Koagulacija, receptori aktivirani proteazom i dijabetička bolest bubrega: lekcije miševa s nedostatkom ENOS-a
Feb 02, 2024
Dvostruka blokada PAR1 i PAR2 kod dijabetičkih miševa sa smanjenim eNOS-om
Pokazali smo da PAR1 i PAR2 zajedno doprinose patogenezi DKD (Mitsui et al. 2020). U ovoj studiji, kao model DKD korišćeni su muški miševi Akita sa dijabetesom tipa I heterozigotni za eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-). Ovi miševi su tretirani nosačem, PAR1 antagonistom (E5555, 60 mg/kg/dan), PAR2 antagonistom (FSLLRY, 3 mg/kg/dan) ili E5555 + FSLLRY tokom 4 sedmice. Primjena samo PAR1 ili PAR2 antagonista oslabila je glomerularnu ozljedu, kao što je mezangijalna ekspanzija i taloženje kolagena IV, u poređenju sa primjenom vehikuluma. Uočeni su sinergistički terapijski efekti inhibicije PAR1 i PAR2, a omjer albumina i kreatinina u urinu je značajno smanjen kada su i PAR1 i PAR2 blokirani E5555 +
Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Kupite za više detalja o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA
FSLLRY u poređenju sa administracijom vozila. Nadalje, dvostruka blokada PAR1 i PAR2 od strane E5555 + FSLLRY sinergistički je poboljšala histološku ozljedu, uključujući mezangijalnu ekspanziju, infiltraciju glomerularnih makrofaga i taloženje kolagena tipa IV. Nivoi ekspresije gena povezanih sa upalom i fibrozom u bubrezima su takođe smanjeni (Tabela 1).
Fokusirali smo se na proinflamatorne efekte PAR1 i PAR2 agonista na ljudske endotelne ćelije (Mitsui et al. 2020). Rezultati su pokazali da stimulacija PAR1 i PAR2 agonistima sinergistički povećava nivoe ekspresije MCP1 i PAI1 mRNA. Efekat PAR1 agonista blokiran je NF-κB inhibitorom, dok je efekat PAR2 agonista blokiran inhibitorima NF-kB i MAPK. Zajedno, PAR1 i PAR2 zajedno doprinose vaskularnoj upali i DKD kroz različite signalne puteve (slika 3).
Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Kupite za više detalja o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA
Zaključak
U ovom pregledu fokusirali smo se na odnos između puta koagulaciona proteaza-PAR i eNOS deficita kod dijabetičkih miševa. Niska proizvodnja eNOS-a povezana je sa hiperkoagulabilnošću i povećanom PAR signalizacijom, koji su štetni za DKD. Ovi nalazi mogu ukazivati na njihovu patološku ulogu u uznapredovaloj ili kasnijoj fazi DKD (npr. sa zatajenjem bubrega i/ili masivnom proteinurijom). Oralni inhibitori FXa se široko koriste za prevenciju tromboze (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). Njihova upotreba u liječenju DKD je obećavajuća opcija. Nadalje, neki PAR1 antagonisti, uključujući atopaxar i vorapaxar, mogu se koristiti u antitrombocitnoj terapiji za prevenciju akutnog koronarnog sindroma (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Osim toga, postoji značajan napredak u razvoju PAR2 antagonista (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018), i oni mogu biti nove terapijske opcije za liječenje pacijenata sa DKD.
Priznanja
Ovu studiju podržala je medicinska fondacija Gonryo. Zahvaljujemo se Editageu (https://www.editage.com) za uređivanje na engleskom jeziku. Sukob interesa Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.
Reference
Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)
Bolest bubrega i povećan rizik od smrtnosti kod dijabetesa tipa 2. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)
Modeliranje dijabetičke nefropatije kod miševa. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Mišji modeli dijabetičke nefropatije. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.
Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Tkivni faktor i faktor X zavisna aktivacija receptora 2 aktiviranog proteazom faktorom VIIa. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 97, 5255-5260. Chen, D. i Dorling, A. (2009)
Kritična uloga trombina u akutnim i kroničnim upalama. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Poboljšanje endotelne aktivnosti azot oksid sintaze usporava napredovanje dijabetičke nefropatije kod db/db miševa. Kidney Int.,
82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Strukturni uvid u alosterijsku modulaciju receptora aktiviranog proteazom 2. Nature, 545, 112-115.
