitivanjima.gov pokazuju da nije bilo značajne razlike u promjeni HbA1c ili glukoze u plazmi natašte od početne vrijednosti do 24. sedmice između dapagliflozina i placeba. Druga studija procijenila je farmakokinetičke i farmakodinamičke profile različitih doza empagliflozina, još jednog inhibitora SGLT2, kod 27 adolescenata (prosječne starosti 14,1 godina) i otkrila prosječno smanjenje glukoze u plazmi natašte, povećanje izlučivanja glukoze u urinu ovisno o dozi i bez ozbiljnih neželjeni događaji [83]. Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

Faza 3 ispitivanja dapagliflozina (NCT03199053) i empagliflozina (NCT03429543) kod djece i adolescenata su u toku i procjenjuje se da će biti završena 2023. Oba ispitivanja slijede sličan dizajn, randomizirajući procijenjenih 243 odnosno 186 učesnika: 1,186 učesnika: na placebo, inhibitor SGLT2 (dapagliflozin ili empaglifozin) ili inhibitor DPP4 (saksagliptin ili linagliptin). Obe studije će proceniti efikasnost promene HbA1c od početne vrednosti u 26. nedelji i nastaviće da prate učesnike do 52. nedelje. Nekoliko drugih inhibitora SGLT2 je trenutno u različitim fazama kliničkih ispitivanja kod odraslih i adolescenata sa T2D (Tabela 3).

SGLT2 inhibitori za T1D Trenutno su SGLT2 inhibitori odobreni samo za upotrebu kod odraslih sa T2D, ali se njihova efikasnost u liječenju T1D trenutno istražuje [88]. Samo jedno ispitivanje trenutno istražuje upotrebu inhibitora SGLT2 kod adolescenata (NCT04333823) i, posebno, to je jedino ispitivanje novog lijeka za dijabetes kod adolescenata sapovezane sa bubrezima primarni ishod. Ispitivanje adolescentnog dijabetesa tipa 1 sa SGLT2i za hiperglikemiju i hiperfiltraciju (ATTEMPT) planira da regrutuje 100 adolescenata (uzrasta 12-18 godina) sa T1D za najmanje 1 godinu; učesnici će biti randomizirani da primaju dapagliflozin ili placebo jednom dnevno tokom 16 sedmica. Primarna mjera ishoda ispitivanja je promjena izmjerene GFR od početne do 16. sedmice, s ciljem razumijevanja fizioloških efekata inhibicije SGLT-2 na rane komplikacije dijabetesa kod mladih. Procjenjuje se da će ova studija biti završena 2023.

Hirurška intervencija

Barijatrijska hirurgija ima duboke, brze i dugotrajne efekte na poboljšanje gubitka težine, kardiovaskularnih faktora rizika i kontrole glikemije kod odraslih sa T2D, što dovodi do remisije dijabetesa kod više od polovine svih pacijenata nakon 2 godine [92]; Također se pokazalo da operacija smanjuje incidencu albuminurije i sporo napredovanje DKD [93]. Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

Barijatrijska hirurgija postaje sve prihvatljivija opcija lečenja morbidno gojaznih mladih. Studija Teen-Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery (Teen-LABS) uključila je 242 adolescenata koji su bili podvrgnuti barijatrijskoj hirurgiji u prospektivnu opservacionu studiju [94]. Najčešća hirurška procedura bila je Roux-en-Y gastrična premosnica (66,5 posto), praćena rukavnom gastrektomijom (27,7 posto) i podesivom želučanom trakom (5,8 posto). Teen-LABS je pokazao da je barijatrijska hirurgija dovela do značajnog smanjenja BMI u roku od 6 mjeseci i da se ovaj gubitak težine održao na 3 godine. Ovo je povezano sa značajnim poboljšanjem eGFR i albuminurije nakon 3 godine [94]. Sekundarna analiza je pokazala da adolescenti imaju 27 posto veću vjerovatnoću od odraslih da postignu remisiju T2D i 51 posto više nego odrasli da postignu remisiju hipertenzije 5 godina nakon barijatrijske operacije [95].

