Preslušavanje između crijevne mikrobiote i imuniteta domaćina: utjecaj na upalu i imunoterapiju(2)

7.2. Gastrointestinalne infekcije

Ovisno o kontekstu, crijevna mikrobiota može ili zaštititi domaćina ili povećati rizik od infekcije egzogenim patogenima. Uloga mikrobioma kao zaštitne sile potkrijepljena je istraživanjima koja pokazuju da su nezreli mikrobiomi novorođenčadi podložniji invaziji patobiota [222]. Postoji nekoliko različitih mehanizama pomoću kojih komensali mogu spriječiti kolonizaciju patogena i zaštititi od infekcija, uključujući nadmetanje za resurse, oslobađanje bakteriofaga i proizvodnju antimikrobnih metabolita [237–241]. Nasuprot tome, pokazalo se da metaboliti mikrobioma, kao što su 4-metilbenzojeva kiselina, 3,4-dimetilbenzojeva kiselina, heksanska kiselina i heptanska kiselina, povećavaju oštećenje epitela debelog crijeva, što se vidi kod enterohemoragične E. coli u modelu organ-na-čipu [223]. Osim toga, supernatant uzet iz komenzalne Escherichia albertii također može povećati virulenciju dijareagenskih vrsta E. coli, što rezultira TLR5-posredovanim povećanjem IL-8 i ukupnim povećanim proinflamatornim odgovorom crijevnih stanica domaćina [242]. Prisustvo određenih komenzala i promjene u sastavu mikrobioma povezuju se sa osjetljivošću na infekcije od strane organizama kao što su Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, vankomicin rezistentni Enterococcus spp. i Citrobacter rodentium [238,239,241,543]. Jedan od najboljih primjera uključuje CDI, gdje su urođene imunološke ćelije stimulirane toksinima C. difficile kroz inflamazom i signalne puteve TLR4, TLR5 i domene oligomerizacije koji se vezuju za nukleotide (NOD1) [246,247]. Brojni proinflamatorni citokini (kao što su interleukin (IL)-12, IL-1, IL-18, interferon-gama (IFN-) i faktor tumorske nekroze (TNF)) i hemokini (MIP-1a, MIP-2 i IL-8) se naknadno proizvode, što dovodi do povećane permeabilnosti sluzokože, degranulacije mastocita, smrti epitelnih ćelija i neutrofilne infiltracije [248] . Važno je da je CDI obično rezultat poremećaja crijevne mikrobiote posredovanog antibioticima [249]. Iskorenjivanje korisnih bakterija u crijevima određenim antibioticima, posebno klindamicinom, omogućava procvat C. difficile [250], što rezultira kolitisom i kasnijim proljevom [251,252]. Osim disbioze crijevne mikrobiote, populacije imunih ćelija, kao što su ćelije koje eksprimiraju Th17- i IL-17-, mogu promovirati rekurentni CDI [253]. Komparativno, IL-33-aktivirani ILC mogu spriječiti CDI [254]. Kako je iscrpljivanje crijevne mikrobiote glavni uzrok CDI, intervencije koje obnavljaju mikrobe mogu biti od terapeutske vrijednosti. Prebiotici, kao što su dijetalna vlakna i njihovi fermentirani nusproizvodi, tj. SCFA, mogući su tretmani za CDI. Na primjer, dijetalna vlakna, kao što je pektin, bila su u stanju da obnove eubiozu crijevne mikrobiote (označena povećanim brojem Lachnospiraceae i smanjenim brojem Enterobacteriaceae) i ublaže upalu nakon kolitisa izazvanog C. difficile [255]. Slično je utvrđeno da bakterija Clostridium butyricum koja proizvodi butirat štiti od CDI povećanjem neutrofila, Th1 i Th17 ćelija u ranoj fazi infekcije; ovo je bilo nezavisno od GPR43 i GPR109a signalizacije [256]. Kao što je pomenuto u odeljku 6.2, CDI se može efikasno lečiti FMT [152]. FMT je dodatno podržan u prethodnoj studiji koja je pokazala da mikrobni ekosistemski terapeutik, koji se sastoji od 33 bakterijska soja izolirana iz ljudske stolice, može liječiti C. difficile kolitis otporan na antibiotike [257]. Treba napomenuti da su slična zapažanja uočena kada je terapija mikrobnog ekosistema primijenjena na infekciju Salmonella typhimurium [258]. Ovi nalazi naglašavaju da je odgovarajuća modulacija crijevne mikrobiote i imunoloških odgovora imperativ za prevenciju i borbu protiv infekcije.

efekte cistance-liječe opstipaciju

7.3. Inflamatorne bolesti crijeva

Upalne bolesti crijeva (IBD) se razvijaju zbog defekta u različitim faktorima, kao što su okoliš, crijevni mikrobi, imuni sistem i genetski faktori. IBD uključuje hroničnu upalu GIT-a. Crohnova bolest (CD) i ulcerozni kolitis (UC) su dva različita klinička stanja IBD zasnovana na histopatološkim karakteristikama, lokaciji bolesti u GIT-u i simptomima [259]. Kod IBD-a, mukolitičke bakterije i patogene bakterije razgrađuju mukoznu barijeru i povećavaju invaziju patogena u duboka crijevna tkiva [224,260–262]. Promjene u sastavu crijevne mikrobiote su visoko povezane s razvojem i napredovanjem IBD-a. Pacijenti s IBD pokazuju smanjenu populaciju Firmicutes i ekspanziju Proteobacteria, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae i Bilophila [263–265]. Osim toga, mnoge proinflamatorne bakterijske vrste su obložene IgA, kao što se vidi kod pacijenata sa IBD i mišjih modela s kolitisom [266,267]. Čini se da crijevni mikrobi igraju direktnu ulogu u razvoju IBD-a na osnovu dokaza da su miševi bez klica zaštićeni od kolitisa [268]. Ovo je potkrijepljeno otkrićem da je implantacija crijevnih mikroba od miševa s IBD miševima bez klica rezultirala IBD za posljednju grupu [268]. Slično, majke s IBD-om u suštini mogu prenijeti 'IBD mikrobiotu' na potomstvo, zbog čega mladunci imaju smanjenu mikrobnu raznolikost i manje memorijskih B ćelija s promjenom klasa i Treg ćelija u debelom crijevu [269]. Snažna veza između mikrobiote i IBD-a pomaknula je metagenomske pristupe kako bi se bolje identificirali dijagnostički i terapijski ciljevi [270]. FMT se predlaže kao potencijalni tretman, gdje je utvrđeno da liječeni pacijenti sa UC imaju povećanu količinu Faecalibaterium-a što odgovara manjem ROR t + Th17 ćelija i više Foxp3+ CD4+ Treg ćelija [166]. Smatra se da je primjena SCFA potencijalni terapeutik za pacijente s IBD [271]. Potkrepljujući dokazi uključuju butiratom posredovanu inhibiciju proinflamatornih neutrofilnih odgovora, tj. NET-ova kod kolitičnih miševa [272]. Postoje oprečni izvještaji o tome da li dijetalna vlakna, prekursor SCFA, mogu biti korisna intervencija za pacijente s IBD. S jedne strane, utvrđeno je da specifična mješavina više vlakana suprotstavlja intestinalnu upalu povećanjem IL-10 i Treg ćelija [273]. Nasuprot tome, nalazi našeg istraživanja ukazuju na dihotomiju u reakcijama prebiotskih vlakana za kolitične miševe, gdje bi pektin mogao ublažiti upalu u usporedbi s inulinom, koji je pogoršao patologiju bolesti [274]. Štaviše, naša studija je sugerirala da butirat može biti štetan mikrobni metabolit povećanjem upalne signalizacije NLRP3 [274]. Probiotički koktel je, komparativno, ublažio upalu pomjerajući crijevnu mikrobiotu na protuupalni profil koji je uključivao Akkermansia i Bifidobacterium [275]. Ovi nalazi zajedno pokazuju da je potrebno više istraživanja da bi se razumjela prebiotska vlakna i SCFA u IBD prije nego što se primjene u klinikama. Osim SCFA, sekundarne žučne kiseline su uključene u IBD. DCA je dobro poznato da izaziva intestinalnu upalu [276,277]. Ovo bi moglo biti dijelom posljedica inhibicije funkcije Panethovih stanica posredovane žučnom kiselinom [278]. Ipak, sekundarne žučne kiseline povezane s kolecistektomijom, uključujući DCA, poboljšale su kolitis kod miševa inhibirajući regrutaciju monocita/makrofaga [279]. Štaviše, UDCA takođe može smanjiti težinu kolitisa sprečavanjem gubitka Clostridium klastera XIVa i povećanjem obilja A. muciniphila [280]. Različiti efekti žučnih kiselina mogu biti povezani s njihovom kemijskom strukturom i potencijalnim konjugiranim dijelovima. Na primjer, sulfatirane sekundarne žučne kiseline mogu ispoljiti više proinflamatornih efekata u poređenju sa svojim nekonjugovanim kolegama, kao što se vidi kod pacijenata sa IBD [281]. Svakako, potrebno je više metabolomskog profiliranja kako bi se razumio profil žučne kiseline kod pacijenata sa IBD i odredio pro- ili protuupalni učinak svake vrste žučne kiseline. Općenito, čini se da i SCFA i sekundarne žučne kiseline imaju protuupalno djelovanje u crijevima (Slika 1A, B). Nekoliko gena osjetljivosti koji povećavaju rizik od IBD identificirano je posljednjih godina. Trenutna istraživanja su fokusirana na ideju da genetska predispozicija, disbioza i faktori okoline, kao što su antibiotici, djeluju zajedno na IBD. Protein 2 koji sadrži domen oligomerizacije koji se vezuje za nukleotide (NOD2, imunološki protein za intracelularno prepoznavanje) identifikuje intracelularni muramil dipeptid (MDP), integralnu komponentu bakterijskih ćelijskih zidova [282]. Gubitak funkcije NOD2 narušava inhibiciju TLR2-posredovane aktivacije NF-κB, što rezultira preaktivnim Th1 odgovorom i oslabljenom imunološkom tolerancijom na mikrobe [282]. Štaviše, nekoliko drugih gena koji povećavaju osjetljivost na IBD, uključujući autofagiju povezanu 16-poput 1 (ATG16L1), protein 9 koji sadrži domenu regrutacije kaspaze (Card9) i član porodice 7 lektinskog domena C-tipa (CLEC7A) , disregulišu odgovore T ćelija i stvaraju disbiozu crevne mikrobiote, što takođe doprinosi IBD [283–285]. Buduće studije bi trebale istražiti postoje li polimorfizmi jednog nukleotida u genima povezanim s proizvodnjom mikrobnih metabolita za pacijente s IBD.

