Komparativna efikasnost 5 inhibitora kotransportera natrijum glukoze 2 i 7 agonista receptora peptida sličnih glukagonu 1 na kardiorenalne ishode kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Xue-Yan Duan, BSa, Shu-Yan Liu, MSb, Dao-Gen Yin, MS

Abstract

Pozadina:Pokazalo se da inhibitori kotransportera natrijum-glukoze 2 (SGLT2) i agonisti receptora peptida 1 sličnih glukagonu (GLP-1 RA) mogu poboljšati kardiovaskularnu i bubrežnu prognozu kod pacijenata sa tipom 2dijabetes(T2D). Međutim, relativna efikasnost različitih SGLT2 inhibitora i GLP-1 RA nakardiorenalishodi nisu utvrđeni.

Metode:Pretražili smo PubMed i Embase za relevantna ispitivanja kardiovaskularnog ili bubrežnog ishoda (CVOT). Krajnje tačke interesovanja bile su veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE), moždani udar, infarkt miokarda (MI), kardiovaskularna smrt (CVD), smrt od svih uzroka (ACD),bubregfunkcijaprogresija (KFP) i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (HHF). Bajesova meta-analiza mreže je sprovedena da bi se proizveo združeni omjer opasnosti (HR) i 95-postotni interval pouzdanosti (CI). Izračunali smo vrijednosti vjerovatnoće površine ispod kumulativne krivulje rangiranja za rangiranje aktivnih i placebo intervencija.

Rezultati:U analizu je uključeno četrnaest COVT-a. Sotagliflflozin (HR {{0}}.76, 95 posto CI 0.61–0.94), potkožni semaglutid i albiglutid snizili su MACE u odnosu na liksisenatid, između ostalog. Sotaglifflozin (HR {{10}}.59, 95 posto CI 0.40–0.89), kanagliflozin i empagliflozin snižavaju HHF u odnosu na potkožni semaglutid između ostalih. Dapagliflozin i empagliflozin su, između ostalog, snizili KFP u odnosu na eksenatid. Empagliflozin i oralni semaglutid snizili su KVB naspram dapagliflozina, između ostalog. Sotaglifflozin (HR 0.65, 95 posto CI 0.47–0.91) i albiglutid su snizili MI u odnosu na ertugliflozin između ostalih. Sotaglifflozin (HR 0,56, 95 posto CI 0,37–0,85) i potkožni semaglutid snizili su moždani udar u odnosu na empagliflozin, između ostalog. Oralni semaglutid i empagliflozin snizili su ACD u odnosu na subkutani semaglutid, između ostalog. Maksimalna površina ispod vrijednosti kumulativne krivulje rangiranja pratila je sotagliflozin, subkutani semaglutid i albiglutid u snižavanju MACE-a; sotagliflozin, kanagliflozin i empagliflozin u snižavanju HHF; dapagliflozin i empagliflozin u snižavanju KFP-a; empagliflozin i oralni semaglutid u snižavanju KVB; sotagliflflozin i albiglutid u snižavanju IM; sotagliflflozin i potkožni semaglutid u snižavanju moždanog udara; i oralni semaglutid i empagliflozin u snižavanju ACD.

Zaključci:Ova ažurirana mrežna meta-analiza reproducirala je nalaze prve mrežne meta-analize, a osim toga otkrila je da je sotagliflozin jedan od najefikasnijih lijekova za smanjenje MI, moždanog udara, MACE i HHF, dok ertugliflozin nije. Ovi nalazi će pružiti u skladu sa dokazima u vezi sa upotrebom specifičnih inhibitora SGLT2 i GLP-1 RA kod pacijenata sa T2D za prevenciju specifičnihkardiorenalkrajnje tačke.

Skraćenice:ACD=smrt od svih uzroka, CI=interval pouzdanosti, CVD=kardiovaskularna smrt, CVOTs=ispitivanja kardiovaskularnog ili bubrežnog ishoda, GLP-1 RA {{ 6}} agonisti receptora peptida 1 nalik glukagonu, HHF=hospitalizacija zbog zatajenja srca, HR=omjer opasnosti, KFP =bubregfunkcijaprogresija, MACE=veliki štetni kardiovaskularni događaji, MI=infarkt miokarda, SGLT2=kotransporter natrijum glukoze 2, SUCRA=površina ispod kumulativne krivulje rangiranja, T2D {{6 }} tip 2dijabetes.

