Procjena brzog napredovanja bubrežne bolesti

ADPKD pokazuje vrlo varijabilne kliničke karakteristike, posebno tokom progresije do ESKD. Sa nedavnim odobrenjem lijeka koji usporava napredovanje bubrežne bolesti, postalo je važnije dijagnosticirati pacijente s brzo napredujućom bubrežnom bolešću. Procjena rizika za napredovanje bubrega uključuje tri kategorije faktora: genetsko testiranje, ukupni volumen bubrega (TKV) i druge kliničke karakteristike.

Genetsko testiranje

Različite kliničke karakteristike ADPKD usko su povezane sa lokusnim efektima. pacijenti sa PKD1 mutacijama su agresivniji od onih sa PKD2 mutacijama. srednja starost početka ESKD je 58 godina kod pacijenata sa PKD1 i 79 godina u pacijenata sa PKD2. HOPE-PKD studija je takođe pokazala da je početak ESKD bio raniji kod pacijenata sa PKD1 u poređenju sa pacijentima sa PKD2 (64,9 godina naspram 72,9 godina). Starost početka ESKD kod korejskih pacijenata sa ADPKD bila je ranije kod pacijenata sa PKD1 i ranije kod pacijenata sa PKD2. Potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdilo je li etiologija genetska ili stečena.

Osim toga, PKD1 pacijenti su klasificirani u tri grupe: besmislene, pomaknute i tipične mutacije na mjestu spajanja klasificirane su kao mutacije koje skraćuju protein (PKD1 PT), male insercije/delecije unutar okvira koje utječu na manje od 5 aminokiselina klasificirane su kao PKD1 u -umetanja/delecije okvira (PKD1 IF indel), i nesinonimne misense ili atipične mutacije na mjestu spajanja klasificirane su kao PKD1 ne-skraćene (PKD1 NT). Tabela 2 prikazuje učestalost mutacija HOPE-PKD u poređenju sa drugim velikim kohortama. Proporcije PKD1 PT i PKD1 NT bile su slične u kohorti korejske ADPKD.

Osim toga, pacijenti sa PKD IF indel, PKD1 NT i PKD2 imali su smanjen rizik od ESKD (omjer rizika [HR] 0.35, 0.10 i {{ 8}}.{{10}}3, respektivno) i smrt (HR 0.31, 0,20 i 0,18, respektivno) u poređenju sa pacijentima sa PKD1 PT. HOPE-PKD studija je također pokazala da kada je PKD1 PT korišten kao referentni, PKD2 je imao 0.22-put niži HR u ESKD. Međutim, rizik od ESKD kod PKD1 IF indel i PKD1 NT pacijenata nije se razlikovao od PKD1 PT pacijenata, a rizik od smrti se nije razlikovao između četiri grupe. Razlog za različite prognoze PKD1 NT u odnosu na prethodne studije u ovoj studiji nije razjašnjen i očekuje se da će biti potvrđen u tekućim studijama.

Ostale kliničke karakteristike

Istraživači u studiji GENCYST identificirali su četiri varijable koje su bile značajno povezane s godinama na početku ESKD: muškarac, hipertenzija do 35. godine, prvi urinarni događaj do 35. godine i tip mutacije PKD. Razvili su novi prognostički sistem bodovanja (ADPKD [PROPKD] skor u predviđanju bubrežnog ishoda) koji je precizno predviđao bubrežni ishod. u dobi od 60 godina, Kaplan-Meierova analiza je dala vjerovatnoću ESKD od 19,3 posto za grupu niskog rizika, 60,8 posto za grupu srednjeg rizika i 91,9 posto za grupu visokog rizika.