Prednosti cistanche tubulosa- jača imunološki sistem

7.4. kolorektalni karcinom (CRC)

Sve veći broj literature ukazuje na ulogu mikrobiote u razvoju i napredovanju raka. U scenarijima u kojima imuni sistem ima neprilagođen razvoj, disbioza crijevne mikrobiote postaje visok rizik, a širenje određenih mikroba može rezultirati proizvodnjom mutagenih toksina [286]. Ovi genotoksini uključuju toksin Bacteroides fragilis (Bft), citoletalni ekstenzivni toksin (CDT) i kolibaktin [225]. Međutim, oni naglašavaju samo mali broj toksina povezanih s bakterijama gdje je potrebno više istraživanja kako bi se identificirao i razumio kancerogeni potencijal s punom širinom crijevnih mikroba [225]. Adenomatozni i nazubljeni polipi su dvije prekancerozne lezije koje često napreduju u kolorektalni karcinom (CRC). Kod pacijenata sa adenomima, nekoliko vrsta, uključujući Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium i phylum Bacteroidetes, povećano je u fecesu, dok su pacijenti sa nazubljenim polipima pokazali povećanje taksona Fusobacteria i klase Erysipelotrichia [226]. Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) je okarakterisan kao važan mikrob u napredovanju CRC-a [287,288]. F. nucleatum promovira TLR4 signalizaciju i E-kadherin/-katenin signalizaciju, što na kraju dovodi do aktivacije NF-κB i smanjene ekspresije miR-1322 [289]. Regulatorne mikro-RNA, kao što je miR-1322, mogu direktno regulisati ekspresiju CCL20, citokina koji promoviše CRC metastaze [287]. Druga literatura ukazuje na F. nucleatum adhezin A (FadA) kao ključni faktor virulencije koji omogućava F. nucleatum da prianja, napadne i erodira epitel debelog crijeva [227]. Nedavno je jedna studija otkrila da F. nucleatum može promovirati CRC suzbijanjem antitumorskog imuniteta kroz aktivaciju inhibitornih receptora CEACAM1 i TIGIT1, koji smanjuju regulaciju NK ćelija i T ćelija [290]. Takođe je pokazano da soj F. nucleatum Fn7-1 otežava razvoj CRC-a podizanjem Th17 odgovora [74]. Ovi nalazi o F. nucleatum su alarmantni jer je ovo bakterija koja proizvodi SCFA [291], a SCFA je, općenito, istaknuta kao potencijalni terapeutski put za mnoge upalne bolesti. F. nucleatum pretežno proizvodi acetat i butirat, gdje je nedavno sugerirano da F. nucleatum inducira Th17 preko receptora slobodnih masnih kiselina 2 (FFAR2), SCFA receptora [74]. Ipak, gubitak FFAR2 kod miševa pogoršao je opterećenje tumorskim bakterijama i prekomjerno aktivirao DC, što je na kraju potaknulo iscrpljenost T stanica [292]. Štaviše, utvrđeno je da se butirat iz dijetalnih vlakana manje metabolizira u CRC ćelijama zbog Warburg efekta, što mu omogućava da djeluje kao inhibitor HDAC i promovira acetilaciju gena povezanih s apoptozom [293]. Ovi nalazi naglašavaju da bi patološki efekti F. nucleatum mogli biti neovisni o SCFA, ali su potrebne daljnje studije kako bi se utvrdila ova mogućnost. Drugi predloženi mehanizam u razvoju CRC-a sugerira da bi pretjerani unos šećera, proteina i lipida hranom mogao potaknuti rast mikroba tolerantnih na žuč, koji povećavaju proizvodnju sekundarnih žučnih kiselina, kao što su DCA i LCA, i nusproizvoda, kao što je vodonik sulfid. Prekomjerne sekundarne žučne kiseline su genotoksične i mogu proizvesti proinflamatorno okruženje koje može potaknuti razvoj CRC-a [226]. Konkretno, DCA može stimulirati intestinalnu karcinogenezu aktiviranjem otpuštanja metaloproteaze ADAM-17 [294], ovisno o receptoru epidermalnog faktora rasta.

efekte cistance-liječe opstipaciju

DCA također aktivira signalizaciju -catenin [295] i pokreće maligne transformacije u Lgr5-ekspresirajućim (Lgr5+) matičnim ćelijama raka [296] za rast i invazivnost CRC. Međutim, bakterije povezane sa sekundarnom proizvodnjom žučne kiseline, tj. Clostridium cluster XlVa, bile su značajno smanjene kod pacijenata sa IBD, što je bilo praćeno smanjenom transformacijom primarne u sekundarne žučne kiseline [297]. Pored žučnih kiselina, mikrobni metabolit folata u crijevima može pogoršati patogenezu CRC-a tako što pokreće AhR signalizaciju i povećava nivoe Th17 [298]. Slično SCFA, potrebno je više istraživanja kako bi se uočili potencijalni protumogeni efekti žučnih kiselina dobivenih iz crijevne mikrobiote. U CRC-u postoje različiti imunološki odgovori zavisni od mikrobiote. U smislu urođenih imunoloških odgovora, obogaćivanje A. muciniphila je olakšalo polarizaciju M1 makrofaga na NLRP3-zavisan način koji je potisnuo tumorigenezu debelog crijeva [299]. Slično, crijevna adherentna E. coli može povećati makrofage koji proizvode IL-10-, što ograničava intestinalnu upalu i ograničava formiranje tumora [300]. U smislu adaptivnog imuniteta, mikrobna disbioza hiperstimulira CD{17}} T ćelije kako bi promovirala kroničnu upalu i ranu iscrpljenost T ćelija, što doprinosi podložnosti tumorima debelog crijeva [301]. Ćelije raka crijeva također mogu odgovoriti na mikrobiotu indukcijom lučenja IL-6 ovisnog o kalcineurinu, koji promovira tumorsku ekspresiju ko-inhibitornih molekula B7H3/B7H4 koji smanjuju antitumorske CD8+ T ćelije [302]. Komparativno, uvođenje Helicobacter hepaticusa izazvalo je T folikularne pomoćne ćelije koje su obnovile antitumorski imunitet u mišjem CRC modelu [303]. U poređenju sa makrofagima i Th17 ćelijama, δ T ćelije i T ćelije rezidentne memorije pronađene su na nižim frekvencijama u tkivu debelog creva pacijenata sa CRC [60]. Bilo bi zanimljivo istražiti može li se razviti panel imunoloških ćelija za ranu dijagnozu CRC-a.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

