Trenutni status i novi napredak terapije lijekovima za prijevremenu ejakulaciju

SAŽETAK:Prerana ejakulacija(PE) je najčešćimuška seksualna disfunkcijasa visokom incidencom, što ozbiljno utiče na odnos između muža i žene i porodičnu harmoniju. Terapija lijekovima je metoda prve linije liječenja pacijenata sapreuranjena ejakulacija, i postigla je dobru efikasnost, ali klinički dostupni lijekovi su pojedinačni i stopa napuštanja je visoka, zajedno s nedjelotvornim liječenjem nekih pacijenata, nova istraživanja i razvoj lijekova su neizbježni. Ovaj rad sistematski razmatra trenutno stanje drogetretman za preranu ejakulaciju, fokusirajući se na istraživanje i razvoj novih lijekova i napredak istraživanja, kako bi pružili referencu za kliničare,

KLJUČNE RIJEČI:Prerana ejakulacija; liječenje lijekovima; istraživanje i razvoj novih lijekova; seksualna disfunkcija

Prerana ejakulacija(PE) je jedan od najčešće prijavljenihmuške seksualne disfunkcije. Učestalost prerane ejakulacije kod odraslih muškaraca širom svijeta iznosi oko 20 do 30 posto, što ozbiljno utiče na odnos između muža i žene i porodičnu harmoniju. 2014. godine, Međunarodno društvo za seksualnu medicinu (ISSM) predložilo je prvu sveobuhvatnu definiciju idiopatske prerane ejakulacije zasnovanu na dokazima [1]. Prema ovoj definiciji, prerana ejakulacija je muška seksualna disfunkcija i dijeli se na dvije vrste:primarna prerana ejakulacijaisekundarna prerana ejakulacija. Dodatno, WALDINGER i saradnici2 su predložili klasifikacionu šemu za preuranjenu ejakulaciju zasnovanu na dužini vremena kašnjenja intravaginalne ejakulacije (IELT) i predložili dve nove klasifikacije prerane ejakulacije: prirodna varijabilnost prerane ejakulacije i subjektivna ejakulacija Prevremena ejakulacija. Dodavanje ovih novih podtipova može pomoći u prevazilaženju ograničenja pojedinačnih definicija i može podržati fleksibilniju stratifikaciju, dijagnozu i liječenje pacijenata. Lijekovi koji su trenutno u kliničkoj upotrebi uglavnom su dapoksetin, dugodjelujući selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), lokalni anestetici, itd., što je otvorilo nove mogućnosti za liječenje prerane ejakulacije lijekovima. put of. Međutim, ovi lijekovi imaju problem slabe djelotvornosti, mnogo nuspojava i visoke stope prekida liječenja. Kako bi se riješili ova pitanja, neka istraživanja ubrzavaju razvoj novih lijekova. Ovaj članak će raspravljati o trenutnom stanju i novom napretku lijekova za liječenje prijevremene ejakulacije sa sljedećih aspekata.

1 Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) i triciklični antidepresivi SSRI blokiraju aksonalno ponovno preuzimanje 5-HT u sinapsama centralnih 5-HT neurona kroz 5-HT transportere, što rezultira stimulacijom postsinaptičke membrane {{ 4}}HT2C receptori i odgođena ejakulacija. Triciklički antidepresivi (triciklični antidepresivi, TCA) blokiraju ponovno preuzimanje alfa-1 adrenergičkih receptora i 5-HT u perifernim simpatičkim nervima. Upotreba antidepresiva koji nije dozvoljena, uključujući paroksetin, sertralin, fluoksetin, citalopram i triciklički antidepresiv klomipramin, revolucionirala je liječenje prerane ejakulacije.