ERA-EDTA radna grupa za nasljedne bolesti bubrega i europska najbolja praksa za bubrege pružaju algoritme za procjenu indikacija za početak liječenja ADPKD. Definisali su brzu progresiju koristeći istorijski pad eGFR (potvrđeno smanjenje eGFR veće ili jednako 5 mL/min/1,73 m² u roku od 1 godine i/ili potvrđeno smanjenje eGFR veće ili jednako 2,5 mL/min/1,73 m² u roku od 5 godina ili više ) i historijski rast bubrega (htTKV se povećavao za više od 5 posto godišnje korištenjem tri ponovljena mjerenja). Takođe su definisali moguću brzu progresiju koristeći osnovnu htTKV predviđenu progresiju zasnovanu na indeksu starosti i/ili genotipa: htTKV sa Mayo klasom 1C, 1D, 1E ili ultrazvučnom dužinom i gt kompatibilnim; 16,5 cm i/ili skraćena mutacija PKD1 plus rani simptomi (tj. PROPKD skor>6). Konačno, definisali su moguću brzu progresiju porodičnom anamnezom ADPKD sa ESKD manjim ili jednakim 58 godina. Radna grupa je primenila ove kriterijume na pacijente sa eGFR većim ili jednakim 30 mL/min/1,73 m² i preporučila lečenje tolvaptanom.

Multinacionalna, multicentrična retrospektivna kohortna studija je trenutno u toku kako bi se utvrdile kliničke karakteristike pacijenata sa ADPKD koji brzo napreduju iz šest zemalja u azijsko-pacifičkom regionu (Australija, Kina, Hong Kong, Koreja, Tajvan i Turska); koristeći trenutno preporučenu brzu progresiju.

Kliknite ovdje za kupovinuCistanche ekstrakti

Tretman

Prije nego što je tolvaptan odobren kao lijek za remisiju bolesti, pacijenti sa ADPKD su uglavnom liječeni simptomatski. Ovdje ćemo raspravljati o liječenju povezanom sa bubrežnim simptomima i progresijom bubrežne bolesti u ADPKD. O skriningu i liječenju ekstrarenalnih manifestacija razgovarat će se u drugim prilikama.

Kontrola krvnog pritiska

Hipertenzija je najčešći bubrežni simptom ADPKD i glavni faktor rizika za progresiju zatajenja bubrega i kardiovaskularnih komplikacija. Krvni pritisak raste od relativno mlade dobi i poznato je da je povezan sa aktivacijom renin-angiotenzin-aldosteron sistema u ranoj fazi bolesti. Studija HALT progresije kod policistične bolesti bubrega (HALT-PKD) pokazala je da je kod pacijenata sa ranom hipertenzivnom ADPKD (15 ~ 49 godina), eGFR > stroga kontrola krvnog pritiska (95/60 do 110/75 mmHg) u poređenju sa standardnom kontrolom krvnog pritiska (120/70 do 130/80 mmHg) bio je povezan sa sporim povećanjem TKV, bez ukupne promjene eGFR, većim smanjenjem indeksa mase lijeve komore i većim smanjenjem izlučivanja albumina u urinu. Stoga se preporučuje regulacija krvnog tlaka na manje od ili jednako 130/80 mmHg, ali ako je pacijent star 18 ~ 50 godina, eGFR > kontrola krvnog tlaka na 60 mL/min/1,73 m2 Manje ili jednako 110/ Preporučuje se 80 mmHg. Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin ili blokatori angiotenzin receptora su tretman prve linije za ADPKD.

Unos vode

Kod ADPKD, antidiuretski hormon antidiuretski hormon je povećan. Vezivanje pritiska na V2 receptore koji se nalaze u distalnim tubulima i sabirnim kanalima dovodi do povećanja intracelularnih koncentracija cAMP i aktivacije protein kinaze A, što je povezano s rastom ciste. Stoga se teoretski spekuliše da konzumacija teške vode može inhibirati proizvodnju antidiuretičkog hormona i rast cista. Stručna recenzija je sugerirala da mokrenje gutanjem 25 - 4 litara vode dnevno i snižavanjem osmolalnosti urina na manje od ili jednako 250 mOsm/kg može usporiti rast ciste konzistentno inhibirajući lučenje antidiuretskog hormona. Chebib i Torres su preporučili umjereno povećanje hidratacije tokom 24-satnog perioda (danju, prije spavanja i noću ako su budni) kako bi se održala srednja osmolalnost urina manja ili jednaka 280 mOsm/kg.