7.5. Hepatocelularni karcinom (HCC)

Hepatocelularni karcinom (HCC), najčešći primarni karcinom jetre, četvrti je vodeći uzrok smrtnosti od raka u svijetu [304]. Glavna etiologija patogeneze HCC dolazi od već postojećih bolesti jetre, kao što su nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) i steatohepatitis, koji dovode do ciroze [305]. Ovo je dodatno komplikovano drugim pratećim pojavama kod pacijenata sa NAFLD-om, uključujući insulinsku rezistenciju, gojaznost i metaboličke poremećaje koji dalje promovišu upalu jetre i tumorigenezu putem IL-6 i TNF- [306]. Jetra je 'prva stanica' za vensku krv koja dolazi iz crijeva, što je čini ranjivom na crijevnu mikrobiotu putem mikrobne translokacije kroz crijevno-epitelnu barijeru ili kontakta sa apsorbiranim mikrobnim metabolitima [307]. Gore spomenuti dobro poznati efekti disbioze crijevne mikrobiote, uključujući poremećaj crijevne barijere, translokaciju mikroba u krvotok i naknadne upalne imunološke odgovore putem indukcije PRR-a od strane PAMP-a, kao što je LPS, u snažnoj su korelaciji s patogenezom NAFLD-a, ciroza jetre i HCC [228,307]. Iako se dugo smatralo da disbioza crijevne mikrobiote prethodi razvoju HCC-a, ova uzročna veza nije detaljno istražena sve do nedavno. Behary, Raposo, et al. nedavno je otkriveno, prije progresije HCC-a, da je disbioza crijevne mikrobiote u tandemu s ranim početkom ozljede jetre koju prati LPS-ovisni Th1- i Th{13}}posredovani odgovor citokina [308]. Daljnja istraživanja bi trebala utvrditi da li je disbioza crijevne mikrobiote uzrok ili posljedica ozljede jetre koja prethodi HCC. Povećanje broja Enterobacteriaceae i Streptococcus i smanjenje Akkermansia, zajedno s povišenim nivoima upalnih medijatora, kao što su CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 i IL-13, zabilježeni su kod pacijenata sa HCC-om povezanim s NAFLD [ 309]. Novija studija otkrila je smanjenu količinu bakterija koje proizvode SCFA i povećanu količinu bakterija koje proizvode LPS kod pacijenata sa HCC izazvanom cirozom, ali nema značajnih dokaza o disbiozi crijevne mikrobiote u drugim bolestima jetre, kao što su hepatitis C, hepatitis B ili alkoholna jetra. bolest [310]. Uopšteno govoreći, međutim, treba napomenuti da izmijenjene mikrobne populacije uočene u višestrukim studijama nisu konzistentne jedna s drugom [309,311–313]. Nadalje, dok se općenito smatra da SCFA koje proizvode crijevni mikrobi imaju nekoliko prednosti za ljude, nedavno je otkriveno da inulin, prekursor SCFA butirata, može promovirati progresiju u HCC kod genetski izmijenjenih disbiotičkih miševa [229]. Druge studije su se fokusirale na uticaj mikrobnih metabolita na HCC. Na primjer, ishrana bogata mastima dovela je do prekomjernog rasta gram-pozitivnih organizama u crijevima koji stvaraju sekundarne žučne kiseline, tj. DCA [230]. DCA može raditi zajedno s lipoteihoičnom kiselinom kako bi aktivirao TLR2 i potom smanjio antitumorski imunitet, stvarajući mikrookruženje povoljno za razvoj HCC [314,315]. Sve u svemu, čini se da su metaboliti crijevne mikrobiote potencijalno pro-tumogeni za jetru.

7.6. Kardiovaskularne bolesti

Kardiovaskularna bolest (CVD) je u velikoj mjeri povezana s metaboličkim sindromom, stanjem koje uključuje niz međusobno povezanih bolesti – uglavnom aterosklerozu, NAFLD, hipertenziju i dijabetes melitus tipa II (TIIDM) – koje nastaju kao posljedica kronične upale niskog stupnja [316] . Mnoge ćelije sa visokom metaboličkom aktivnošću, kao što su parenhimske ćelije u jetri i pankreasu, adipociti i skeletni miociti, učestvuju u opsežnom preslušavanju sa imunim ćelijama. Bilo koja perturbacija mikrobioma ima potencijal da promijeni imunološku funkciju domaćina i, prema tome, može imati sposobnost da izazove ili izmijeni procese bolesti u metabolički aktivnim tkivima. Smatra se da je prepoznavanje LPS-a i drugih mikrobnih PAMP-a od strane PRR-a ključni pokretač ovog inflamatornog stanja niskog stupnja [231]. Za trimetilamin N-oksid (TMAO), mikrobni kometabolit, također je zabilježeno da uzrokuje upalu niskog stupnja putem NF-κB signalizacije, aktivacije inflamasoma i povećane proizvodnje slobodnih radikala [317,318]. Nadalje, TMAO dovodi do ateroskleroze, a samim tim i do srčanih bolesti narušavajući metabolizam kolesterola u makrofagima i doprinoseći stvaranju pjenastih stanica [319]. Zaista, viši serumski TMAO je u korelaciji s povećanim rizikom od ateroskleroze, bolesti koronarne arterije, moždanog udara i vaskularne upale [232,233], a TMAO se trenutno smatra biomarkerom za štetne kardiovaskularne događaje [320]. Novija istraživanja su otkrila fenilacetilglutamin (PAGln) kao mikrobni metabolit povezan sa KVB putem aktivacije adrenergičkih receptora i protrombotičkih efekata [321,322]. Postoji više potencijalnih novih uloga za PAGln u kardiovaskularnoj medicini, kao što je upotreba kao dijagnostički marker ili čak kao prediktor za odgovor na terapiju -blokatorima kod pacijenata sa KVB [322].

7.7. Dijabetes

Dijabetes melitus je bolest podijeljena u dvije klase: dijabetes melitus tipa I (TIDM) uključuje autoimuno uništavanje stanica otočića pankreasa, dok dijabetes melitus tipa II (TIIDM) uključuje stečenu neosjetljivost na inzulin. Iako se mnoga istraživanja koja uključuju mikrobiotu i dijabetes vrte oko TIIDM-a i gojaznosti, pokazalo se da povećanje potrošnje SCFA u ishrani može dovesti do izmijenjene mikrobiote i različitih imunoloških profila kod pacijenata sa TIDM-om [323]. Pokazalo se da povećanje SCFA u ishrani, kao što su butirat i acetat, djeluje sinergistički kako bi pružilo zaštitu od autoreaktivnih populacija T ćelija i TIDM-a kod miševa [100]. Komparativno, primjena Parabacteroides distasonis ubrzala je razvoj T1DM na mišjem modelu, a to je bilo zbog aberantnih imunoloških odgovora, uključujući povišene CD8+ T ćelije i smanjeni Foxp3+ CD4+ Treg ćelije [324]. Treba napomenuti da je neregulirani metabolizam žučne kiseline potencijalni predisponirajući faktor za autoimunost otočića i dijabetes tipa 1 [325]. I mikrobiom i imunološki sistem su u velikoj mjeri uključeni u patogenezu TIIDM. Aminokiseline razgranatog lanca proizvode Prevotella copri (P. copri) i Bacteroides vulgatus spp., a P. copri direktno indukuje insulinsku rezistenciju kod mišjih modela [326,327]. Smanjenje komenzalne A. muciniphila kompromituje crijevnu barijeru, što rezultira translokacijom endotoksina u krvotok i naknadnom aktivacijom CCR{12}} monocita. Ovo rezultira konverzijom B1a stanica pankreasa u 4BL stanice, koje oslobađaju upalne medijatore i uzrokuju reverzibilnu ili ireverzibilnu inzulinsku rezistenciju [328]. S druge strane, mikrobni metaboliti, kao što su linolna kiselina i dokozaheksaenska kiselina, imaju zaštitno djelovanje protiv inzulinske rezistencije i TIIDM-a kroz protuupalno djelovanje i prevenciju lipotoksičnosti [329]. Takođe se pokazalo da FMT smanjuje nivo glukoze u krvi natašte i smanjuje insulinsku rezistenciju kod miševa sa TIIDM [330]. Nadalje, neki od terapeutskih efekata nekoliko antidijabetičkih lijekova mogu biti dijelom posljedica njihove sposobnosti da mijenjaju mikrobiotu [331–333].

7.8. Hipertenzija

Nekoliko studija je uočilo značajno izmijenjen sastav mikrobioma između normotenzivnih i hipertenzivnih miševa, iako specifični mikrobni profili kod hipertenzivnih miševa ovise o korištenom modelu hipertenzije [334–337]. U modelu hipertenzije sa angiotenzinom II, nedostatak mikrobiote kod miševa bez klica štitio je od hipertenzije dijelom smanjenjem populacija upalnih ćelija u krvi [338]. Ipak, miševi bez klica bili su skloniji oštećenju bubrega nakon kombiniranog režima ishrane sa angiotenzinom II i visokom količinom soli [339]. Nadalje, ponovno uvođenje mikrobiote kod hipotenzivnih miševa bez klica ponovo je uspostavilo vaskularnu kontraktilnost [340]. Općenito, sastav mikrobiote se razlikuje između hipertenzivnih i normotenzivnih životinja i, zanimljivo, unakrsno hraniteljstvo hipertenzivnih štenaca s normotenzivnim majkama može smanjiti krvni tlak u prvoj skupini [341]. Slično KVB, crijevni metabolit TMAO također je važan za hipertenziju. Nedavna studija je otkrila da TMAO pogoršava vazokonstrikciju preko ROS kod hipertenzivnih miševa izazvanih angiotenzinom II [342]. Slično, aktivacija DC izazvana visokim sadržajem soli povezana je s hipertenzijom posredovanom mikrobnom disbiozom [343]. Komparativno, ketonsko tijelo -hidroksibutirat je smanjen kod hipertenzivnih pacova hranjenih visokim sadržajem soli; spašavanje prekursorom -hidroksibutirata 1,3 butandiolom smanjilo je krvni tlak i upalu bubrega kroz prevenciju NLRP3-posredovanog inflamasoma [344]. Dok se na drugim mjestima pokazalo da HSD smanjuje Lactobacillus spp. i induciraju Th17 ćelijske populacije, čini se da je to kroz potpuno drugačiji mehanizam [176].

