Connexin 43: meta za liječenje upale kod sekundarnih komplikacija bubrega i oka kod dijabetesa

Ključne riječi:dijabetes; komplikacije; dijabetička nefropatija; dijabetička retinopatija; connexin 43; hemichannels; blokatori hemikanala; upala; purinergični; adenozin trifosfat

1. Uvod

Utječe na gotovo 10% odraslih, dijabetes je globalna briga za zdravstvenu zaštitu koja pogađa oko 463 miliona ljudi širom svijeta. S obzirom da se očekuje da će prevalencija dijabetesa porasti na 700 miliona ljudi do 2045. godine [1], nije liječenje same bolesti, već upravljanje pratećim sekundarnim komplikacijama ono što predstavlja najveću prijetnju našem zdravstvenom sistemu [2].Komplikacije bolestiindijabetesmože se kategorizirati kao bilo kojemakrovaskularniilimikrovaskularni, sa bivšim povezanim sabolest koronarne arterije[3], bolest perifernih arterija [4] i moždani udar [5], dokmikrovaskularne komplikacijeuključitinefropatija[6–8], retinopatija [9,10] iporemećeno zarastanje rana[11,12]. U ranim fazama progresije bolesti, liječenje se fokusira na regulaciju krvnog tlaka i održavanje dobre kontrole glikemije [13]. Međutim, za mnoge je pogoršanje dobrog zdravlja neizbježno, sa zatajenjem bubrega, gubitkom vida ili cirkulacijskim problemima, čemu doprinose komorbiditeti (npr. hipertenzija, gojaznost, kardiovaskularne bolesti) i zdravstvene nejednakosti [14]. U nedostatku definitivnog tretmana za ova stanja, hitno su potrebni novi terapijski pristupi.

NOVE BILJE ZAHRONIČNA UPALA DIJABATI

Udijabetes, komplikacije se razvijaju kao odgovor na trajnu hiperglikemiju i sistemsku upalu niskog stupnja, od kojih je potonja pojačana kod dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM), gdje zajedno s gojaznošću, povećano masno tkivo luči medijatore upale koji pogoršavaju stanje već postojeće upale [15–18]. Postoji snažna povezanost između mikrovaskularnih komplikacija kod pacijenata sa T2DM, a pojedinci koji imaju dijabetičku nefropatiju često imaju veću incidencu retinopatije u poređenju sa pacijentima bez ikakvih problema s bubrezima povezanim sa dijabetesom [19–22]. Slično, kod osoba koje pokazuju dijabetičku retinopatiju izgledaju podložnije nastanku problema s bubrezima [23]. Ovi nalazi sugeriraju "uobičajeni put" koji predstavlja sistemsko mikrovaskularno oštećenje i kroničnu upalu koja, kao posljedica dijabetesa, dovodi do progresivnog gubitka funkcije tkiva. Nedavne studije retinopatije i nefropatije snažno sugeriraju da blokiranje ekspresije i/ili funkcije malih transmembranskih proteina zvanih koneksini u patofiziološkim stanjima može značajno ublažiti upalni odgovor koji pokreće progresiju bolesti kroz ove i druge starosne patologije, npr. gojaznost [24,25]. ], Alchajmerove bolesti [26,27] i osteoartritisa [28].