Kliknite ovdje da dobijete siguran i pouzdan TCM-Cistanche

za liječenje seksualne disfunkcije

1.1 Dapoxetine

Dapoxetine is a short-acting SSRIs with a rapid peak time and short half-life, little accumulation in the body and a dose-dependent pharmacokinetic change [3]. It has been approved for on-demand treatment of premature ejaculation in more than 50 countries or regions around the world, including the European Union and China. Randomized, placebo-controlled, phase III clinical trials showed that taking 30 mg or 60 mg 1-2 hours before intercourse was significantly better than placebo, resulting in a 2.5 or 3.0-fold increase in IELT, improved ejaculation control, less pain, and increased satisfaction*0. Dapoxetine is quite effective in the treatment of patients with primary premature ejaculation and patients with secondary premature ejaculation [Dapoxetine 30mg and 60mg were well tolerated throughout clinical trials, side effects were uncommon, It is dose-dependent, including nausea, diarrhea, headache, insomnia, etc., but there are also reported serious adverse reactions with very low incidence, such as syncope [7]. Dapoxetine discontinuation rates are high in the clinical setting, with cumulative discontinuation rates increasing over time and reaching >90 posto 2 godine nakon početka terapije. Razlozi za ukidanje lijeka bili su visoka cijena (29,9 posto), razočaranje što se PE ne može izliječiti i lijek na zahtjev (25,0 posto), neželjene reakcije (11,6 posto) itd. [1]. Slaba bioraspoloživost dapoksetina je važan razlog za slabu efikasnost i nisko zadovoljstvo pacijenata dapoksetinom, što dovodi do visoke stope kliničkog prekida liječenja.

Koristeći oblik nanostrukturiranih polimernih micela napunjenih dapoksetinom (PM), farmakokinetički parametri plazme su prijavljeni da značajno povećavaju površinu ispod krivulje koncentracija lijeka-vrijeme u plazmi i moždanom tkivu (P<0.05), improved="" delivery="" across="" the="" blood-brain="" barrier,="" improved="" brain="" delivery="" 00.="" using="" the="" drug-loaded="" form="" of="" dapoxetine-zein-a="" lipoic="" acid="" nanoparticles="" (nps),="" the="" relative="" bioavailability="" was="" increased="" by="" 194%="" [1].="" novel="" drug-loaded="" forms="" of="" dapoxetine="" may="" lead="" to="" lower="" therapeutic="" doses="" and="" improved="" patient="" compliance="" due="" to="" improved="" bioavailability="">

1.2 SSRI i TCA koji se mogu koristiti off-label Svakodnevno liječenje pacijenata može efikasno odgoditi ejakulaciju, a paroksetin ima najjači efekat odlaganja ejakulacije [12-16].

Prema relevantnoj meta-analizi, SSRI mogu povećati geometrijski srednji višekratnik IELT-a, a njihovi rangovi efikasnosti su sljedeći: ① Paroksetin (8,8 puta 95 posto CI 5.9-13.2) ② Klomipramin (4,6 puta 95 procenat CI: 3.0-7.4 ); ③ sertralin (4,1 puta; 95 posto CI: 2.6-7.0) ④ fluoksetin (2,9 puta 95 posto CI: 3.0-5.4) [17].

Dnevna terapijska doza paroksetina je 10 do 40 mg, klomipramina je 12,5 do 50 mg, sertralina je 50 do 200 mg, fluoksetina je 20 do 40 mg, a citaloprama je 20 do 40 mg. Javlja se tek nakon 5 do 10 dana, a klinički značajno kašnjenje ejakulacije obično se javlja postepeno nakon 1 do 3 sedmice. Odgođena ejakulacija obično traje nekoliko godina, ali efekat se ponekad povuče nakon 6 do 12 mjeseci, a razlog za ovu tahifilaksiju je nejasan. Dnevni tretman SSRI bio je efikasan u odgađanju ejakulacije, ali nije odgodio ejakulaciju u istoj mjeri kod svakog pacijenta. Odgođena ejakulacija se javlja kod 70 posto do 80 posto muškaraca, dok otprilike 20 posto pacijenata s primarnom prijevremenom ejakulacijom ne doživljava odgođenu ejakulaciju povezanu sa SSRI.