7.9. Reumatoidni artritis

Patogeneza reumatoidnog artritisa (RA), sistemske autoimune bolesti koju karakteriše prvenstveno upala zglobova, postaje sve razumljivija. RA je multifaktorska bolest s više identificiranih alela i faktora okoline koji daju povećanu osjetljivost na bolest. Potencijalno važan rod mikroba u razvoju RA je Prevotella. Ovo su prvi put identifikovali 2013. godine Scher i saradnici, koji su otkrili da pacijenti sa novonastalim RA imaju značajno povećanu brojnost Prevotella spp., posebno Prevotella copri, u poređenju sa zdravim kontrolama [234]. Međutim, populacija Prevotelle nije porasla kod pacijenata sa hroničnim RA [234]. Od tada, višestruke studije su pronašle dalje korelacije između različitih vrsta Prevotella i RA [345–347]. Međutim, nejasno je da li Prevotella spp. sama po sebi doprinosi patogenezi RA, ili imunološko okruženje koje stvara RA povećava obilje Prevotelle u crijevima. Druge značajne bakterijske promjene u mikrobioti crijeva za pacijente s RA uključuju cvjetanje Proteobacteria, Clostridium cluster XlVa i Ruminococcus, koji su bili u korelaciji sa manjim brojem CD{6}} T ćelija i Treg ćelija [348]. Koristeći K/BxN model autoimunog artritisa, pronađeno je da smanjenje citotoksičnog T limfocitnog antigena-4 (CTLA-4) posredovano SFB uzrokuje autoreaktivne T folikularne pomoćne ćelije [349,350]. Čini se da akumulacija T folikularnih pomoćnih ćelija i Th17 ćelija kod artritisa zavisi od starosti [351], što pomaže da se objasni zašto se RA nalazi uglavnom u starijoj populaciji. Zanimljivo, međutim, čini se da crijevna mikrobiota pretežno utječe na T folikularne pomoćne ćelije, a ne na Th17 ćelije, što je potvrđeno antibiotičkim tretmanom K/BxN modela autoimunog artritisa [352]. Treba napomenuti da je nedavno objavljeno da RA izazvan kolagenom kod miševa uzrokuje poremećaj u cirkadijalnim ritmičkim obrascima u crijevnom mikrobiomu, što rezultira smanjenim integritetom barijere zbog promjene u cirkulirajućim faktorima koji potiču iz mikroba, kao što su metaboliti triptofana [353]. SCFA, posebno butirat, predloženi su kao terapijska opcija za RA. Utvrđeno je da suplementacija butiratom promoviše Treg ćelije inhibiranjem ekspresije HDAC-a i smanjuje regulaciju proinflamatornih citokinskih gena u RA [354]. Štaviše, butirat je ublažio artritis direktnim induciranjem diferencijacije funkcionalnih folikularnih Treg ćelija in vitro pojačavanjem acetilacije histona putem HDAC inhibicije [355]. Nadalje, butirat je smanjio ozbiljnost artritisa povećanjem nivoa AhR liganda, tj. metabolita 5-hidroksiindol-3-sirćetne kiseline izvedene iz serotonina, gdje je AhR aktivacija podržavala regulatornu funkciju B ćelija [356]. Pored SCFA, nedavno je otkriveno da metaboliti koji potiču iz crijevne mikrobiote LCA, DCA, isoLCA i 3-oxoLCA pokazuju anti-artritis efekte. Konkretno, isoLCA i 3-oxoLCA su inhibirali Th17 diferencijaciju i promovirali polarizaciju M2 makrofaga [357]. Ovi efekti sekundarnih žučnih kiselina mogu biti sinergizovani sa dodatkom probiotika Parabacteroides distasonis [357]. Novootkriveni nalazi sekundarnih žučnih kiselina su monumentalni i zahtijevaju dodatna istraživanja.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

7.10. alergijske bolesti

Alergije se javljaju kada imuni sistem postane preosjetljiv na nepatogene strane antigene. Uobičajene preosjetljivosti uključuju alergijski rinitis, alergiju na hranu, ekcem, atopijski dermatitis i astmu. Nekoliko faktora odgovornih za razvoj alergija, kao što su smanjena izloženost mikrobima, porođaj carskim rezom, dijeta i upotreba antibiotika, snažno su povezani s promjenama u sastavu crijevnog mikrobioma [358–361]. Disbioza crijevne mikrobiote, zauzvrat, povećava rizik od alergija, posebno alergija na hranu [235,236]. Disbioza izazvana upotrebom antibiotika dovoljna je da pojača simptome alergije, pojača intestinalnu upalu i poremeti čvrsti spoj crijevne sluznice kod senzibiliziranih miševa [362]. Dijeta s visokim udjelom masti općenito ima efekte slične antibioticima, uzrokujući disbiozu crijevne mikrobiote i posljedično povećavajući rizik od alergija na hranu [363]. Čini se da promjene u sastavu crijevne mikrobiote neposredno nakon rođenja, kada je mikrobiom još uvijek uspostavljen, imaju posebno veliki utjecaj na razvoj alergijskih bolesti kasnije u životu [364]. Treba napomenuti da vaginalna mikrobiota također može odražavati rizik od alergije, gdje su klasteri vaginalne mikrobiote kojima dominiraju Lactobacillus povezani sa statusom IgE u serumu novorođenčadi u dobi od 1 godine [365]. Nekoliko studija potvrđuje koncept da je disbioza u velikoj mjeri povezana s alergijskim bolestima, posebno astmom. Osobe sa atopijskom astmom imaju značajno veće fekalne nivoe Lactobacillus i E. coli u poređenju sa zdravim osobama [366]. Što se tiče metabolita mikrobiote, 12,13-diHOME (relativno nekarakteristična linolna kiselina) se obično nalazi kod novorođenčadi sa visokim rizikom od astme [367]. Nedavno je otkriveno da je bakterijska epoksid hidrolaza, koja proizvodi 12,13-diHOME, također veća u koncentraciji tokom upale pluća, a 1213-diHOME reducira Treg ćelije u plućima [368,369]. Komparativno, AhR ligand tetrahlorodibenzo-p-dioksin je bio u stanju da ublaži preosjetljivost odgođenog tipa induciranjem Treg ćelija, supresijom Th17 ćelija i preokretom disbioze crijevne mikrobiote [370]. Slično tome, osobe sa većim fekalnim SCFA, kao što su butirat i propionat, u ranom životu imaju značajno smanjen rizik za razvoj astme i atopije [371]. Od potencijalne terapeutske vrijednosti, dodatak SCFA bi mogao modulirati T ćelije i DC za ublažavanje astme [372]. Slično, pokazalo se da suplementacija majci dijetetskim vlaknima ili acetatom štiti novorođenčad od astme promovišući acetilaciju gena Foxp3 [373]. Hranjenje dijetalnim vlaknima je takođe pružilo zaštitu od alergena u hrani putem aktivnosti retinalne dehidrogenaze u CD103+ DC [374]. Treba napomenuti da je nedavno otkriveno da inulin iz dijetalnih vlakana potiče upalu tipa 2 izazvanu alergenima i helmintima, a to je ovisilo o žučnoj kiselini [375]. Sve u svemu, čini se da je utjecaj crijevne mikrobiote na alergije visoko reguliran metabolitima, ali svaki mikrobni proizvod ima nezavisne efekte koji mogu promovirati ili umanjiti preosjetljivost.

7.11. Psihijatrijski poremećaji: osovina crijeva-mozak

Gore spomenute informacije opisuju crijevnu mikrobiotu kako bi utjecali na intra i ekstraintestinalne bolesti. Još jedan organ na koji crijevna mikrobiota može utjecati je mozak gdje se 'creva pod stresom' sve više prepoznaju kao patološki entitet u nekoliko neuroloških poremećaja. Za nedonoščad s nezrelom mikrobiotom crijeva, prekomjerni rast klebsiele je vrlo prediktivni pokazatelj oštećenja mozga i povezan je s proinflamatornim imunološkim tonusom [376]. Parkinsonova bolest je obilježena akumulacijom alfa-sinukleina u crijevima, a pacijenti često pate od propuštanja crijeva zbog disbioze mikrobiote s većom populacijom Prevotellaceae [13]. Ovi simptomi se mogu preokrenuti davanjem probiotika [377,378]. Nedavno je ideja da mikrobiota oblikuje mentalno zdravlje počela dobivati ​​na snazi. Taksonomski i metabolički potpisi su predloženi kao biomarker za stratifikaciju velikog depresivnog poremećaja u blage, umjerene i teške kategorije simptoma [379]. Nekoliko studija koje proučavaju razlike u mikrobioti između onih koji su mentalno zdravi i onih s poremećajima mentalnog zdravlja, kao što su anksioznost i/ili depresija, sugerira da kolonizacija mikroba prije i nakon rođenja igra glavnu ulogu kasnije u životu. Na primjer, stres kod majke može izazvati abnormalni neurorazvoj kod potomstva, koji je obilježen značajnim smanjenjem Bifidobacterium spp. [380]. Štaviše, novorođenčad rođena carskim rezom, za razliku od vaginalnog porođaja, imaju veći rizik od razvoja psihoze kasnije u životu [377,381]. Impresivno, liječenje oksitocinom u ranom životnom dobu može minimizirati deficite u ponašanju koji se mogu vidjeti kod štenadi porođanih carskim rezom [382]. Koktel antibiotika širokog spektra, koji osiromašuju crijevnu mikrobiotu, posebno u postnatalnim fazama i fazama odvikavanja, može uzrokovati dugotrajne efekte ponašanja povezanih s anksioznošću u adolescenciji i odrasloj dobi [383]. Nedavna elegantna studija Li et al. ističe da je izloženost dojenčadi antibioticima rezultirala ponašanjima nalik anksioznosti i depresiji i oštećenjima pamćenja koja su bila u isto vrijeme s pojačanim upalnim miljeom; slični nalazi su uočeni nakon dugotrajnog liječenja antibioticima u adolescentnom i odraslom stadiju kod miševa [384]. Poremećaj crijevne mikrobiote u ranom životu također bi mogao uzrokovati spolno specifično ponašanje nalik anksioznosti, gdje je LPS tretman kod Wistar štakora rezultirao manjom društvenom interakcijom kod mužjaka u poređenju sa ženkama, koje su imale povećanje društvenog ponašanja [385]. Važno je napomenuti da je FMT od 'ostarjelog mikrobioma' do miševa bez klica smanjio SCFA, a to je bilo povezano sa kognitivnim padom [386]. Osa crijevna mikrobiota–imunitet–mozak još uvijek je u nastajanju i zahtijeva istraživanje kako bi se ustanovili mehanizmi uključeni u imunološku regulaciju odgovorni za abnormalnosti ponašanja i neurološke poremećaje. Međutim, mora se naglasiti da se osim bakterija pogledaju i drugi mikroorganizmi jer je utvrđeno da mukozne gljivice promoviraju društveno ponašanje putem komplementarnih Th17 imunoloških mehanizama [387].