Ključne riječi:kardiorenalishodi, GLP-1 RA, mrežna meta-analiza, SGLT2 inhibitori, tip 2dijabetes

Cistanche tubulosa sprječava bolest bubrega, kliknite ovdje da biste dobili uzorak

1. Uvod

Pokazalo se da sve više inhibitora kotransportera natrijum-glukoze 2 (SGLT2) i agonista receptora peptida 1 sličnih glukagonu (GLP-1 RA) mogu poboljšati kardiovaskularnu i bubrežnu prognozu kod pacijenata sa tipom 2dijabetes(T2D). Međutim, relativna efikasnost različitih inhibitora SGLT2 i GLP-1 RA na kardiorenalne ishode nije utvrđena. Ne tako davno, naša grupa je procijenila relativnu efikasnost tri inhibitora SGLT2 (tj. kanagliflozina, dapagliflozina i empagliflozina) i sedam GLP-1 RA (tj. liksisenatida, dulaglutida, liraglutida, albiglutida, eksenatida, sumakulutida oralni semaglutid) na nekoliko kardiorenalnih ishoda među pacijentima s T2D, provođenjem mrežne meta-analize[1] koja je uključivala 4 ispitivanja kardiovaskularnih ili bubrežnih ishoda (CVOT) inhibitora SGLT2[2–5] i 7 CVOT GLP-1 RA.[6–12]Trenutno su dostupna 3 nova CVOT-a [13-15] za procjenu sotagliflflozin[14,15] i ertugliflflozin[13] kod pacijenata sa T2D. Međutim, 2 SGLT2 inhibitora sotagliflflozina i ertugliflozina nisu procijenjeni u našoj prvoj mrežnoj meta-analizi.[1] Stoga smo namjeravali implementirati ažuriranu mrežnu metaanalizu uključivanjem svih CVOT inhibitora SGLT2 i GLP{29}} RA uključujući 3 nova,[13–15] kako bismo procijenili relativne kardiorenalne efekte pet inhibitora SGLT2 i 7 GLP-1 RA intervencija kod pacijenata sa T2D.

2. Metode

Ova meta-analiza mreže je prijavljena prema PRISMA izjavi o proširenju za meta-analize mreže.[16] PRISMA kontrolna lista za ovaj članak nalazi se u Tabeli S1 (Dopunski digitalni sadržaj, koji prikazuje PRISMA kontrolnu listu.

2.1. Kriteriji uključivanja i isključenja

U bazama podataka PubMed-a i Embase-a pretražena su relevantna randomizirana ispitivanja od datuma početka baza podataka do 15. marta 2021. godine. Strategije pretraživanja prema 2 baze podataka date su u Tabeli S2 (Dopunski digitalni sadržaj, koji predstavlja cjelokupne strategije pretraživanja. Studije koje se mogu uključiti u analizu bile su CVOT koje su upoređivale bilo koji inhibitor SGLT2 ili GLP{5}} RA sa placebom kod odraslih osoba sa T2D. Sedam kritičnih krajnjih tačaka od interesa za ovu studiju bili su veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE), fatalni ili nefatalni moždani udar, fatalni ili nefatalni infarkt miokarda (MI), kardiovaskularna smrt (KVB), smrt od svih uzroka (ACD),funkciju bubregaprogresija (KFP) i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (HHF).

2.2. Odabir studije i procjena rizika od pristrasnosti

Dva autora su zasebno izvršila odabir studije i ekstrakciju podataka. Unaprijed specificirani podaci koji se trebaju izdvojiti iz uključenih studija uključivali su naziv studije i godinu objavljivanja, vrstu intervencija i komparatora, te ishode studije. Prema Cochrane alatu za rizik od pristrasnosti,[17] uključena ispitivanja su procijenjena za rizik od pristranosti u smislu sljedećih 7 vrsta rizika: rizik od pristranosti odabira (u vezi s generiranjem slučajnog niza), rizik od pristranosti detekcije (u vezi sa zasljepljivanjem ishoda procjena), rizik pristrasnosti u učinku (u vezi sa zasljepljivanjem učesnika i osoblja), rizik pristrasnosti odabira (u vezi sa prikrivanjem alokacije), rizik pristrasnosti o iscrpljivanju (u vezi sa nepotpunim podacima o ishodu), rizik od pristranosti u izvještavanju (u vezi sa selektivnim izvještavanjem) i rizik od druga pristrasnost. Bilo koja neslaganja između 2 autora koja su se pojavila u odabiru studije, izdvajanju podataka i riziku procjene pristrasnosti rješavana su diskusijom ili uključivanjem trećeg autora.