Kratkoročne nuspojave SSRI uključuju umor, zijevanje, blagu mučninu, rijetku stolicu ili znojenje. Nekoliko malih studija pokazalo je da SSRI imaju potencijalno štetne efekte na spermu. Preporučuje se da pacijentice koje namjeravaju zatrudnjeti postepeno smanjuju dozu SSRI i prestanu uzimati lijek na 3 do 4 mjeseca09. Kod nekih pacijenata koji koriste SSRI može doći do post-SSRI seksualne disfunkcije (PSSD), tako da pacijente koji koriste SSRI treba savjetovati da prestanu s upotrebom odmah nakon podvrgavanja genitalnoj anesteziji [20].

Pacijenti koji se liječe SSRI trebaju paziti da ne prestanu naglo uzimanje lijeka, a dozu treba postepeno smanjivati ​​unutar 2 do 3 mjeseca kako bi se spriječio sindrom ustezanja SSRI. Karakterizira ga drhtanje, osjećaj sličan šoku pri okretanju glave, mučnina i vrtoglavica.

1.2.2 Terapija na zahtjev Očigledna prednost oralne terapije lijekovima na zahtjev je odsustvo rizika od dugotrajnih nuspojava terapije lijekovima. Još jedna prednost je da se lijek treba koristiti samo kada je potreban bolji seks. Paroksetin, sertralin i fluoksetin na zahtjev davani 3 do 6 sati prije seksualne aktivnosti bili su umjereno efikasni i dobro se tolerisali, ali u većini studija kašnjenje ejakulacije bilo je značajno manje od dnevne terapije [1]. Višestruka klinička ispitivanja i meta-analize pokazuju učinkovitost i sigurnost tramadola u liječenju prerane ejakulacije, a učinkovitost liječenja prerane ejakulacije na zahtjev je superiornija od paroksetina.

2 lokalna anestetika

Istraživanja su pokazala da lokalni anestetici mogu odgoditi vrijeme ejakulacije smanjujući osjetljivost glavice penisa, ali ne utiču na zadovoljstvo ejakulacije [20]. 2.1 Lidokain-prilokain krema lokalni anestetik eutektička mješavina kreme za lokalnu anesteziju (EMLA) je 2,5 posto lidokaina (volumenski udio) i 2,5 posto prilokaina (volumenski udio) u bazi kreme u smjesi. Upotreba EMLA-e 20 minuta prije seksualnog odnosa ima određeni učinak u liječenju prerane ejakulacije, ali je nezgodna za upotrebu, sklona je prljanju tijela, ima sporo djelovanje i nije odobrena za liječenje prerane ejakulacije u smislu indikacija. Zbog mogućih citotoksičnih efekata lidokaina/prilokaina na svježe ljudske spermatozoide, lokalni lijekovi koji sadrže lidokain/prilokain ne preporučuju se parovima koji žele imati djecu.