8. Odnos između crijevne mikrobiote i njihovih metabolita u imunoterapiji

Trenutno, tretmani na prvoj liniji imunoterapije uključuju T ćelije (inhibitori kontrolne tačke, agonisti koštanog receptora), modifikaciju T ćelija, adaptivni transfer T ćelija, autologne ćelije ubice izazvane citokinom, terapiju himernim antigenskim receptorima, citokine, onkolitičke viruse i vakcine [388,389]. Poslednjih godina, imunoterapija zasnovana na primeni inhibitora imunih kontrolnih tačaka (ICI), uključujući antitela protiv CTLA-4, proteina programirane ćelijske smrti 1 (PD-1) i programiranog liganda smrti 1 (PD-L1 ), odobren je kao tretman prve ili druge linije za različite tumore [390]. Konkretno, ICI koji ciljaju na PD-1 i njegov ligand PD-L1 su odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) za liječenje 10 različitih tipova raka [391]. Nedavne studije sugeriraju da bi crijevna mikrobiota mogla biti značajna determinanta odgovora na imunoterapiju raka u nekim pretkliničkim i kliničkim studijama [392–394]. Matson et al. pokazalo je da Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens i Enterococcus faecium imaju veću zastupljenost kod pacijenata koji reaguju na PD-1 inhibitore [395]. Nekoliko studija je otkrilo značajne razlike u mikrobiomima onih koji su odgovorili u odnosu na one koji nisu odgovorili na PD-1 inhibitore, uključujući povećanje Faecalibacterium, Ruminococcus i Akkermansia kod onih koji su odgovorili i povećanje Bacteroides kod onih koji nisu odgovorili [392,396,397]. Osim toga, liječenje anti-PD-1 kod pacijenata s karcinomom jetre rezultiralo je povećanom brojnošću Faecalibacterium i boljim preživljavanjem bez progresije bolesti [398]. Dodatne studije su dalje pokazale da sastav crijevnih bakterija može utjecati na metabolizam određenih imunoterapijskih lijekova. Fekalni prijenos iz PD-1-liječenih pacijenata na miševe bez klica poboljšao je odgovore T-ćelija i poboljšao efikasnost terapije inhibitorima PD-1 [395]. Inozin, koji proizvode Bifidobacterium pseudolongum i Akkermansia muciniphila, također je promovirao anti-CTLA-4 i anti-PD-L1 terapiju aktivacijom T ćelija [213]. Komparativno, nedavna studija Coutzac et al. pokazalo je da butirat i propionat ograničavaju efikasnost CTLA-4 inhibitora, što je bilo povezano sa većom populacijom Treg i nižim preživljavanjem [399]. Treba napomenuti da je novoizolovani probiotički soj Lactobacillus (L. paracasei sh2020) promovirao anti-PD-1 efekte kod miševa koji nose CRC tumor tako što je regulirao ekspresiju CXCL10 u tumorima i naknadno povećao CD8+ T regrutovanje ćelija [400]. Zanimljivo je da su se ovi antitumorski efekti javljali čak i u prisustvu disbioze crijevne mikrobiote. Ovi pretklinički i klinički dokazi podržavaju nastavak istraživanja kako bi se utvrdio zahtjev za crijevnom mikrobiotom kako bi se osigurala maksimalna efikasnost imunoterapije (Slika 3). Ovo uključuje moguće korištenje crijevne mikrobiote za ograničavanje negativnih nuspojava imunoterapije, kao što je kardiotoksičnost povezana s ICI. Chen et al. elegantno opisan inhibitor PD-1/PD-L1 za iscrpljivanje populacije mikrobiote Prevotellaceae i Rikenellaceae, smanjenje nivoa butirata i promicanje proinflamatorne polarizacije makrofaga M1 putem regulacije PPAR-CYP4 × 1 ose [401]. Od terapijskog značaja, rekolonizacija Prevotella loescheii i suplementacija butiratom ublažili su kardiotoksičnost povezanu sa PD-1/PD-L1 inhibitorom [401]. Kako su imunološke kontrolne točke često heterogene i nisu postojane, što može rezultirati nižom stopom odgovora na liječenje, rezistencijom na lijekove i nuspojavama [402–404], terapije usmjerene na mikrobiotu crijeva mogu biti esencijalni adjuvansi (Slika 3). Trenutno odobrene i dostupne terapije za IBD su anti-TNF agensi, agensi protiv integrina, anti- 7 monoklonska antitijela i inhibitori Janus kinaze (JAK). JAK inhibitori (npr. baricitinib) bili su uspješni u obnavljanju signalizacije inzulina i poboljšanju miosteatoze nakon hranjenja s visokim udjelom masti i šećera, ali nisu poništili promjene crijevne mikrobiote uzrokovane ishranom kod miševa [405]. Anti-TNF inhibitori su poboljšali kliničke ishode i kod CD-a i kod UC-a, ali i dalje zahtijevaju više randomiziranih kliničkih ispitivanja [402]. Međutim, primjetno je da je nedavno otkriveno da je FMT potencijalna alternativna terapija za pacijente s CD sa prethodnim gubitkom odgovora ili netolerancijom na anti-TNF terapiju (tj. infliksimab) [406]. Impresivno je da je probiotik Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 promovirao efikasnost infliksimaba u modelu kolitisa miševa smanjenjem obilja oportunističkih patogena, tj. Enterococcus i Pseudomonas, i povećanjem sekundarnih žučnih kiselina [407]. Druga nedavna studija je na sličan način otkrila da i anti-TNF i anti-IL-12/23 terapije mijenjaju crijevnu mikrobiotu kako bi favorizirale mikrobne vrste sposobne za sekundarnu proizvodnju žučne kiseline [408]. Povišenje sekundarnih žučnih kiselina može biti uzrokovano anti-TNF tretmanom koji potiče cvjetanje Clostridia spp. kao dio obnove crijevne mikrobiote [409]. Smatra se da su žučne kiseline potencijalni metabolički biomarker za odgovor na terapiju anti-TNF [410], ali je potrebno više istraživanja kako bi se utvrdilo da li žučne kiseline poboljšavaju efikasnost imunoterapije (Slika 3). Postoji nagovještaj da bi sekundarne žučne kiseline mogle biti korisne kada se razmatraju dokazi za liječenje UDCA kako bi se spriječilo ponovno pojavljivanje CRC-a inhibiranjem NF-κB signalizacije [411,412]. Štaviše, otkriveno je da UDCA sinergije sa anti-PD1 efektima da inhibira progresiju raka kod miševa koji nose tumor [413]. Sve u svemu, čini se da bi se crijevna mikrobiota mogla iskoristiti i kao biomarker i kao terapeutska meta za poboljšanje imunoterapijskog odgovora.

Slika 3. Modifikacija obilja populacije crijevne mikrobiote može utjecati na rezultate imunoterapije. Zdrav mikrobiom crijeva može povećati bioraspoloživost i djelotvornost lijekova u domaćinu. Disbioza, uzrokovana nekoliko opisanih faktora, može smanjiti efikasnost terapijskih lijekova, što dovodi do loših terapijskih ishoda. Modificiranje crijevne mikrobiote moglo bi povećati efikasnost određenih imunoterapijskih lijekova, kao što su anti-PD-1 antitijela, anti-PD-L1 antitijela i tretmani anti-CTL4 antitijelima. Mikrobiota crijeva može se promijeniti suplementacijom antibioticima, probioticima, prebioticima, sekundarnim žučnim kiselinama, kratkolančanim masnim kiselinama (npr. butirat), inozinom ili transplantacijom fekalne tvari.

9. Obećanja, izazovi i rizici u istraživanju imunomikrobioma

Interakcija između mikrobiote i imunološkog sistema i njihov utjecaj na bolesti, uključujući IBD, autoimuni artritis i rak, je nevjerovatno složen. Jedan sloj složenosti uključuje izazov prikazivanja tačne implikacije određene pojedinačne ili grupe bakterija u nastanku bolesti ili općoj fiziologiji domaćina. Kolonizacija mikroba u modele bez klica je relevantna strategija za bolje razumijevanje potencijalnih učinaka crijevnih mikroorganizama na zdravlje i bolest domaćina [414]. Međutim, crijevna mikrobiota je mnogo više od samo nekoliko odabranih vrsta. Postoji snažna dinamika u okruženju mikrobioma, gdje su vrste ili međusobno isključive ili konkurentne za resurse, a mnogi mikrobi zavise jedni od drugih za rast [415]. Drugi sloj složenosti uključuje druge genetske i okolišne faktore u interakciji, kao što su prehrana, pušenje, lijekovi i lijekovi (Slika 2). Ovo uključuje razlike u mikrobioti (i potencijalnim imunološkim odgovorima) između urbanih i ruralnih područja za pojedince [416]. Bez obzira na to, zapažanja viđena na modelima glodara nisu uvijek prenosiva na ljude. Generalno se može reći da ljudi i drugi sisari žive u „prljavijem“ okruženju u poređenju sa istraživačkim glodavcima koji žive u specifičnim sredinama bez patogena. Stoga bi čistoća okoliša, koja odražava higijensku hipotezu, mogla utjecati na sastav mikrobiote i osjetljivost na bolesti. Ovu ideju potkrepljuje nedavni nalaz da su oplođeni miševi (životinje koje su stalno bile izložene okruženju tipa stočne farme) imali stabilniju mikrobiotu crijeva i ostali otporni na neoplazije uzrokovane mutagenom i kolitisom u usporedbi s higijenski rođenim miševima [417].