Međutim, nema jasnih dokaza da konzumacija teške vode ima značajan utjecaj na promjene u TKV i bubrežnoj funkciji kod pacijenata sa ADPKD.

Cistanche koristi

Cist infekcija

Cistne infekcije i infekcije urinarnog trakta česte su komplikacije kod pacijenata sa ADPKD; stoga je teško identificirati bubrežne ciste i/ili infekciju ciste jetre. Potvrda dijagnoze uključuje vađenje tečnosti ciste iz sumnjivih cista da bi se identifikovao patogen ili posmatranje kliničke slike: groznica od 38,5˚C ili više tokom 3 dana sa bolom u stomaku (obično u određenom području) i povišenim C-reaktivnim proteinom od 50 mg /L ili više može isključiti krvarenje iz ciste. Posljednjih godina, [18F]fluorodeoksiglukozom označena leukocitna (WBC)-pozitronska emisiona tomografija (PET)/CT postala je efikasan slikovni test za dijagnozu cistične infekcije. U studiji na 19 korejskih pacijenata sa sumnjom na cističnu infekciju u ADPKD, WBC-PET/CT je otkrio 64 posto slučajeva cistične infekcije u usporedbi s 50 posto otkrivenih konvencionalnim snimanjem. Uočena su 2 lažno pozitivna slučaja WBC-PET/CT u 5 slučajeva bez cistične infekcije.

Serija fluorokinolona ima dobru penetraciju u ciste i koristi se kao glavni empirijski antibiotik za liječenje, s promjenama na osnovu rezultata kulture i ishoda liječenja. Obično se preporučuje održavanje antibiotika u trajanju od 4 do 6 sedmica, ali potrebno je dalje proučavanje odgovarajućeg trajanja primjene antibiotika, vremena procjene odgovora na liječenje i vremena hirurške drenaže.

Ishrana

Kod pacijenata sa ADPKD mogu se pojaviti mnoge komplikacije zbog efekta mase uzrokovanog uvećanim bubrezima ili jetrom. Budući da su korejski pacijenti manji od zapadnih pacijenata, postoji mogućnost ozbiljnijih masovnih efekata. U Koreji, ADPKD pacijenti sa PLD razvijaju uvećanja organa povezana sa stresom, kao što su edem nogu (20,4 posto), ascites (16,6 posto) i hernija (3,6 posto). Umjereni do teški simptomi povezani sa stresom najčešće su bili povezani s nadimanjem abdomena (13,6 posto), nakon čega slijedi rano zasićenje (10,6 posto), što je rezultiralo lošijim oralnim unosom. Unakrsna studija korejskih pacijenata sa ADPKD pokazala je da je 7,3 posto pacijenata bilo blago do umjereno pothranjeno (skor modificirane subjektivne globalne procjene [SGA] od 4 i 5), a 21,7 posto je u riziku od pothranjenosti (SGA skor 6). Nakon prilagođavanja za druge faktore rizika, uključujući funkciju bubrega, HtTKV i htTKLV su bili jedini značajni prediktori pothranjenosti.

Neuhranjenost je bila jedan od najjačih prediktora mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa CKD. Kod pacijenata sa ADPKD, smanjenje bubrežne funkcije u kombinaciji s povećanjem volumena bubrega i/ili jetre vjerovatno će dovesti do pothranjenosti. Stoga su potrebne redovne procjene nutritivnog statusa i odgovarajući tretman. Analiza bioelektrične impedancije i SGA su korisne metode u procjeni nutritivnog statusa i utjecaja na abdominalni cistični organ kod pacijenata sa ADPKD.