Daljnji dokazi sugeriraju da barijatrijska kirurgija ima veće prednosti u odnosu na trenutni standard njege i farmakološke opcije za adolescente sa T2D. Sekundarna analiza upoređivala je hirurško i medicinsko liječenje T2D kod adolescenata tako što je uporedila 30 Teen-LAB učesnika u vrijeme operacije sa 63 adolescenata iz studije TODAY. Učesnici su bili upareni po godinama, spolu, rasi/etničkoj pripadnosti i osnovnom BMI, bez obzira na grupu tretmana DANAS. Nakon 5 godina praćenja, Teen-LABS učesnici su imali niži BMI, srednji HbA1c, srednje trigliceride i poboljšanu osjetljivost na inzulin, dok su DANAS učesnici imali viši BMI, HbA1c i trigliceride, i pogoršanu osjetljivost na inzulin [96]. Medicinski tretman T2D kod adolescenata je također bio povezan sa siromašnijimbubregishodi. Nakon 5 godina praćenja, TODAY učesnici su imali 27- puta veće šanse za povišeni AER u urinu u poređenju sa Teen-LABS učesnicima. Međutim, nijedno randomizirano kontrolirano ispitivanje nije izvršilo direktno poređenje učinkovitosti i sigurnosti operacije s nehirurškim konvencionalnim opcijama liječenja, te stoga odluka o nastupu hirurške intervencije mora biti individualizirana i prilagođena jedinstvenim potrebama pacijenta i raspoloživu stručnost u ustanovi za liječenje. Osim toga, hirurške intervencije u ovoj mladoj populaciji zahtijevale bi temeljitu procjenu rizika u odnosu na koristi tokom mnogo dužeg praćenja. Općenito, smjernice koje se koriste kao indikacija za metaboličku operaciju kod adolescenata uključuju BMI > 35 kg/m2 sa komorbiditetima ili BMI > 40 kg/m2 sa ili bez komorbiditeta.

Tranzicija njege

Period tranzicije sa pedijatrijske na brigu o odraslima povezan je sa pogoršanjem kontrole glikemije; povećana pojava akutnih komplikacija; psihosocijalni, emocionalni i bihejvioralni izazovi; i pojavu hroničnih komplikacija [97, 98]. Štaviše, proces tranzicije sa pedijatrijske na brigu za odrasle je sklon da dovede do fragmentacije u pružanju zdravstvene zaštite, što može negativno uticati na kvalitet zdravstvene zaštite, troškove i ishode [99].

ADA smjernice preporučuju pružateljima usluga da pripreme mlade za prijelaz na zdravstvenu zaštitu odraslih u ranoj adolescenciji i, najkasnije, najmanje godinu dana prije nego što dođe do tranzicije [25, 98]. Tokom ovog vremena, i pedijatrijski i odrasli pružaoci njege dijabetesa trebali bi pružiti podršku i resurse za mlade u tranziciji. S obzirom na varijabilnost među mladima u sticanju nezavisnosti i upravljanju i logističkim i medicinskim aspektima njege dijabetesa, formalni prijenos njege bi se trebao dogoditi samo kada to pacijent i pružatelj smatraju prikladnim. Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

Strategije za bolju pripremu mladih za tranziciju uključuju usmjereni fokus na vještine upravljanja dijabetesom za odrasle osobe u nastajanju uz postupno prenošenje odgovornosti za brigu o dijabetesu na tinejdžera sa roditelja ili staratelja, razmjenu informacija o razlikama između pedijatrijskih i odraslih osoba. pružaocima usluga u njihovim pristupima njezi i edukaciji o mogućnostima zdravstvenog osiguranja i načinu održavanja pokrivenosti. U idealnom slučaju, pacijent i budući dijabetičar bi također trebali dobiti pismeni sažetak svih faktora koji se odnose na pacijentovo liječenje dijabetesa [98]. Za više detalja, čitalac je upućen u izvještaj radne grupe ADA Transitions Workgroup [98]. Iako trenutno postoje ograničene strategije zasnovane na dokazima za optimalnu tranziciju brige za mlade sa dijabetesom, ovo je oblast od velike važnosti i kojoj se posvećuje sve veća pažnja; Nadamo se da će rezultati kliničkih ispitivanja kao što je "Evaluacija inovacija u tranziciji sa pedijatrijske na brigu o odraslima—Transition Navigator Trial" (NCT03342495) pomoći da se obezbedi okvir koji će omogućiti pružanje besprekornije i kvalitetnije nege takvoj omladini. Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