Nekoliko studija koje se fokusiraju na istraživanje mikrobioma-imuniteta koristilo je sekvenciranje 16S rRNA za karakterizaciju mikrobioma, ali ova metoda ima ograničenja u tome što može uspješno identificirati rodove, ali ne može pružiti razlike na nivou vrste [418]. Stoga, da bi se postigla inkluzivnija studija mikrobioma, preporučljivo je da se metagenomika mora kombinirati s drugim -omičkim pristupima [419]. U skorije vrijeme, metatranskriptomika i metabolomika brzo postaju važne za proučavanje mikrobioma. Metagenomika generiše taksonomski profil uzorka, metatranskriptomika dobija funkcionalni profil, a metabolomika finalizira prikaz određujući koje nusproizvode oslobađa mikrobiota u okolini [419]. Iako svaki od ovih -omics pristupa sam po sebi daje vrijedne informacije, sugerira se da potpunija slika dolazi iz kombinovane -omics. Jedna važna prednost ovih -omics pristupa je da se neobrađeni fajlovi mogu deponovati u baze podataka, a zatim iskopati za analizu od strane drugih istraživačkih grupa. Jedno ograničenje koje se može pojaviti kada se primjenjuje strojno učenje za poređenje više baza podataka je neujednačenost u veličini uzorka [420]. Štaviše, rezultati -omics mogu se smatrati specifičnim za studiju, jer može biti teško pronaći preklapajuće obrasce promjena crijevne mikrobiote između istraživanja i/ili kliničkih studija. To je zato što mikrobiota crijeva (plus njihovi metaboliti) i osjetljivost na bolesti mogu varirati kod ljudi ovisno o njihovom geografskom porijeklu [421], a čak i sastav bakterija kod običnih laboratorijskih glodara može biti različit među istraživačkim ustanovama i dobavljačima [422]. Sve u svemu, -omika sigurno napreduje u biomedicinskom polju kako bi se identificirali potencijalni dijagnostički i terapijski ciljevi, ali još uvijek postoje neka ograničenja koja treba prevladati.

10. Zaključci

Ukratko, imuni sistem domaćina i mikrobiom crijeva uvelike zavise jedan od drugog za normalnu funkciju i dobrobit domaćina (sažeto u grafičkom sažetku). Ovaj pregled je obuhvatio nova otkrića, uključujući i to kako imunološka sposobnost fetusa zavisi od životne sredine o mikrobioti majke (zdrava naspram disbioze ili stres). Diskutovano je o novim mehanističkim putevima, kao što su SCFA i sekundarne žučne kiseline koje moduliraju homeostazu crijeva indukcijom Treg ćelija i sekrecije IL-10 (Slika 1A, B). Kroz pregled, butirat i njegova prekursorska dijetalna vlakna su više puta spominjani da utječu na imunološki odgovor i djeluju kao potencijalni terapeutici za mnoge bolesti, ali neki dokazi sugeriraju da bi njihova klinička praksa možda trebala biti kontekstualizirana. Komparativno, probiotici i FMT izgledaju više obećavajući u obnavljanju eubiotike crijevne mikrobiote i ublažavanju upalnih bolesti. Štaviše, čini se da je crijevna mikrobiota relevantna meta za poboljšanje trenutne imunoterapije i smanjenje njihovih negativnih nuspojava (Slika 3). Također smo razgovarali o trenutnim izazovima u istraživanju mikrobioma, koji su u osnovi ukorijenjeni u genetskim i okolišnim faktorima (slika 2), koji čine svaku mikrobiotu jedinstvenom među ljudima i kada se porede modeli vrsta. Pretpostavljamo da će nedavni razvoj multi-omičkih metoda, uključujući epigenomiku, metagenomiku, meta-proteomiku, metabolomiku, kulturomiku i transkriptomiku jedne ćelije, razjasniti interakcije između crijevnog mikrobioma i imunološkog sistema u zdravlju i bolesti [423] . Kao takvo, biće uzbudljivo predvidjeti 'specifične' imune odgovore domaćina na osnovu profila crijevnog mikrobioma, koji će podržati razvoj 'personalizirane mikrobiom ciljane' terapije za imunološke bolesti.

Reference

1. Donne, J. Nijedan čovjek nije ostrvo; Ilustrovao Paul Peter Piech; Taurus Press: Willow Dene, UK, 1975.

2. Beam, A.; Clinger, E.; Hao, L. Utjecaj prehrane i dijetetskih komponenti na sastav crijevne mikrobiote. Nutrients 2021, 13, 2795. [CrossRef] [PubMed]

3. Shanahan, F.; Ghosh, TS; O0 Toole, PW Zdrav mikrobiom – Šta je definicija zdravog mikrobioma crijeva? Gastroenterology 2021, 160, 483–494. [CrossRef] [PubMed]

4. Valdes, AM; Walter, J.; Segal, E.; Spector, TD Uloga crijevne mikrobiote u ishrani i zdravlju. BMJ 2018, 361, k2179. [CrossRef] [PubMed]

5. Bull, MJ; Plummer, NT Dio 1: Mikrobiom ljudskog crijeva u zdravlju i bolesti. Integr. Med. 2014, 13, 17–22.

6. Sacks, D.; Baxter, B.; Campbell, BC; Carpenter, JS; Cognard, C.; Dippel, D.; Eesa, M.; Fischer, U.; Hausegger, K.; Hirsch, JA Multisociety Consensus Quality Improvement Revidirana izjava konsenzusa za endovaskularnu terapiju akutnog ishemijskog moždanog udara. Int. J. Stroke 2018, 13, 612–632. [CrossRef]

7. Matijašić, M.; Meštrović, T.; Paljetak, HC; Perić, M.; Barešić, A.; Verbanac, D. Mikrobiota crijeva izvan bakterija-mikobioma, viroma, arheoma i eukariotskih parazita u IBD. Int J. Mol. Sci. 2020, 21, 2668. [CrossRef]

8. Giuffre, M.; Campigotto, M.; Campisciano, G.; Comar, M.; Croce, LS Priča o mikrobima jetre i crijeva: Kako crijevna flora utječe na bolest jetre? Pregled literature. Am. J. Physiol. Gastrointest. Fiziol jetre. 2020, 318, G889–G906. [CrossRef]

9. Gomaa, EZ Mikrobiota/mikrobiom ljudskih crijeva u zdravlju i bolestima: Pregled. Antonie Van Leeuwenhoek 2020, 113, 2019–2040. [CrossRef]

10. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, JA; Smith, GJ; Ross, RP Precizna prehrana i mikrobiom, Dio I: Trenutno stanje nauke. Nutrients 2019, 11, 923. [CrossRef]

11. Adak, A.; Khan, MR Uvid u crijevnu mikrobiotu i njene funkcionalnosti. Cell. Mol. Life Sci. 2019, 76, 473–493. [CrossRef]

12. Gensollen, T.; Iyer, SS; Kasper, DL; Blumberg, RS Kako kolonizacija mikrobiote u ranom životu oblikuje imuni sistem. Nauka 2016, 352, 539–544. [CrossRef] [PubMed]

13. Giuffre, M.; Moretti, R.; Campisciano, G.; da Silveira, ABM; Monda, VM; Comar, M.; Di Bella, S.; Antonello, RM; Luzzati, R.; Croce, LS Ti razgovaraš sa mnom? Kaže enterički nervni sistem (ENS) mikrobu. Kako crijevni mikrobi komuniciraju sa ENS-om. J. Clin. Med. 2020, 9, 3705. [CrossRef]

14. Cho, Y.; Shore, SA Gojaznost, astma i mikrobiom. Physiology 2016, 31, 108–116. [CrossRef] [PubMed]

15. McComb, S.; Thiriot, A.; Akache, B.; Krishnan, L.; Stark, F. Uvod u imuni sistem. Metode Mol. Biol. 2019, 2024, 1–24. [CrossRef] [PubMed]

16. Chan, L.; Karimi, N.; Morovati, S.; Alizadeh, K.; Kakish, JE; Vanderkamp, ​​S.; Fazel, F.; Napoleoni, C.; Alizadeh, K.; Mehrani, Y.; et al. Uloga neutrofila u citokinskim olujama. Virusi 2021, 13, 2318. [CrossRef]

17. Dominguez-Bello, MG; Costello, EK; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Način isporuke oblikuje stjecanje i strukturu početne mikrobiote u višestrukim tjelesnim staništima novorođenčadi. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2010, 107, 11971–11975. [CrossRef]

18. Mitchell, CM; Mazzoni, C.; Hogstrom, L.; Bryant, A.; Bergerat, A.; Cher, A.; Pochan, S.; Herman, P.; Carrigan, M.; Sharp, K.; et al. Način isporuke utječe na stabilnost mikrobiote crijeva u ranom dojenčadi. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100156. [CrossRef]