Koneksini su porodica proteina vezanih za membranu uključenih u prijenos malih molekula i jona između dvije ćelije (spojnice) i između ćelija i njihovog neposrednog okruženja (hemikanali), istaknutih na slici 1. Nomenklatura je diktirana molekulskom težinom [29] , pri čemu je koneksin 43 (Cx43) najzastupljeniji kod ljudi [30]. Sastoje se od jedne intracelularne i dvije ekstracelularne petlje, te N- i C-kraja [31], oni se oligomeriziraju u heksamerne strukture zvane koneksoni i isporučuju se na plazma membranu u vezikulama koje prolaze duž sekretornog puta [32,33]. Kada se susjedne ćelije poravnaju, koneksoni se spajaju kako bi formirali kontinualni jaz, uspostavljajući direktan put za komunikaciju ćelija-ćelija koji omogućava ćelijama da sinhronizuju svoju aktivnost [34–36]. Dok aktivnost jaza spoja održava ćelijsku funkciju u fiziološkim uslovima, nepovezani koneksoni, koji se nazivaju hemikanali, obično su povezani sa patofiziološkim stimulansima, kao što su oksidativni stres [37] i upala [35,38]. Disregulacija hemikanalne funkcije povezana je s kroničnim bolestima, uključujući gluvoću [39], ishemiju mozga [40] i kronični bol [41,42]. Uloga hiperglikemije u regulaciji ekspresije koneksina [43,44], komunikacije u spoju jaza [45] i aktivnosti hemikanala [46–48] je dobro dokumentovana [49], a od 21 izoforme za koju se zna da se eksprimira u ljudskom tijelu, Cx43 je snažno povezan s patogenezom višestrukih sekundarnih komplikacija dijabetesa [43,50–52]. U ovom članku razmatramo ulogu Cx43 hemikanala u kroničnoj upali i mikrovaskularnim komplikacijama dijabetičke nefropatije i retinopatije, prije nego što istražimo terapijski potencijal blokatora hemikanalnih kanala u prevenciji bolesti Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, x ZA napredovanje u stručnoj ocjeni.

Slika 1. Šematski prikaz promjena u aktivnosti hemikanala u zdravlju i dijabetesu. Tokom ozljede, spojevi se raspadaju. Ovi prekinuti kanali prolaze kroz endocitozu, sastavljaju se u strukturu dvostruke membrane koja se naziva konekzozom, a zatim doživljavaju sortiranje endosoma prije transporta do lizozoma radi razgradnje [53]. Ovi događaji su paralelni povećanjem aktivnosti i broja hemikanala, što dovodi do povećanja oslobađanja molekula, uključujući ATP koji uzrokuje nizvodnu upalu i fibrozu putem purinergičke signalizacije

2. Usmjeravanje na upalu u mikrovaskularnim komplikacijama dijabetesa

Kao instrument za patogenezu dijabetesa i njegovih komplikacija, ciljana antiinflamatorna terapija je predložena i za prevenciju i za liječenje dijabetesa i opširno je pregledana [54–56]. Poznato da podupire progresiju bolesti u višestrukim stanjima vezanim za dob, kao što su dijabetes [55], gojaznost [25] i degeneracija makule povezane sa starenjem [57], nedavna pažnja usmjerena je na dizajn farmakoloških spojeva koji blokiraju ključne kandidate za upale, kao što su nod-like receptor protein 3 (NLRP3) inflamazom (npr. MCC950) [58], promjene u ćelijskom fenotipu (npr. senolitici) [59] ili ćelijske funkcije (npr. inhibitori kotransportera natrijum-glukoze{14}}: SGLT2i) [60–62].

NLRP3 inflamasom se naziva 'mrgovoljnim starcem od upale' [63] i povezan je s raznim upalnim stanjima uključujući aterosklerozu [64], Alchajmerovu bolest [27], upalnu bolest crijeva [65] i druge -alkoholni steatohepatitis [66]. Regulira se u imunološkim i epitelnim ćelijama u različitim tipovima tkiva, gdje aktivacija kulminira lučenjem proinflamatornih medijatora, interleukina-1 (IL1) i interleukina-18 (IL18). Zauzvrat, oni aktiviraju faktor nekroze tumora-alfa (TNF) i interleukin-6 (IL6), od kojih oba pokazuju povećane razine u serumu s godinama i bolešću i posreduju upalu/fibrozu kod višestrukih sekundarnih komplikacija dijabetesa [67–71 ]. Budući da se kronična inflamatorna stanja pojačavaju i održavaju putem inflamasoma, nije iznenađujuće da direktno blokiranje inflamasoma NLRP3 (npr. MCC950) ublažava upalu kod višestrukih morbiditeta povezanih s godinama [60,68,72].