2.3. Statistička analiza

Koristeći podatke na nivou ispitivanja o omjerima opasnosti (HR) i 95 posto intervala pouzdanosti (CI) izvađenih iz uključenih studija, izvršili smo Bayesovu meta-analizu mreže s modelom fiksnih efekata. Statistička heterogenost između studija mjerena je I2 statistikom. U ovu mrežnu meta-analizu uključili smo samo placebom kontrolirana ispitivanja, pa su postojali samo indirektni dokazi između različitih aktivnih intervencija. Dakle, nije bilo potrebno provoditi test za nekonzistentnost između direktnih i indirektnih dokaza. Vrijednosti vjerovatnoće površine ispod kumulativne krivulje rangiranja (SUCRA) su izračunate kako bi se rangirale aktivne i placebo intervencije u smislu različitih kardiorenalnih krajnjih tačaka, a nacrtan je radarski dijagram za predstavljanje ovih SUCRA vrijednosti. Implementirali smo metaanalizu mreže u softveru R (verzija 3.6.{{10}}) i JAGS (verzija 4.3.0), dok smo radarski dijagram napravili u softveru Stata/SE (verzija 15.1) .

2.4. Etička izjava

Podaci analizirani u ovoj studiji izvučeni su iz prethodno objavljenih studija, te stoga etičko odobrenje nije bilo potrebno.

3. Rezultati

Nakon odabira studije (Slika S1, Dodatni digitalni sadržaj, http://links.lww.com/MD/G312 koja prikazuje proces odabira studije), uključili smo 14 placebom kontroliranih CVOT-a[2–15] u kvantitativnu sintezu. Uključena ispitivanja sastojala su se od 7 SGLT2 inhibitora[2–5,13–15] i 7 GLP-1 RA,[6–12] od kojih su svi bili sa niskim rizikom od pristranosti (Slika S2, Supplemental Digital Sadržaj, http://links.lww.com/MD/G313 koji predstavlja rezultat procjene rizika od pristrasnosti). Ukupno pet intervencija inhibitora SGLT2 (tj. sotagliflflozin, ertugliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin i empagliflozin) i 7 GLP-1 RA intervencija (tj. ) procijenjeni su u ovoj mrežnoj meta-analizi.

3.1. Mrežne meta-analize

Sotagliflflozin (HR {{0}}.76, 95 posto CI 0.61–0.94), potkožni semaglutid (HR {{10}}. 73, 95 posto CI 0.55–0.96) i albiglutid (HR 0.77, 95 posto CI 0.63–0 .93) smanjio je rizik od MACE u odnosu na liksisenatid, između ostalog. Detaljni rezultati vezani za MACE prikazani su u tabeli 1. Sotagliflflozin (HR 0.59, 95 posto CI 0.40– 0.89), kanagliflozin (HR 0.58, 95 posto CI 0.38–0.87), i empagliflozin (HR 0.59, 95 posto CI 0.37 –{{50}}.92) smanjio je rizik od HHF u odnosu na potkožni semaglutid, između ostalog. Detaljni rezultati vezani za HHF prikazani su u tabeli 2. Dapaglifflozin (HR 0.60, 95 posto CI {{60}}.47–0 .78) i empagliflozin (HR 0.61, 95 posto CI {{70}}.43–0.87) smanjili su rizik od KFP-a u odnosu na eksenatid, između ostalog. Detaljni rezultati vezani za KFP prikazani su u Tabeli 3. Empagliflozin (HR 0.63, 95 posto CI {{80}}.47–0.84) i oralni semaglutid ( HR 0.5{{90}}, 95 posto CI 0.26–0.94) smanjio je rizik od KVB u odnosu na dapagliflozin, između ostalog. Detaljni rezultati vezani za KVB prikazani su u tabeli 4. Sotagliflflozin (HR {{1{{1{{1{{1{{110}}8}}5}}2}}0 }}.65, 95 posto CI 0.47–0.91) i albiglutid (HR 0.72, 95 posto CI 0.55–0.95) snizili su rizik od MI u odnosu na ertugliflozin, između ostalog. Detaljni rezultati vezani za IM prikazani su u Tabeli 5. Sotagliflflozin (HR 0,56, 95 posto CI 0,37–0,85) i potkožni semaglutid (HR 0,55, 95 posto CI 0,32–0,94) snizili su rizik od moždanog udara u odnosu na druge empaglizin. Detaljni rezultati u vezi sa moždanim udarom prikazani su u Tabeli 6. Oralni semaglutid (HR 0,49, 95 posto CI 0,27–0,89) i empagliflozin (HR 0,65, 95 posto CI 0,43–0,96) snizili su rizik od ACD u odnosu na supkutanu semu. Detaljni rezultati vezani za ACD prikazani su u tabeli 7.