2.2 Lidokain i prilokain sprejevi

Lidokain i prilokain sprejevi (FORTACIN, TEMPE, PSD502) su prvi zvanično odobreni lokalni tretmani za preranu ejakulaciju. TEMPE je dozirani aerosol sprej koji sadrži lokalni anestetik lidokain u obliku sode pepela (nenapunjen) u količini od 150 mg/mL i prilokaina u količini od 0 mg/mL. Doza sistema za isporuku spreja može maksimizirati stepen blokade živaca uz smanjenje pojave utrnulosti, a lijek vrlo sporo prodire u netaknutu keratiniziranu kožu i ne apsorbira se kroz kožu tijela penisa. Relevantne studije faze II i III su pokazale da je TEM-PE značajno poboljšao IELT pacijenata u poređenju sa placebom i pokazao dobar sigurnosni profil, nije smanjio seksualno zadovoljstvo i nije vjerovatno da će biti povezan sa sistemskim neželjenim reakcijama [26] . 3 Inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 Trenutno su lijekovi inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5i) testirani za liječenje prerane ejakulacije, uključujući sildenafil, tadalafil i vardenafil. Nafe. Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija koja je uspoređivala sildenafil i placebo kod pacijenata s prijevremenom ejakulacijom. Iako nije bilo značajnog poboljšanja IELT-a, pacijenti u grupi sa sildenafilom poboljšali su samopouzdanje ejakulacije, smanjili anksioznost i smanjili refraktorni period kako bi postigli drugu erekciju nakon ejakulacije [7]. Brojna randomizirana kontrolirana ispitivanja pokazala su da tadalafil 5 mg jednom dnevno tokom nekoliko sedmica može djelotvorno poboljšati IELT i ishode koje je sam prijavio pacijent (PROs) kod pacijenata sa prijevremenom ejakulacijom, i da se dobro toleriše [m]. Najnovija meta-analiza je pokazala efikasnost i sigurnost PDE5-i u liječenju prerane ejakulacije [3]. Nekoliko studija i meta-analiza je pokazalo da je kombinovana terapija sa PDE5-i i SSRI superiornom u odnosu na druge modalitete liječenja (uključujući lokalni lidokain gel, bihejvioralnu terapiju, PDE5-is, tramadol, dapoxetin 30/60 mg, klomipramin, citalopram i placebo) s podnošljivim nuspojavama Antagonisti su od interesa kao alternativna opcija liječenja zbog njihovog inhibitornog djelovanja na direktne periferne efektorske organe koji indukuju ejakulaciju, uključujući sjemene mjehuriće, sjemenovod i prostatu i povezani mišići.*0 Rezultati prospektivnog, otvorenog, multicentričnog ispitivanja na 26 pacijenata sa sekundarnom preranom ejakulacijom podržali su kliničku upotrebu silodozina kao alternativne terapije za preranu ejakulaciju, ali je silodosin reverzibilno smanjio volumen sperme, što je također prijavljeno u ovu studiju. Ovaj fenomen se javlja

5 Antagonisti receptora oksitocina

Oksitocinergička neurotransmisija igra ulogu u muškim i ženskim seksualnim odgovorima. Brojne studije su pokazale da oksitocin ima stimulativni učinak na proces ejakulacije, sugerirajući da blokiranje oksitocinskih receptora može biti obećavajući pristup liječenju prerane ejakulacije. Nakon što su otkrili da oksitocinergički antagonist Epelsi-ban nije uspio značajno poboljšati IELT, istraživači su se fokusirali na drugi antagonist oksitocina, Cligosiban [3].

Cligosiban (ranije IX-01) je oralni antagonist receptora oksitocina malih molekula za koji je u studijama pokazano da ima dobru penetraciju u CNS37. Njegova farmakokinetička svojstva su pogodna za doziranje jednom dnevno ili davati po potrebi prije spolnog odnosa.