Kao i kod drugih pacijenata sa CKD, preporučuju se individualizirane strategije zasnovane na nutritivnom statusu svakog pacijenta, kliničkim komorbiditetima i težini bolesti kako bi se spriječila pothranjenost, usporila progresija CKD i smanjila smrtnost.

standardizovane Cistanche pogodnosti

Antidiuretski hormon V₂antagonisti receptora

Studija III faze efikasnosti i sigurnosti tolvaptana za autosomno dominantnu bolest policističnih bubrega i njenih ishoda (TEMPO 3:4) bila je randomizirana kontrolirana studija koja je uključila 1445 pacijenata mlađih od 50 godina sa ADPKD sa TKV i gt; 750 mL i GFR >60 mL/min (procijenjeno korištenjem Cockcroft-Gaultove formule). Nakon 3 godine liječenja tolvaptanom, volumen bubrega se povećao za 2,8 posto u liječenoj grupi u poređenju sa 5,5 posto u placebo grupi, pokazujući približno 50 posto supresiju. Također je smanjio bol i stopu pada bubrežne funkcije.

Replikacijski dokazi za očuvanje bubrežne funkcije: Ispitivanje Tolvaptan in ADPKD Investigation of Safety and Efficacy (REPRISE) uključivalo je pacijente sa naprednijim ADPKD od TEMPO 3:4 studije. REPRISE studija je pokazala da za pacijente sa uznapredovalim ADPKD (18 - 55 godina sa eGFR od 25 - 65 mL/min/1,73 m2 ili 56 - 65 godina sa eGFR od {{8 }} mL/min/1,73 m2), tolvaptan je izazvao sporiji pad bubrežne funkcije od placeba tokom perioda od 1- godine.

Klinički važne koncentracije jetrenih enzima bile su povećane (4,4 posto u grupi koja je primala tolvaptan i 1 posto u placebo grupi) [58]. Međutim, dugoročna sigurnosna studija pokazala je da je mjesečno praćenje jetre tokom prvih 18 mjeseci izloženosti tolvaptanu i svaka 3 mjeseca nakon toga omogućilo rano otkrivanje povećanja transaminaza i efikasnu intervenciju.

Tolvaptan je odobrila Agencija za sigurnost hrane i lijekova 2015. Trenutno je u toku studija za procjenu sigurnosti i djelotvornosti Tolvaptana za liječenje autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ESSENTIAL) kod odraslih pacijenata u Koreji kako bi se ocijenila sigurnost i efikasnost Tolvaptana. za liječenje korejskih pacijenata sa ADPKD (NCT03949894).

Hiperurikemija

Dobro je poznato da se nivoi mokraćne kiseline povećavaju kako bubrežna funkcija opada; međutim, ostaje kontroverzno da li hiperurikemija direktno pogoršava funkciju bubrega. Iako ne postoje konzistentne preporuke za liječenje asimptomatske hiperurikemije kod pacijenata s CKD, većina korejskih liječnika liječi asimptomatsku hiperurikemiju kod pacijenata sa CKD kako bi spriječili napredovanje CKD i cerebrovaskularne komplikacije.

Retrospektivna studija je izvijestila o povezanosti visokih nivoa mokraćne kiseline u serumu s povećanim rizikom od prerane hipertenzije, velikim bubrežnim volumenom i ESKD kod pacijenata s ADPKD, ali studija nije pokazala neovisni učinak hiperurikemije na progresiju bubrega kod korejskih pacijenata s ADPKD. Međutim, oni su također pokazali da korekcija hiperurikemije lijekovima za snižavanje mokraćne kiseline može ublažiti progresiju bubrega u ranim fazama CKD. Potrebne su daljnje prospektivne studije kako bi se potvrdio učinak kontrole hiperurikemije na progresiju bolesti u ADPKD.

Druge potencijalne terapije

Identificirano je nekoliko terapijskih ciljeva koji mogu usporiti napredovanje bubrežnih cista u ADPKD, a mnoga ispitivanja istražuju različite terapijske pristupe, uključujući inhibitore rapamicina, analoge inhibitora rasta, terapiju redukcije sfingolipida usmjerenu na sfingolipide i mehaničke mete za inhibitore tirozin kinaze. Očekuje se da će ove studije pružiti nove i bolje terapijske pristupe za pacijente sa ADPKD.