Zaključci

Ukratko, dijabetes i DKD se sve češće susreću kod djece i adolescenata. U isto vrijeme, naše razumijevanje patofiziologije bolesti je također poraslo, kao i naoružanje terapijskih strategija koje su nam dostupne. Najviše obećavaju tri nove klase medijacije koje su do sada u velikoj mjeri proučavane kod odraslih pacijenata: agonisti receptora GLP1, inhibitori DPP4 i SGLT2 inhibitori, kao i pristupi ishrani za poništavanje dijabetesa i njegovih povezanih komplikacija (npr. LED). Mnoge od ovih intervencija imaju potencijal da smanje oštećenje krajnjih organa. S obzirom na sve veću prevalenciju dijabetesa kod djece i mladih odraslih osoba i agresivniji fenotip dijabetesa u ovoj vrlo ranjivoj populaciji, vrijeme je da preusmjerimo naše napore i resurse na ovo područje provođenjem većih i rigoroznijih kliničkih ispitivanja ovih novih terapijskih sredstava u djeca i omladina sa dijabetesom. Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

Ključne tačke sažetka

(1) Incidencija dijabetesa, posebno dijabetesa tipa 2, i njegovih komplikacija, u porastu su kod djece i adolescenata, nesrazmjerno pogađajući rasno-etničke manjine.

(2) Kamen temeljac u prevenciji dijabetičarabolest bubregaje optimalna kontrola glikemije, zajedno sa skriningom i liječenjem hipertenzije i albuminurije.

(3) Pokazalo se da agonisti GLP1 receptora, u kombinaciji s metforminom, imaju povoljan učinak u smanjenju incidencije štetnihbubregishoda i sada su odobreni za upotrebu kod starije djece s dijabetesom tipa 2.

(4) Dok su mnoge nove terapije proučavane i odobrene za upotrebu kod odraslih osoba sa dijabetesom i dijabetesombolest bubrega, nedovoljan napredak je postignut u izvođenju kliničkih ispitivanja kod djece i mladih odraslih osoba.

2. Šta od navedenog odražava kumulativnu incidencu CKD stadijuma 5 kod pedijatrijskih pacijenata sa T1D, 30 godina nakon pojave bolesti?

<>

10–25 posto

25–30 posto

>30 posto

3. Kada treba započeti skrining na albuminuriju kod djece i adolescenata sa T2D?

a) U trenutku postavljanja dijagnoze

b) Nakon 1 godine od postavljanja dijagnoze

c) Nakon 5 godina od postavljanja dijagnoze

d) Kada se dijabetička retinopatija prvi put dijagnosticira

4. Koja je od sljedećih tvrdnji u vezi s razvojem AKI tokom DKA tačna?

a) AKI je retka pojava kod dece sa DKA.

b) Najčešći uzrok AKI u DKA je nefrotoksični ATN.

c) Odrasli sa DKA koji razviju AKI imaju bržu progresiju DKD.

d) Mlađe doba je povezano s većim rizikom da djeca sa DKA razviju AKI.

5. Koji je od navedenog najvažniji faktor rizika povezan s razvojem DKD kod pacijenata sa dijabetesom?

Hipertenzija

b) Inzulinska rezistencija

c) Serumska mokraćna kiselina

Hiperglikemija

Pitanja sa više izbora

1. Koja od sljedećih tvrdnji tačno opisuje odnos između albuminurije i progresije DKD?

a) Progresiji DKD univerzalno prethodi razvoj albuminurije.

b) Većina pedijatrijskih pacijenata sa mikroalbuminurijom napreduje do makroalbuminurije.

c) Makroalbuminurija je povezana sa većim rizikom od progresivne HBB.

d) Makroalbuminurija neizbježno napreduje u uznapredovalu CKD.

Cistanche je vrlo dobar za funkciju bubrega.

Deklaracije

Sukob interesa Autori izjavljuju da ne postoje suprotstavljeni interesi.

Otvoreni pristup Ovaj članak je licenciran pod Creative Commons Attribution 4.0 međunarodnom licencom, koja dozvoljava korištenje, dijeljenje, prilagođavanje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju ili formatu, sve dok originalnom autoru date odgovarajuće priznanje (s) i izvor, navedite vezu do Creative Commons licence i naznačite da li su promjene napravljene. Slike ili drugi materijal treće strane u ovom članku uključeni su u Creative Commons licencu za članak osim ako nije drugačije naznačeno u kreditnoj liniji za materijal. Ako materijal nije uključen u Creative Commons licencu za članak i vaša namjeravana upotreba nije dozvoljena zakonskim propisima ili premašuje dozvoljenu upotrebu, morat ćete dobiti dozvolu direktno od nositelja autorskih prava. Da vidite kopiju ove licence, posjetite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.Cistanche je veoma dobar za funkciju bubrega.