Dvije faze II ispitivanja Cligosibana (PEPIX i PEDRIX ispitivanja) objavljene su istovremeno, ali su izvijestile o suprotstavljenim rezultatima. U studiji PEPIX, tokom 8 sedmica, pacijenti su randomizirani da primaju ili Cligosiban (n=58) ili placebo (n=30), primijenjene 1 do 6 sati prije spolnog odnosa. Početna doza je bila 400 mg, a nakon 2 i/ili 4 sedmice pacijentima je bilo dozvoljeno da povećaju (800 mg) ili smanje (200 mg) dozu; u grupi koja je primala Cligosiban, geometrijska srednja vrijednost IELT-a porasla je 2.1-puta, što je značajno više od one u placebo grupi (1,1 puta, P=0.079). Postojala su i značajna poboljšanja u prognostičkim pokazateljima koje su prijavili pacijenti u grupi koja je primala Cligosiban u poređenju sa grupom koja je primala placebo (P<0.05). no="" serious="" treatment-related="" adverse="" events="" were="" reported**.="" considering="" the="" favorable="" results="" of="" this="" proof-of-concept="" trial,="" the="" authors="" conducted="" another="" phase="" iib="" trial="" (the="" pedrix="" study)="" including="" 239="" patients="" with="" pe.="" the="" design="" was="" very="" similar="" to="" the="" pepix="" study,="" and="" patients="" were="" randomized="" to="" receive="" a="" fixed="" dose="" of="" cligosiban="" (400,="" 800="" or="" 1200="" mg)="" or="" a="" placebo.="" however,="" unlike="" the="" pepix="" trial,="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" efficacy="" endpoints="" and="" patient-reported="" outcomes="" between="" the="" cligosiban="" arm="" and="" the="" placebo="" arm.="" similar="" to="" the="" pepix="" trial,="" cligosi-ban="" was="" well="" tolerated="" with="" an="" acceptable="" safety="" profile="">

Dvije studije su bile dobro osmišljene i bile su gotovo identične metodologije, ali neke očigledne razlike mogu objasniti ove kontradiktorne rezultate, kao što je podjela eksperimentalnih grupa i različite količine i oblici uzimanih lijekova, što može dovesti do razlika u rezultatima ispitivanja. . Osim toga, mali broj pacijenata uključenih u ispitivanje i činjenica da pacijenti uključeni u ispitivanje možda nisu svi pacijenti s prijevremenom ejakulacijom mogu uzrokovati razlike u rezultatima ispitivanja [39]. Stoga su potrebne daljnje veće studije kako bi se ustanovio optimalni oblik doziranja i doziranja Cligosibana i da bi se odgovorilo na pitanja na koja nema odgovora o potencijalnoj vrijednosti antagonista receptora oksitocina koji prodiru u CNS u liječenju prerane ejakulacije. Trenutno, neki naučnici takođe dizajniraju i istražuju nove antagoniste receptora oksitocina sa dobrim farmakokinetičkim karakteristikama za lečenje prerane ejakulacije povezane sa CNS.

6 Druge droge

6.1 5-Antagonisti HT1A receptora

Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija pokazala je da je 35 ispitanika podijeljeno u jednu oralnu grupu od 3 mg, 7 mg GSK958108 i placebo 3, koristeći model masturbacije za mjerenje latencije ejakulacije (ELT), rezultati su pokazali da 5HT1A receptori Antagonist GSK958108, 3 mg dnevno i 7 mg dnevno, dobro se podnosio, siguran i efikasan u liječenju subjekata PE i pokazao je snažnu povezanost između 5HT1A receptora i kontrole ejakulacije kod ljudi. Ukupno 4 ispitanika u grupi od 7 mg imala su manje nuspojave: 3 slučaja somnolencije, 1 slučaj glavobolje i 1 slučaj tinitusa. Upotreba modela masturbacije i mala veličina uzorka glavna su ograničenja ove studije.

6.2 Cistanche

Cistanche deserticolaje zaštićena mješavina kineskih biljnih sastojaka, višeciljna formulacija koja sadrži odgovarajuće proporcije Morela, Piskavice, Piskavice, Vodenog ljiljana i 1-arginina, koji je sinergistički u liječenju psiholoških i bioloških uzroka PE. aktivnost povećanjem nivoa testosterona, nivoa NO i neurotransmitera (dopamina i serotonina) uključenih u upravljanje PE, a takođe može smanjiti stres i anksioznost [2]. Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija na 60 pacijenata s prijevremenom ejakulacijom koji su nasumično raspoređeni da primaju OLNP-05 ili placebo dva puta dnevno tokom 8 sedmica pokazala je značajno veće poboljšanje IELT rezultata u OLNP{{8 }} grupi u odnosu na placebo na kraju tretmana, značajno poboljšanje rezultata subskale profila prerane ejakulacije (PEP) potvrdilo je sigurnost i efikasnost Cistanche deserticola, što ukazuje da OLNP-05 može biti sigurna i efikasna intervencija za liječenje prerane ejakulacije.