19. Selma-Royo, M.; Calatayud Arroyo, M.; Garcia-Mantrana, I.; Parra-Llorca, A.; Escuriet, R.; Martinez-Costa, C.; Collado, MC Perinatalno okruženje oblikuje kolonizaciju mikrobiote i rast dojenčadi: Utjecaj na odgovor domaćina i funkciju crijeva. Microbiome 2020, 8, 167. [CrossRef]

20. Subramanian, S.; Geng, H.; Du, C.; Chou, PM; Bu, HF; Wang, X.; Swaminathan, S.; Tan, SC; Ridlon, JM; De Plaen, IG; et al. Način hranjenja utječe na dinamičke potpise crijevne mikrobiote i utječe na osjetljivost na ozljedu crijeva izazvanu anti-CD3 mAb kod novorođenih miševa. Am. J. Physiol. Gastrointest. Fiziol jetre. 2022, 323, G205–G218. [CrossRef]

21. Wampach, L.; Heintz-Buschart, A.; Fritz, JV; Ramiro-Garcia, J.; Habier, J.; Herold, M.; Narayanasamy, S.; Kaysen, A.; Hogan, AH; Bindl, L.; et al. Način rođenja povezan je s najranijim funkcijama crijevnog mikrobioma i imunostimulacijskim potencijalom. Nat. Commun. 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. Negi, S.; Hashimoto-Hill, S.; Alenghat, T. Interakcije neonatalne mikrobiote i epitela koje utiču na infekciju. Front. Microbiol. 2022, 13, 955051. [CrossRef] [PubMed]

23. Senn, V.; Bassler, D.; Choudhury, R.; Scholkmann, F.; Righini-Grunder, F.; Vuille-Dit-Bile, RN; Restin, T. Kolonizacija mikroba od fetusa do ranog djetinjstva – sveobuhvatan pregled. Front. Cell. Zaraziti. Microbiol. 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]

24. Rackaityte, E.; Halkias, J.; Fukui, EM; Mendoza, VF; Hayzelden, C.; Crawford, ED; Fujimura, KE; Burt, TD; Lynch, SV Viable bakterijska kolonizacija je vrlo ograničena u ljudskom crijevu in utero. Nat. Med. 2020, 26, 599–607. [CrossRef]

25. Li, Y.; Toothaker, JM; Ben-Simon, S.; Ozeri, L.; Schweitzer, R.; McCourt, BT; McCourt, CC; Werner, L.; Snapper, SB; Shouval, DS; et al. In utero ljudsko crijevo sadrži jedinstveni metabolom, uključujući bakterijske metabolite. JCI Insight 2020, 5, e138751. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, N. Rano obrazovanje imunološkog sistema u životu: mame, mikrobi i (propuštene) prilike. Gut Microbes 2020, 12, 1824564. [CrossRef]

27. Gierynska, M.; Szulc-Dabrowska, L.; Stružik, J.; Mielcarska, MB; Gregorczyk-Zboroch, KP Integritet crijevne barijere: Uključivanje epitelnih ćelija i mikrobiote – međusobni odnos. Životinje 2022, 12, 145. [CrossRef]

28. Westrom, B.; Arevalo Sureda, E.; Pierzynowska, K.; Pierzynowski, SG; Perez-Cano, FJ Barijera nezrele crijeva i njezina važnost u uspostavljanju imuniteta kod novorođenih sisara. Front. Immunol. 2020, 11, 1153. [CrossRef]

29. Rabe, H.; Lundell, AC; Sjoberg, F.; Ljung, A.; Strombeck, A.; Gio-Batta, M.; Maglio, C.; Nordstrom, I.; Andersson, K.; Nookaew, I.; et al. Kolonizacija crijeva novorođenčadi bifidobakterijama povezana je s višim odgovorima citokina u djetinjstvu. Gut Microbes 2020, 12, 1847628. [CrossRef]

30. Henrick, BM; Rodriguez, L.; Lakshmikanth, T.; Pou, C.; Henckel, E.; Arzoomand, A.; Olin, A.; Wang, J.; Mikes, J.; Tan, Z.; et al. Imuni sistem posredovan bifidobakterijama, utiskivanje u ranom životu. Cell 2021, 184, 3884–3898. [CrossRef]

31. Chin, N.; Mendez-Lagares, G.; Taft, DH; Laleau, V.; Kieu, H.; Narayan, NR; Roberts, SB; Mills, DA; Hartigan-O0 Connor, DJ; Flaherman, VJ Prolazni efekat suplementacije formulama za dojenčad na crevnu mikrobiotu. Nutrients 2021, 13, 807. [CrossRef]

32. Al Nabhani, Z.; Dulauroy, S.; Marques, R.; Cousu, C.; Al Bounny, S.; Dejardin, F.; Sparwasser, T.; Berard, M.; Cerf-Bensussan, N.; Eberl, G. Za otpornost na imunopatologije kod odraslih potrebna je reakcija odvikavanja od mikrobiote. Imunitet 2019, 50, 1276–1288. [CrossRef] [PubMed]

33. Roubaud-Baudron, C.; Ruiz, VE; Swan, AM, Jr.; Vallance, BA; Ozkul, C.; Pei, Z.; Li, J.; Battaglia, TW; Perez-Perez, GI; Blaser, MJ Dugoročni efekti ranog izlaganja antibioticima na otpornost na naknadnu bakterijsku infekciju. mBio 2019, 10, e02820-19. [CrossRef] [PubMed]

34. Cahenzli, J.; Koller, Y.; Wyss, M.; Geuking, MB; McCoy, KD Raznolikost crijevnih mikroba tokom kolonizacije u ranom životu oblikuje dugoročne nivoe IgE. Cell Host Microbe 2013, 14, 559–570. [CrossRef] [PubMed]

35. El Aidy, S.; Hooiveld, G.; Tremaroli, V.; Backhed, F.; Kleerebezem, M. Mikrobiota crijeva i homeostaza sluzokože: Kolonizirana pri rođenju ili odrasloj dobi, da li je važno? Gut Microbes 2013, 4, 118–124. [CrossRef]

36. Wang, C.; Li, Q.; Ren, J. Interakcija mikrobiote i imuniteta u patogenezi infekcije crijeva. Front. Immunol. 2019, 10, 1873. [CrossRef]

37. McGuckin, MA; Linden, SK; Sutton, P.; Florin, TH Mucin dinamika i enterički patogeni. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 9, 265–278. [CrossRef]

38. Mogensen, TH Prepoznavanje patogena i inflamatorna signalizacija u urođenoj imunološkoj odbrani. Clin. Microbiol. Rev. 2009, 22, 240–273. [CrossRef]

9. Minarrieta, L.; Ghorbani, P.; Sparwasser, T.; Berod, L. Metaboliti: Dešifrovanje molekularnog jezika između DC-a i njihovog okruženja. Semin. Imunopathol. 2017, 39, 177–198. [CrossRef]

40. Levy, M.; Kolodziejczyk, AA; Thaiss, CA; Elinav, E. Disbiosis i imunološki sistem. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 219–232. [CrossRef]

41. Morikawa, M.; Tsujibe, S.; Kiyoshima-Shibata, J.; Watanabe, Y.; Kato-Nagaoka, N.; Šida, K.; Matsumoto, S. Mikrobiota tankog crijeva je selektivno zahvaćena fagocitima Lamina Propria i Peyer{3}}ovim zakrpama. PLOS ONE 2016, 11, e0163607. [CrossRef]

42. Kohler, A.; Delbauve, S.; Smout, J.; Torres, D.; Flamand, V. Vrlo rano izlaganje TNF-u izazvanom mikrobiotom pokreće sazrijevanje neonatalnog pre-cDC1. Gut 2021, 70, 511–521. [CrossRef] [PubMed]

43. Johansson, ME; Hansson, GC Imunološki aspekti intestinalne sluzi i mucina. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 639–649. [CrossRef] [PubMed]

44. Humayun, M.; Ayuso, JM; Park, KY; Martorelli Di Genova, B.; Skala, MC; Kerr, SC; Knoll, LJ; Beebe, DJ Urođeni imuni odgovor ćelija na interakciju domaćin-parazit u mikrofiziološkom sistemu ljudskog crevnog tkiva. Sci. Adv. 2022, 8, eabm8012. [CrossRef] [PubMed]

45. Artis, D.; Spit, H. Biologija urođenih limfoidnih ćelija. Nature 2015, 517, 293–301. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lankelma, JM; van Vught, LA; Belzer, C.; Schultz, MJ; van der Poll, T.; de Vos, WM; Wiersinga, WJ Kritično bolesni pacijenti pokazuju velike interpersonalne varijacije u disregulaciji crijevne mikrobiote: pilot studija. Intenzivna njega Med. 2017, 43, 59–68. [CrossRef]

47. Fournier, BM; Parkos, CA Uloga neutrofila tokom intestinalne inflamacije. Mucosal Immunol. 2012, 5, 354–366. [CrossRef]

48. Loh, JT; Lee, KG; Lee, AP; Teo, JKH; Lim, HL; Kim, SS; Tan, AH; Lam, KP DOK3 održava intestinalnu homeostazu suzbijanjem JAK2/STAT3 signalizacije i proizvodnje S100a8/9 u neutrofilima. Cell Death Dis. 2021, 12, 1054. [CrossRef]

50. Seo, DH; Che, X.; Kim, S.; Kim, DH; Ma, HW; Kim, JH; Kim, TI; Kim, WH; Kim, SW; Cheon, JH aktivirajući receptor izražen na agonistu mijeloidnih ćelija-1 reguliše intestinalnu upalu preko Cd177(+) neutrofila. Front. Immunol. 2021, 12, 650864. [CrossRef]

