Kompletna interpretacija HIF-PHI mehanizma

Hronična bolest bubrega (CKD) postala je glavna kronična bolest koja šteti Kini i svijetu. Najnoviji podaci pokazuju da broj oboljelih od CKD u Kini premašuje 82 miliona [1]. Kao uobičajena klinička manifestacija bolesnika s bubrežnom bolešću, anemija nije samo važna komplikacija bubrežne bolesti već i česta komorbidna bolest. Njegov nastanak i razvoj ozbiljno utiču na zdravlje bubrežnih bolesnika. Kvalitet života također potiče napredovanje bolesti bubrega i povećava rizik od kardiovaskularnih događaja i smrti [2].

Click to Cistanche za bolest bubrega

U prošlosti, agensi koji stimulišu eritropoezu (ESA) i željezo su se uglavnom klinički koristili za liječenje bubrežne anemije. Međutim, stopa usklađenosti pacijenata sa hemoglobinom je još uvijek niska i postoji hitna potreba za razvojem efikasnijih i praktičnijih lijekova u kliničkoj praksi. Posljednjih godina uspješan razvoj inhibitora prolil hidroksilaze izazvanog faktorom hipoksije (HIF-PHI) donio je novi smjer u polju inovativnih terapijskih lijekova za globalnu bubrežnu anemiju nakon 30 godina i otvorio novu eru liječenja anemije za CKD. pacijenata. era.

Situacija je sumorna i standardizirani tretman treba poboljšati

Bubrežna anemija se odnosi na anemiju uzrokovanu različitim bolestima bubrega koje dovode do apsolutne ili relativno nedovoljne proizvodnje eritropoetina (EPO) i uremičnih toksina koji utiču na proizvodnju i životni vijek crvenih krvnih stanica. Već duže vrijeme, incidencija anemije kod pacijenata sa CKD-om u mojoj zemlji je značajno viša nego u općoj populaciji. Kako bubrežna funkcija pacijenata opada, prevalencija bubrežne anemije se povećava, a stepen anemije se također pogoršava. Ukupna prevalencija anemije kod pacijenata sa CKD koji se ne nalaze na dijalizi u mojoj zemlji je 28,5%-72.0%, a prevalencija anemije kod pacijenata na dijalizi je čak 91,6%{{ 7}}.2%[2].

Iako je broj pacijenata s anemijom i dalje visok, klinička dijagnoza i status liječenja bubrežne anemije u Kini još uvijek nisu optimistični. Prema "Smjernicama kliničke prakse za dijagnozu i liječenje bubrežne anemije u Kini" [2], ciljni hemoglobin (Hb) za liječenje pacijenata je Hb veći ili jednak 110 g/L, ali ne veći od 130 g/L. Međutim, rezultati studije iz 2016. [3] pokazali su da je među 2420 kineskih pacijenata sa CKD bez dijalize samo 39,8% anemičnih pacijenata primilo EPO tretman, a 27,1% pacijenata je primalo terapiju gvožđem. Nakon tretmana, Hb je dostigao 110~120 g/ Samo 8,2% pacijenata je bilo L, što pokazuje da još uvijek postoji veliki prostor za poboljšanje u dijagnostici i liječenju renalne anemije u Kini.

Razlog za ovu kliničku dilemu može biti to što kliničari s jedne strane nemaju dovoljno sistematsku procjenu bubrežne anemije i nerazumnu upotrebu lijekova. S druge strane, tradicionalni terapeutski lijekovi također imaju određena ograničenja, kao što je loša apsorpcija i korištenje oralnog željeza. Niska, dugoročna stopa odgovora i ciljna stopa su nedovoljne [12,13]; upotreba visokih doza ESA može dovesti do povećanja krvnog tlaka, moždanog udara i povećanog rizika od progresije tumora, a što je veća doza, to je veći rizik [14].

Stoga je standardizacija dijagnoze i liječenja renalne anemije i promoviranje racionalne upotrebe lijekova kod pacijenata s bubrežnom anemijom od ključnog značaja za poboljšanje kliničkog statusa. Osim toga, ESA i terapija željezom, kao tradicionalni klinički tretmani za bubrežnu anemiju, ne mogu sveobuhvatno regulirati višestruke puteve bubrežne anemije. Razvoj lijekova s ​​inovativnim mehanizmima koji mogu efikasno i povoljno liječiti bubrežnu anemiju također je hitno kliničko pitanje. pitanje.