Ekstrakcija Cistanche tubulosa

Zaključci

ADPKD je najčešća nasljedna bolest bubrega povezana sa smanjenom funkcijom bubrega i ESKD. ADPKD ne samo da uzrokuje strukturne i funkcionalne defekte u oba bubrega, već ga prate i razne vanbubrežne komplikacije, te se stoga mora liječiti od ranih faza bolesti. Poznato je da je ADPKD uzrokovan defektima u PKD1 i PKD2, koji kodiraju proteine ​​PC1 i PC2, respektivno. pored uspostavljanja genetskih testova i metoda analize slike za predviđanje kliničkog toka bolesti, farmakološki tretmani su pokušani kako bi se spriječilo napredovanje bolesti. Važno je da ljekari odaberu pacijente s visokim rizikom od različitih faktora i liječe ih u odgovarajuće vrijeme kako bi usporili napredovanje bolesti i spriječili komplikacije.

Očekuje se da će studija KNOW-CKD, studija HOPE-PKD i podkohortna studija ADPKD kohortne studije iCKD iz Koreje pružiti podatke o genetskim i kliničkim karakteristikama korejskih pacijenata sa ADPKD. studija ESSENTIAL će također procijeniti sigurnost i efikasnost tolvaptana kod korejskih pacijenata sa ADPKD. Nadamo se da će kroz ove studije liječnici moći bolje razumjeti karakteristike korejskih pacijenata sa ADPKD-om i pružiti odgovarajući tretman za te pacijente.

REFERENCE

1. Cornec-Le Gall E, Audrezet MP, Chen JM, et al. Tip mutacije PKD1 utječe na renalni ishod kod ADPKD. J Am Soc Nephrol 2013;24:1006-1013.

2. Carrera P, Calzavara S, Magistroni R, et al. Dešifriranje varijabilnosti PKD1 i PKD2 u talijanskoj kohorti od 643 pacijenta s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega (ADPKD). Sci Rep 2016;6:30850.

3. Hwang YH, Conklin J, Chan W, et al. Rafiniranje korelacije genotip-fenotip kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol 2016;27:1861-1868.

4. Kim H, Park HC, Ryu H, et al. Genetske karakteristike korejskih pacijenata sa autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega ciljanim sekvenciranjem egzoma. Sci Rep 2019;9:16952.

5. Iliuta IA, Kalatharan V, Wang K, et al. Policistična bolest bubrega bez očigledne porodične anamneze. J Am Soc Nephrol 2017;28:2768-2776.

6. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopathies. N Engl J Med 2011;364:1533-1543.

7. Park HC, Ryu H, Kim YC, et al. Genetička identifikacija naslijeđenih cističnih bolesti bubrega za implementaciju precizne medicine: protokol studije za 3-godišnju prospektivnu multicentričnu kohortnu studiju. BMC Nephrol 2021;22:2.

8. Cornec-Le Gall E, Audrezet MP, Rousseau A, et al. PROPKD rezultat: novi algoritam za predviđanje preživljavanja bubrega kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol 2016;27:942-951.

9. Gansevoort RT, Arici M, Benzing T, et al. Preporuke za upotrebu tolvaptana kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega: izjava o stajalištu u ime ERA-EDTA radnih grupa za nasljedne bubrežne poremećaje i najbolju europsku praksu za bubrege. Transplantacija Nephrol Dial 2016;31:337-348.

10. Ryu H, Park HC, Oh YK, et al. RAPID-ADPKD (Retrospektivna epidemiološka studija azijsko-pacifičkih pacijenata sa brzom progresijom bolesti autosomno dominantne policistične bolesti bubrega): protokol studije za multinacionalnu, retrospektivnu kohortnu studiju. BMJ Open 2020;10:e034103.

11. Ecder T, Schrier RW. Hipertenzija kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega: rana pojava i jedinstveni aspekti. J Am Soc Nephrol 2001;12:194-200.

12. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Krvni pritisak u ranoj autosomno dominantnoj policističnoj bolesti bubrega. N Engl J Med 2014;371:2255-2266.

13. Chebib FT, Torres VE. Nedavni napredak u liječenju autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:1765-1776.

14. Torres VE, Bankir L, Grantham JJ. Slučaj za vodu u liječenju policistične bolesti bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1140-1150.

15. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan kod pacijenata sa autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega. N Engl J Med 2012;367:2407-2418.

16. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan u kasnijoj fazi autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. N Engl J Med 2017;377:1930-1942.

17. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Multicentrična studija dugoročne sigurnosti tolvaptana u kasnijoj fazi autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2020;16:48-58.

18. Sallee M, Rafat C, Zahar JR, et al. Cistne infekcije kod pacijenata sa autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1183-1189.

19. Kim H, Oh YK, Park HC, et al. Kliničko iskustvo s bijelim krvnim zrncima-PET/CT kod pacijenata s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega sa sumnjom na infekciju ciste: serija prospektivnih slučajeva. Nefrologija (Carlton) 2018;23:661- 668.

20. Kim H, Park HC, Ryu H, et al. Klinički korelati efekta mase kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. PLoS One 2015;10:e0144526.

21. Ryu H, Kim H, Park HC, et al. Ukupni volumen bubrega i jetre je glavni faktor rizika za pothranjenost kod ambulantnih pacijenata sa autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega. BMC Nephrol 2017;18:22.

22. de Mutsert R, Grootendorst DC, Axelsson J, et al. Prekomjerna smrtnost zbog interakcije između gubitka proteina i energije, upale i kardiovaskularnih bolesti kod kroničnih pacijenata na dijalizi. Nephrol Dial Transplant 2008;23:2957-2964.

23. Jin DC. Analiza rizika od smrtnosti iz podataka korejskog registra hemodijalize 2017. Kidney Res Clin Pract 2019;38:169- 175.

24. Kim S, Jeong JC, Ahn SY, Doh K, Jin DC, Na KY. Vremenski promjenjivi efekti indeksa tjelesne mase na smrtnost pacijenata na hemodijalizi: rezultati iz nacionalnog korejskog registra. Kidney Res Clin Pract 2019;38:90-99.

25. Kim JK, Kim SG, Oh JE, et al. Utjecaj sarkopenije na dugotrajnu smrtnost i kardiovaskularne događaje kod pacijenata koji su na hemodijalizi. Korean J Intern Med 2019;34:599-607.

26. Ryu H, Park HC, Kim H, et al. Analiza bioelektrične impedance kao alat za procjenu ishrane kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. PLoS One 2019;14:e0214912.

27. Kim SM, Jung JY. Upravljanje ishranom kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega. Korean J Intern Med 2020;35:1279-1290.

28. Ejaz AA, Nakagawa T, Kanbay M, et al. Hiperurikemija kod bolesti bubrega: glavni faktor rizika za kardiovaskularne događaje, vaskularnu kalcizaciju i oštećenje bubrega. Semin Nephrol 2020;40:574-585.

29. Park JH, Jo YI, Lee JH. Efekti mokraćne kiseline na bubrege: hiperurikemija i hipourikemija. Korean J Intern Med 2020;35:1291-1304.

30. Cha RH, Kim SH, Bae EH, et al. Percepcije liječnika o asimptomatskoj hiperurikemiji kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću: upitnik. Kidney Res Clin Pract 2019;38:373-381.

31. Helal I, McFann K, Reed B, Yan XD, Schrier RW, Fick-Brosnahan GM. Serumska mokraćna kiselina, volumen bubrega i progresija kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Nephrol Dial Transplant 2013;28:380-385.

32. Han M, Park HC, Kim H, et al. Hiperurikemija i pogoršanje bubrežne funkcije kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. BMC Nephrol 2014;15:63. 76. Testa F, Magistroni R. ADPKD trenutno upravljanje i ispitivanja u toku. J Nephrol 2020;33:223-237.