50. Vong, L.; Yeung, CW; Pinnell, LJ; Sherman, PM Adherentno-invazivna Escherichia coli pogoršava crijevnu disbiozu povezanu s antibiotikom i aktivaciju ekstracelularne zamke neutrofila. Inflamm. Bowel Dis. 2016, 22, 42–54. [CrossRef]

52. Delano, MJ; Ward, PA Uloga imunološkog sistema u progresiji, rješavanju i dugoročnom ishodu sepse. Immunol. Rev. 2016, 274, 330–353. [CrossRef]

53. Apostolov, AK; Hamani, M.; Hernandez-Vargas, H.; Igalouzene, R.; Guyennon, A.; Fesneau, O.; Marie, JC; Soudja, SM Zajedničke i ekskluzivne karakteristike intestinalnih intraepitelnih gamadelta T ćelija i drugih podskupova gamadelta T ćelija. Immunohorizons 2022, 6, 515–527. [CrossRef] [PubMed]

54. Ismail, AS; Severson, KM; Vaishnava, S.; Behrendt, CL; Yu, X.; Benjamin, JL; Ruhn, KA; Hou, B.; DeFranco, AL; Yarovinsky, F.; et al. Gammadelta intraepitelni limfociti su esencijalni posrednici homeostaze domaćina i mikroba na površini crijevne sluznice. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2011, 108, 8743–8748. [CrossRef]

54. Holtmeier, W.; Kabelitz, D. Gammadelta T ćelije povezuju urođene i adaptivne imune odgovore. Chem. Immunol. Allergy 2005, 86, 151–183. [CrossRef]

55. Tyler, CJ; McCarthy, NE; Lindsay, JO; Stagg, AJ; Moser, B.; Eberl, M. Ljudske gamadelta T ćelije koje predstavljaju antigen promovišu intestinalnu CD4(+) T ćelijsku ekspresiju IL-22 i mukozno oslobađanje kalprotektina. J. Immunol. 2017, 198, 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, Y.; Wang, Y.; Shi, F.; Zhang, X.; Zhang, Y.; Bi, K.; Chen, X.; Li, L.; Diao, H. Fosfolipidni metaboliti crijevne mikrobiote promovišu intestinalnu ozljedu uzrokovanu hipoksijom preko CD1d ovisnih gama delta T stanica. Gut Microbes 2022, 14, 2096994. [CrossRef] [PubMed]

57. Tomasello, E.; Bedoui, S. Intestinalne imune ćelije u homeostazi crijeva i imunonadzoru. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 201–203. [CrossRef] [PubMed]

58. Grimaldi, D.; Le Bourhis, L.; Sauneuf, B.; Dechartres, A.; Rousseau, C.; Ouaaz, F.; Milder, M.; Louis, D.; Chiche, JD; Mira, JP; et al. Specifično ponašanje MAIT ćelija među urođenim T limfocitima kod kritično bolesnih pacijenata s teškim infekcijama. Intenzivna njega Med. 2014, 40, 192–201. [CrossRef]

59. Andreu-Ballester, JC; Tormo-Calandin, C.; Garcia-Ballesteros, C.; Perez-Griera, J.; Amigo, V.; Almela-Quilis, A.; Ruiz del Castillo, J.; Penarroja-Otero, C.; Ballester, F. Povezanost gama delta T ćelija sa ozbiljnošću bolesti i mortalitetom kod septičkih pacijenata. Clin. Vaccine Immunol. 2013, 20, 738–746. [CrossRef]

60. Noble, A.; Pring, ET; Durant, L.; Man, R.; Dilke, SM; Hoyles, L.; James, SA; Carding, SR; Jenkins, JT; Knight, SC Promijenjen imunitet na mikrobiotu, aktivacija B ćelija i osiromašene gama-delta/rezidentne memorijske T ćelije kod kolorektalnog karcinoma. Cancer Immunol. Immunother. 2022, 71, 2619–2629. [CrossRef]

61. Suzuki, H.; Jeong, KI; Itoh, K.; Doi, K. Regionalne varijacije u distribuciji intraepitelnih limfocita tankog crijeva kod miševa bez klica i specifičnih patogena. Exp. Mol. Pathol. 2002, 72, 230–235. [CrossRef]

62. Bedoui, S.; Heath, WR; Mueller, SN Pomoć CD4(+) T-ćelija pojačava urođene signale za primarni imunitet CD8(+) T-ćelija. Immunol. Rev. 2016, 272, 52–64. [CrossRef] [PubMed]

63. Belz, GT; Shortman, K.; Bevan, MJ; Heath, WR CD8alpha+ dendritične ćelije selektivno predstavljaju MHC klase I-restriktirane necitolitičke virusne i intracelularne bakterijske antigene in vivo. J. Immunol. 2005, 175, 196–200. [CrossRef] [PubMed]

64. Sztein, MB; Bafford, AC; Salerno-Goncalves, R. Salmonella enterica serovar Izlaganje Typhi izaziva ex vivo epigenetske promjene specifične za tip ćelije u ljudskim crijevnim stanicama. Sci. Rep. 2020, 10, 13581. [CrossRef]

65. Becattini, S.; Littmann, ER; Seok, R.; Amoretti, L.; Fontana, E.; Wright, R.; Gjonbalaj, M.; Leiner, IM; Plitas, G.; Hohl, TM; et al. Jačanje imuniteta sluznice prolaznim trošenjem mikrobiote. Nat. Commun. 2020, 11, 4475. [CrossRef]

66. De Wit, J.; Souwer, Y.; Jorritsma, T.; Klaasse Bos, H.; ten Brinke, A.; Neefjes, J.; van Ham, SM Antigen-specifične B ćelije reaktiviraju efikasan citotoksični T-ćelijski odgovor protiv fagocitozirane salmonele kroz unakrsnu prezentaciju. PLOS ONE 2010, 5, e13016. [CrossRef] [PubMed]

67. Schnell, A.; Huang, L.; Singer, M.; Singaraju, A.; Barilla, RM; Regan, BML; Bollhagen, A.; Thakore, PI; Dionne, D.; Delorey, TM; et al. Th17 ćelije crijeva slične stabljici stvaraju patogene efektorske T ćelije tokom autoimunosti. Cell 2021, 184, 6281–6298.e23. [CrossRef]

68. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, A.; Iseppon, A.; Lee, S.; Tolaini, M.; Li, Y.; Kelly, G.; Chakravarty, P.; Shoaie, S.; et al. U crijevima se nalaze funkcionalno različite homeostatske ćelije rezidentne u tkivu i inflamatorne Th17 ćelije. Imunitet 2019, 51, 77–89. [CrossRef] 69. Ivanov, II; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, EL; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, KC; Santee, CA; Lynch, SV; et al. Indukcija intestinalnih Th17 ćelija segmentiranim filamentoznim bakterijama. Cell 2009, 139, 485–498. [CrossRef]

70. Tan, TG; Šefik, E.; Geva-Zatorsky, N.; Kua, L.; Naskar, D.; Teng, F.; Pašman, L.; Ortiz-Lopez, A.; Jupp, R.; Wu, HJ; et al. Identificiranje vrsta simbiontskih bakterija iz ljudskih crijeva koje same mogu inducirati crijevne Th17 stanice kod miševa. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2016, 113, E8141–E8150. [CrossRef]

71. Sano, T.; Kageyama, T.; Fang, V.; Kedmi, R.; Martinez, CS; Talbot, J.; Chen, A.; Cabrera, I.; Gorshko, O.; Kurakake, R.; et al. Redundantni zahtjevi za citokinom za diferencijaciju Th17 stanica izazvanu crijevnom mikrobiotom u drenirajućim limfnim čvorovima. Cell Rep. 2021, 36, 109608. [CrossRef]

72. Irons, EE; Cortes Gomez, E.; Andersen, VL; Lau, JTY Bakterijska kolonizacija i imunitet TH17 oblikovani su intestinalnom sijalicijom kod novorođenih miševa. Glycobiology 2022, 32, 414–428. [CrossRef] [PubMed]

73. Alexander, M.; Ang, QY; Nayak, RR; Bustion, AE; Sandy, M.; Zhang, B.; Upadhyay, V.; Pollard, KS; Lynch, SV; Turnbaugh, PJ Metabolizam bakterija u ljudskom crijevu pokreće Th17 aktivaciju i kolitis. Cell Host Microbe 2022, 30, 17–30. [CrossRef] [PubMed]

74. Brennan, CA; Clay, SL; Lavoie, SL; Bae, S.; Lang, JK; Fonseca-Pereira, D.; Rosinski, KG; Ou, N.; Glickman, JN; Garrett, WS Fusobacterium nucleatum pokreće proinflamatorno crijevno mikrookruženje kroz modulaciju ekspresije IL-17 zavisnu od receptora metabolita. Gut Microbes 2021, 13, 1987780. [CrossRef] [PubMed]

75. Malchow, S.; Leventhal, DS; Lee, V.; Nishi, S.; Socci, ND; Savage, PA Aire jača imunološku toleranciju usmjeravajući autoreaktivne T ćelije u regulatornu T ćelijsku liniju. Imunitet 2016, 44, 1102–1113. [CrossRef]

76. Yang, S.; Fujikado, N.; Kolodin, D.; Benoist, C.; Mathis, D. Imunska tolerancija. Regulatorne T ćelije stvorene rano u životu igraju posebnu ulogu u održavanju samotolerancije. Science 2015, 348, 589–594. [CrossRef]