6.3 Pregabalin

Pregablin) Mehanizam djelovanja pregablina nije u potpunosti shvaćen. Studije BONNET-a i SCHERBAUMIS-a nisu pokazale njegova svojstva ovisnosti. Odgođena ejakulacija je opisana kao nuspojava terapije pregabalinom u jednoj studiji [1]. U skladu s tim, istraživači su ocijenili pregabalin kao novi tretman za preranu ejakulaciju. Prvo dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje pregabalina u liječenju prerane ejakulacije pokazalo je da je 116 pacijenata podijeljeno u 3 grupe i da su morali uzimati 150 mg, 75 mg pregabalina i placebo 1 do 2 sata prije spolnog odnosa. . Simptomi su se poboljšali kod 82 posto pacijenata u grupi od 150 mg pregabalina, a višestruka studija je pokazala 2.4-puta poboljšanja u osnovnom IELT-u; dogodilo se manje podnošljivih štetnih događaja [*]. Na osnovu rezultata ispitivanja, čini se da je oralni pregabalin obećavajući tretman za preranu ejakulaciju i potrebno je više istraživanja kako bi se procijenila odgovarajuća doza, trajanje i sigurnost ovog lijeka.

6.4 Modafinil

Modafinil (2-[(difenilmetil)sulfoksid]acetamid) je lijek koji potiče buđenje. Čini se da neurohemijska svojstva modafinila imaju efekte na kateholaminergičke i 5-HT sisteme. Nasumično, dvostruko slijepo, placebo ispitivanje pokazalo je da je modafinil 100 mg primijenjen otprilike 6 sati prije spolnog odnosa kod pacijenata sa prijevremenom ejakulacijom poboljšao preranu ejakulaciju tokom 4-sedmičnog perioda u poređenju sa placebom. Najčešći neželjeni efekti modafinila bili su nesanica i smanjeni apetit, ali u ovoj studiji nisu prijavljeni nikakvi povezani neželjeni događaji. S obzirom na jake efekte modafinila na pažnju, budnost i izvršnu kontrolu, može se nagađati da modafinil utječe na prijevremenu ejakulaciju kroz fiziološke i kognitivne procese, što potvrđuju eksperimentalne rezultate.

7 Zaključak i izgledi

Prevremena ejakulacija ozbiljno utiče na odnos između muža i žene i porodičnu harmoniju zbog svoje učestalosti i teškoće izlječenja. Trenutno je terapija lijekovima prve linije za pacijente s prijevremenom ejakulacijom, uključujući SSRI, TCA, lokalne anestetike, PDE-5i, -1 antagoniste adrenergičkih receptora, itd., koji su poboljšali simptome prerane ejakulacije različitog stepena u kliničkoj praksi. Međutim, trenutno nema mnogo klinički dostupnih lijekova, a neki pacijenti imaju slabu učinkovitost, što rezultira velikom stopom napuštanja. Stoga je razvoj novih lijekova imperativ. Antagonisti receptora oksitocina, 5-antagonisti HT1A receptora, OLNP-05, pregabalin, modafinil, botulinum toksin i drugi novi lijekovi postigli su određene terapeutske efekte protiv novih terapijskih ciljeva. U budućnosti se može primijeniti na klinici.

U ovom radu se sistematski osvrće na najnoviji napredak istraživanja o mehanizmu djelovanja i terapijskom dejstvu lijekova za liječenje prerane ejakulacije, kako bi pružio referencu kliničarima. Ostvarite harmoničniji seksualni život.

Ako imate bilo kakvih pitanja ili problema s PE kada uzimate lijek, pošaljite nam e-poštu na: wallence.suen@wecistanche.com