3.2. Rangiranje prema SUCRA vrijednostima

Kao što je prikazano na slici 1, maksimalne vrijednosti SUCRA pratile su sotagliflflozin, subkutani semaglutid i albiglutid u snižavanju MACE-a; pratili sotaglifflozin, kanagliflozin i empagliflozin u snižavanju HHF; pratio dapagliflozin i empagliflozin u snižavanju KFP-a; praćeni empagliflozinom i oralnim semaglutidom u smanjenju KVB; pratili sotagliflflozin i albiglutid u snižavanju IM; slijedili su sotagliflflozin i subkutani semaglutid u snižavanju moždanog udara, a slijedili su oralni semaglutid i empagliflozin u snižavanju ACD.

4. Diskusija

Ova ažurirana mrežna meta-analiza otkrila je da različiti članovi dvije nove klase hipoglikemijskih agenasa (tj. inhibitori SGLT2 i GLP-1 RA) imaju različite prednosti na specifične kardiorenalne ishode kod pacijenata sa T2D. Da budemo precizniji, sotagliflflozin, subkutani semaglutid i albiglutid imali su najveći učinak u snižavanju MACE; sotaglifflozin, kanagliflozin i empagliflozin su imali najveći učinak u snižavanju HHF; dapagliflozin i empagliflozin su imali najveći učinak u snižavanju KFP-a; empagliflozin i oralni semaglutid imali su najveći učinak na smanjenje KVB; sotagliflflozin i albiglutid su imali najveći učinak u snižavanju IM; sotagliflflozin i supkutani semaglutid su imali najveći učinak u snižavanju moždanog udara, a oralni semaglutid i empagliflozin su imali najveći učinak u snižavanju ACD.

U poređenju s našom prvom mrežnom meta-analizom[1] koja nije uspjela procijeniti sotagliflozin i ertugliflozin, ova ažurirana mrežna meta-analiza dodatno je otkrila činjenicu da je sotagliflozin jedan od najefikasnijih lijekova za smanjenje MI, moždanog udara, MACE i HHF, dok ertugliflozin nije bio jedan od najefikasnijih lijekova za snižavanje bilo koje kardiorenalne krajnje tačke. Prethodna mrežna metaanaliza[18] procijenila je relativnu efikasnost različitih GLP-1 RA na kardiorenalne krajnje tačke, ali nije uspjela procijeniti različite inhibitore SGLT2, dok je jedna druga mrežna metaanaliza[19] procijenila relativnu efikasnost različitih SGLT2 inhibitore na kardiorenalnim krajnjim tačkama, ali nisu uspjeli procijeniti različite GLP{10}} RA. Štaviše, druga mrežna meta-analiza[20] procijenila je relativnu efikasnost nekoliko različitih GLP-1 RA i SGLT2 inhibitora na jedinoj krajnjoj tački MACE, ali nije uzela u obzir srčanu insuficijenciju, zatajenje bubrega i pojedinačne krajnje tačke smrti. Stoga je sadašnja mrežna meta-analiza pružila najsveobuhvatniju analizu u pogledu relativne efikasnosti različitih SGLT2 inhibitora i GLP{17}} RA na različite kardiorenalne krajnje tačke kod pacijenata sa T2D.

Najveća snaga ove mrežne meta-analize je da su sve uključene studije imale nizak rizik od pristranosti. Nasuprot tome, ova mrežna meta-analiza ima 2 glavne slabosti kako slijedi. Prvo, sve uključene studije bile su placebo kontrolisane studije i stoga su sve mrežne meta-analize sprovedene u ovoj studiji bile zasnovane na indirektnim poređenjima. Stoga su hitno potrebna aktivno kontrolirana ispitivanja koja upoređuju različite inhibitore SGLT2 i GLP-1 RA kako bi se potvrdili procjenitelji komparativne efikasnosti proizvedene u ovoj mrežnoj meta-analizi. Drugo, nismo uspjeli otkriti moguće mehanizme za različite SGLT2 s različitom djelotvornošću na različite kardiorenalne ishode. Ovo treba dalje istražiti.