Mehanizam Nobelove nagrade, Potpuna interpretacija puta HIF-a

Faktor koji izaziva hipoksiju (HIF) nije novost u akademskoj zajednici. Još 1990-ih [15], HIF je otkriven u hipoksičnim ćelijama raka jetre. Tri naučnika su 2019. godine nagrađena Nobelovom nagradom za fiziologiju ili medicinu za njihov izuzetan doprinos u otkrivanju i razjašnjavanju "ćelijskog senzora kiseonika i adaptacije".

Kao ključni dimerni kompleksni transkripcijski faktor u ljudskom tijelu uključen u regulaciju stanica i efikasnost transporta kisika, HIF se sastoji od podjedinice (HIF-) i podjedinice (HIF-) [16]. Inducira ciljne ćelije aktiviranjem nizvodnih signalnih puteva. Ekspresija gena, uključujući eritropoezu, procese angiogeneze, itd. HIF široko postoji u telu u uslovima hipoksije i održava homeostazu unutrašnje sredine tela. Ima važan biološki značaj u fiziološkim i patofiziološkim procesima kao što su tumori, anemija, upalni odgovor, srčana i cerebralna ishemija i embrionalni razvoj.

Naučnici su otkrili da HIF-1 pokreće ekspresiju gena u hipoksičnom okruženju, a kada ćelije prelaze u hiperoksične uslove, količina HIF-1 naglo opada (vidi sliku 2). To je zato što se, u normoksičnom okruženju, protein gena tumora supresora uobičajen kod Hippel-Lindau sindroma (VHL) vezuje za HIF-1, komponentu HIF-a, i usmjerava njegovu ubikvitinaciju i degradaciju [17]. Dalja istraživanja su otkrila da će se u normoksičnom okruženju atom kisika kombinirati s atomom vodika prolina uz sudjelovanje prolil hidroksilaze (PHD) kako bi se formirala hidroksilna grupa. Jednom kada se ovaj prolin ukloni, HIF- ubikvitinacija 1 će biti inhibirana [18].

U uslovima hipoksije, aktivnost PHD će biti inhibirana, povećavajući nivo HIF-1 i promovirajući regulaciju EPO-a i drugih srodnih faktora. Naučnici su otkrili da HIF-PHI lijekovi mogu simulirati fiziološki odgovor tijela tokom hipoksije, inhibirati aktivnost PHD, stabilizirati nivoe HIF-a, brzo i reverzibilno inducirati povećanje ekspresije HIF-a i promovirati stvaranje stabilnih dimera između HIF- i HIF-a. - . , aktivira HIF i inducira ekspresiju ciljnog gena, promoviše endogenu proizvodnju EPO, pojačava ekspresiju EPO receptora, promoviše duodenalnu apsorpciju željeza, poboljšava apsorpciju i korištenje željeza, efikasno promovira eritropoezu i time poboljšava anemiju.

Istraživanja podržavaju da aktivacija HIF-a može biti korisna

Postoje i prethodne opservacijske studije [20] koje su upoređivale ishode bolesnika s CKD u područjima velike nadmorske visine i područjima niske nadmorske visine i procjenjivale ishode anemije kod pacijenata s CKD u četiri kategorije nadmorske visine, uključujući stopu iskorištenja ESA i dodataka željeza, i udio pacijenata koji ih koriste.

Rezultati studije su otkrili da se u poređenju sa područjima na niskoj nadmorskoj visini (0-1499 stopa iznad nivoa mora), smanjio udio pacijenata koji primaju terapiju ESA i gvožđem u područjima na velikim nadmorskim visinama (visina veća ili jednaka 4500 stopa). za 13,9% i 10,1% respektivno, a prosječan broj pacijenata u visinskim područjima nivoi Hb su bili viši; Što se tiče doze lijeka, pacijenti na velikim nadmorskim visinama koristili su niže doze ESA, dok nije bilo značajne razlike u dozi željeza. Ovaj rezultat sugerira da uprkos manjoj upotrebi ESA kod pacijenata na velikim nadmorskim visinama, viši Hb koji postižu nije posljedica povećane intravenske terapije željezom.