Uprkos ovim ohrabrujućim zapažanjima, opšta blokada kompleksnog sastavnog dela urođenog imunološkog odgovora naišla je na zabrinutost. Aktiviran i molekularnim obrascima povezanim s oštećenjem (DAMP) i molekularnim obrascima povezanim s patogenom (PAMP), NLRP3 inflamasom posreduje i sterilnu i nesterilnu upalu [73]. Shodno tome, dok inhibicija inflamasoma NLRP3 može zaštititi od sterilne upale izazvane endogenim štetnim stimulansima, to može učiniti pojedince podložnim ozljedama gdje mikrobna infekcija povezana s PAMP-om ne izazove odgovor [74,75]. Ipak, s obzirom da je NLRP3 identificiran kao ključni medijator upale u preko 80 različitih modela ozljeda [76–80], nije iznenađujuće da su različiti spojevi ušli u klinička ispitivanja, npr. Inzomelid (NCT04015076), IFM{{ 12}} (DFV890) (NCT04382053) i Dapansutril (OLT1177) (NCT04540120) [81]. Uprkos tome, lijek koji uspješno cilja na NLRP3 tek treba da dosegne svoju primarnu krajnju tačku, što je zapažanje komplicirano našim nedostatkom znanja o njegovoj strukturi i potencijalnim mjestima vezivanja [82]. Zbog toga su intervencije usmjerene na nizvodne medijatore, npr. IL1 i TNF, dobile značajnu pažnju. Canakinumab (ACZ885, Ilaris) je rekombinantno ljudsko monoklonsko antitijelo koje selektivno inhibira vezivanje IL1 receptora i pokazalo je pozitivne primarne rezultate u Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Study (CANTOS) [83]. Kasnije je dobio dozvolu za liječenje rijetkih upalnih stanja, uključujući juvenilni artritis [84]. Međutim, njegova efikasnost se pokazala razočaravajućom u liječenju upale kod dijabetičke retinopatije (NCT01589029), dijabetes melitusa tipa I (T1DM) (NCT00947427, [85]) i ateroskleroze (NCT00900146, [{{31} potencijalna veza), do povećane stope infekcije i sepse [87]. Slični napori za ciljanje TNF-a uključuju spojeve koji sadrže ili receptorske fuzione proteine ​​(etanercept) [88], koji potiskuju fiziološki odgovor na TNF, ili monoklonska antitijela (golimumab, infliksimab, adalimumab i certolizumab pegol), od kojih su svi postigli različit uspjeh. [89].

Iako je evidentno da postoji mnogo toga za naučiti u našoj potrazi za razvojem novih intervencija koje uspješno (a) ciljaju sterilnu upalu i (b) to rade u odsustvu ozbiljnih nuspojava, nedavno odobrenje od strane FDA za SGLT2 inhibitore je možda bio najznačajniji korak. naprijed u upravljanju i poboljšanju ishoda kod pacijenata s nefropatijom [90] i kardiovaskularnim bolestima [91]. Blokiranjem ko-transporta natrijuma glukoze i smanjenjem nivoa glukoze u krvi, SGLT2i pokazuje poboljšane bubrežne i kardiovaskularne ishode kod pacijenata sa T2DM i dijabetičkom nefropatijom [92–94]. Iako se smatra da početna zaštita proizlazi iz smanjenja glomerularne hiperfiltracije, nekoliko studija pokazuje da SGLT2i daje zaštitu supresijom upale i fibroze, iako široko rasprostranjeni mehanizmi tek treba da budu u potpunosti razjašnjeni [95–97]. Međutim, s receptom usmjerenim na osobe sa T2DM za razliku od T1DM i potencijalnim nuspojavama koje uključuju ketoacidozu [98], povećan rizik od amputacije [99] i povećanu infekciju genitourinarnog trakta [100], SGLT2i nije jedinstvena veličina za sve . Kao alternativni pristup, blokatori hemikanala Cx43 su klasa lijekova koji uključuju Gap19 [101] i Tonabersat [102,103]. Oni se vezuju za i zatvaraju hemikanale kako bi spriječili oslobađanje brojnih DAMP-ova, uključujući ATP (za detaljniji pregled kako ovi peptidi funkcionišu, upućujemo čitaoca na King et al. kako je objavljeno u ovom specijalnom izdanju) [104]. U prisustvu DAMP-a, kompleks NLRP3 se aktivira i izaziva neodgovarajući upalni odgovor, stimulirajući i aktivirajući putem lokalne parakrine posredovane signalizacije, kako infiltrirajući imune ćelije tako i rezidentne fibroblaste [50,78,105,106]. Samo na ovoj osnovi nije teško razumjeti zašto se blokatori koneksin hemikanala sve više zagovaraju kao efikasna terapijska strategija u inhibiciji sterilne upale u bolesti.