U zaključku, ova ažurirana mrežna meta-analiza je reproducirala nalaze prve mrežne meta-analize i štoviše otkrila da je sotaglifozin jedan od najefikasnijih lijekova za smanjenje MI, moždanog udara, MACE i HHF, dok ertugliflozin nije. Ovi nalazi će pružiti odgovarajuće dokaze u vezi sa upotrebom specifičnih inhibitora SGLT2 i GLP-1 RA kod pacijenata sa T2D za prevenciju specifičnih kardiorenalnih krajnjih tačaka.

Doprinosi autora

Konceptualizacija: Xue-Yan Duan.

Kurs podataka: Xue-Yan Duan, Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

Formalna analiza: Shu-Yan Liu.

Validacija: Dao-Gen Yin.

Pisanje – originalni nacrt: Xue-Yan Duan.

Pisanje – recenzija i uređivanje: Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

Reference

[1]Wei XB, Wei W, Ding LL, et al. Poređenje efekata intervencija 10 GLP-1 RA i SGLT2 inhibitora na kardiovaskularne, mortalitet ibubregishodi kod dijabetesa tipa 2: mrežna meta-analiza velikih randomiziranih studija. Prim Care Diabetes 2021;15:208–11.

[2] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, kardiovaskularni ishodi i mortalitet kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2015;373: 2117–28.

[3]Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin i kardiovaskularni ishodi kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2019;380:347–57.

[4]Neal B, Perković V, Mahaffey KW, et al. Kanagliflozin i kardiovaskularni i bubrežni događaji kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2017;377:644–57.

[5]Perković V, Jardine MJ, Neal B, et al. Kanagliflozin i bubrežni ishodi kod dijabetesa tipa 2 i nefropatije. N Engl J Med 2019;380:2295–306.

[6]Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid i kardiovaskularni ishodi kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2016;375: 311–22.

[7] Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Učinci eksenatida jednom tjedno na kardiovaskularne ishode kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2017;377:1228–39.

[8] Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid i kardiovaskularni ishodi kod dijabetesa tipa 2 (REWIND): dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje. Lancet 2019;394:121–30.

[9]Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid i kardiovaskularni ishodi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. N Engl J Med 2016;375:1834–44.

[10] Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutid i kardiovaskularni ishodi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i kardiovaskularnim bolestima (Harmony Outcomes): dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje. Lancet 2018;392:1519–29.

[11]Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oralni semaglutid i kardiovaskularni ishodi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. N Engl J Med 2019;381:841–51.

[12]Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Liksisenatid u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i akutnim koronarnim sindromom. N Engl J Med 2015;373:2247–57.

[13] Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, et al. Kardiovaskularni ishodi sa ertugliflozinom kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2020;383:1425–35.

[14]Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. Sotagliflozin u bolesnika s dijabetesom ihronična bolest bubrega. N Engl J Med 2021;384:129–39.

[15]Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. Sotagliflozin kod pacijenata sa dijabetesom i nedavnim pogoršanjem zatajenja srca. N Engl J Med 2021;384:117–28.

[16]Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, et al. PRISMA izjava proširenja za izvještavanje o sistematskim pregledima koji uključuju mrežne meta-analize intervencija zdravstvene zaštite: kontrolna lista i objašnjenja. Ann Intern Med 2015;162:777–84.

[17] Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, et al. Alat Cochrane Collaboration za procjenu rizika od pristrasnosti u randomiziranim ispitivanjima. BMJ 2011;343:d5928.

[18]Alvarez OM, Almohammed OA, Alkhezi OS, et al. Indirektno poređenje agonista receptora peptida sličnih glukagonu-1 u pogledu kardiovaskularne sigurnosti i mortaliteta kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2: mrežna meta-analiza. Cardiovasc Diabetol 2020;19:96.

[19]Täger T, Atar D, Agewall S, et al. Komparativna efikasnost inhibitora kotransportera natrijum-glukoze-2 (SGLT2i) za kardiovaskularne ishode kod dijabetesa tipa 2: sistematski pregled i mrežna meta-analiza randomiziranih kontroliranih studija. Heart Fail Rev 2020.

[20]Qiu M, Ding LL, Wei XB, et al. Komparativna efikasnost agonista receptora peptida 1 sličnog glukagonu i inhibitora kotransportera natrijum-glukoze 2 za prevenciju velikih štetnih kardiovaskularnih događaja kod dijabetesa tipa 2: mrežna meta-analiza. J Cardiovasc Pharmacol 2021; 77:34–7.