Vrijedi spomenuti da su istraživači otkrili monotono rastuću vezu između veće nadmorske visine i manje incidence ESA hiporeakcije. Incidencija hiporeakcije na ESA kod pacijenata na velikim nadmorskim visinama bila je skoro 50% niža nego kod pacijenata na nižim nadmorskim visinama (3,5% naspram 7,6%), shodno tome, srednji i srednji indeks otpornosti na EPO (ERI) postepeno su se smanjivali sa povećanjem nadmorske visine.

Istraživači sugeriraju da poboljšani ishodi liječenja anemije kod pacijenata na većim nadmorskim visinama i kod onih na nižim nadmorskim visinama mogu biti posljedica potencijalnih korisnih efekata aktivacije HIF-a na velikim visinama. Aktivacija HIF endogeno povećava sintezu EPO mobilizacijom željeza iz skladišnih bazena, čime se smanjuje potreba za lijekovima za anemiju kod pacijenata u studiji koji žive na velikim visinama.

sažetak

Standardizirana dijagnoza i liječenje bubrežne anemije u Kini oduvijek je bio veliki klinički problem koji treba hitno riješiti. Međutim, na pojavu renalne anemije utiče više faktora. Samo dopunjavanje ESA i/ili gvožđa ne može sveobuhvatno regulisati i rešiti različite probleme. HIF-PHI, koji ima više mehanizama, može endogeno promovirati proizvodnju fizioloških koncentracija EPO, inducirati eritropoezu i održavati nivoe EPO [21]. Trenutno je preporučen u više smjernica/konsenzusa za liječenje renalne anemije [2,21, dvadeset dva]. Vjerujemo da pojava i standardizirana klinička upotreba HIF-PHI inovativnih lijekova može donijeti nove izbore i prednosti pacijentima s bubrežnom anemijom!

Kako Cistanche liječi bolest bubrega?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobija se od osušenih stabljikaCistanchedeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanchea sufeniletanoidglikozidi, echinacoside, iacteoside, za koje je utvrđeno da imaju blagotvoran učinak nabubregzdravlje.

Bolest bubrega, također poznata kao bubrežna bolest, odnosi se na stanje u kojem bubrezi ne funkcionišu ispravno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih proizvoda i toksina u tijelu, što dovodi do različitih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, utvrđeno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i spriječiti nakupljanje toksina. Promovirajući diurezu, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, uobičajene komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativno djelovanje. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i antioksidativne odbrane tijela, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Pomažu u neutralizaciji slobodnih radikala i smanjenju oksidativnog stresa, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoid glikozidi koji se nalaze u cistanche bili su posebno efikasni u uklanjanju slobodnih radikala i inhibiranju peroksidacije lipida.

Osim toga, utvrđeno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni faktor u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanchea pomažu u smanjenju proizvodnje proinflamatornih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih puteva upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorno djelovanje. Kod bolesti bubrega, imunološki sistem može biti disreguliran, što dovodi do prekomjerne upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže u regulaciji imunološkog odgovora modulacijom proizvodnje i aktivnosti imunoloških stanica, kao što su T ćelije i makrofagi. Ova imunološka regulacija pomaže u smanjenju upale i sprječavanju daljnjeg oštećenja bubrega.

Štaviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava bubrežnu funkciju promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne ćelije bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega, ove stanice mogu biti oštećene, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Cistancheova sposobnost da promoviše regeneraciju ovih stanica pomaže u obnavljanju pravilne bubrežne funkcije i poboljšanju cjelokupnog zdravlja bubrega.

Pored ovih direktnih efekata na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvorno dejstvo na druge organe i sisteme u telu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer to stanje često pogađa više organa i sistema. Pokazalo se da che ima zaštitne efekte na jetru, srce i krvne sudove, koji su obično zahvaćeni bolešću bubrega. Promovirajući zdravlje ovih organa, cistanche pomaže poboljšanju cjelokupne funkcije bubrega i sprječavanju daljnjih komplikacija.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, koje pomažu poboljšanju bubrežne funkcije i štite bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sisteme, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.