Cistanche za imunološki posredovano istraživanje bubrega: izazovi i mogućnosti

AbstractAkutne i kronične bolesti bubrega vodeći su uzroci morbiditeta i mortaliteta svjetske populacije.Smatra se da su mnoge bolesti bubrega imunološki posredovane, a imunološka disregulacija igra važnu ulogu u patogenezi.Trenutno, ciljane terapije za mnoge bolesti bubrega još uvijek nedostaju jer osnovni mehanizmi još uvijek nisu u potpunosti shvaćeni.S razvojem cistanchea otvaraju se nove mogućnosti za proučavanje interakcije između stanica bubrega i imunoloških stanica u patogenezi bolesti bubrega.Do danas je uspostavljen bubrežni organoidni sistem, koji odražava strukturu i bliže ključnim aspektima organa.Ovdje ističemo nedavna dostignuća u modelima bubrežnih organoida, uključujući pluripotentne bubrežne organoide izvedene iz matičnih stanica i tubule zasnovane na primarnim epitelnim stanicama.Ovaj članak govori o trenutnim primjenamacistanchei dalji napredak potreban za istraživanje uloge imunog sistema u razvoju bubrežnog tkiva, regeneraciji i informacijama kako bi se identifikovali ciljevi za razvoj novih terapeutika za imunološki posredovane bubrežne bolesti.

Ključne riječiCistanche · Bubregorganoidi · Tubuloidi · Imune ćelije · Imunski posredovane bolesti bubrega · Imunske ćelije–epitelne ćelijeinterakcija

UvodBolest bubrega pogađa oko 10 posto svjetske populacije.Smatra se da kod mnogih bolesti koje pogađaju bubrege oslabljen imunološki odgovor igra važnu ulogu.To nije iznenađujuće s obzirom da funkcija filtracije bubrega i pripadajuće epitelne površine olakšavaju interakciju između im.ćelije mune i epitelne ćelije bubrega. Uprkos opsežnim istraživanjima i važnim nalazima u ovoj oblasti, neki od osnovnih mehanizama imunološki posredovane bolesti bubrega još nisu u potpunosti shvaćeni. Do nedavno, istraživanja bolesti bubrega morala su se uglavnom oslanjati na transformirane ćelijske linije ili životinjske modele, koji nisu uvijek tačno odražavali ekspresiju ljudskih gena ili genetsku pozadinu u tijelu. Sa nedavnim napretkom u razvoju organoida, nova tehnika za simulaciju ljudskog tkiva in vitro postala je dostupna. Budući da su crijevni organoidi bili jedan od prvih razvijenih modela, najraniji tehnološki napredak u proučavanju epitela imunoloških stanica istražen je korištenjem crijevnih organoida. Na primjer, ove pionirske studije su identificirale mehanizme efekta-funkcije T-ćelija reaktivnog na tumor zasnovane na kokulturi organskih limfocita i regulaciji razvoja i informacija ljudskog crijeva posredovanom T-ćelijama. Do danas postoji nekoliko složenih bubrežnih organoidnih sistema koji inkapsuliraju ljudsko bubrežno tkivo in vitro i pružaju nove mogućnosti za proučavanje imunoloških stanica-epitela unakrsno u bubrezima. Generisanje ovih višećelijskih organoidnih modela je podržano rastućim razumijevanjem nefrogeneze i regeneracije bubrežnog tkiva. I dalje se izvještava o mnogim novim razvojima i poboljšanjima u modelima organoida. Iz ove perspektive, raspravljali smo o potencijalnim putevima za upotrebu induciranih pluripotentnih bubrežnih organoida i tubula koji potiču iz matičnih stanica u proučavanju imunološki posredovane bolesti bubrega i stekli bolje razumijevanje uloge imunog sistema u razvoju bubrežnog tkiva, regeneraciji , i informacije. Dalje raspravljamo o izazovima upotrebe organoida za preciznu simulaciju imunološki posredovane bolesti bubrega i kakoCistancheza liječenje bolesti bubrega u ovom kontekstu i dalje je potreban tehnološki napredak.

Slika: Faw Cistanche

Organoidi: razvoj in vitromodeli tkivaRazvoj modela tkiva in vitro Tokom proteklih 10 godina, organoidi, trodimenzionalne strukture proizvedene od matičnih ćelija koje se samoorganizuju i diferenciraju u tipove ćelija specifične za organ, postali su inovativni in vitro modeli za proučavanje osnovnih principa ljudske biologije . Osim toga, organoidi pružaju neusporedive mogućnosti za istraživanje širokog spektra patologija i individualnih modela bolesti kod pacijenata. Organoidi se mogu koristiti kao dijagnostički alati ili za testiranje individualnih režima liječenja kako bi se tretman prilagodio genotipu i fenotipu pacijenta. Eiraku i Sasai su prvi opisali metodu kulture za višećelijsko, diferencirano trodimenzionalno kortikalno tkivo generirano iz embrionalnih matičnih stanica. Sato i kolege su 2009. godine razvili sistem organa koristeći primarne epitelne ćelije izolovane iz crijeva miša i uspostavili uslove kulture koji oponašaju fiziološko okruženje regeneracije crijevnog tkiva. Njihova metoda promovira in vitro reprodukciju repetitivnih G-protein spojenih receptora 5-pozitivnih odraslih matičnih ćelija bogatih leucinom i utire put za stvaranje organoida izvedenih iz ASC. Trenutno, organoidi mogu biti izvedeni iz embrionalnih matičnih ćelija, indukovanih pluripotentnih matičnih ćelija ili ASC specifičnih za organ. Razvoj induciranih pluripotentnih matičnih ćelija važan je tehnološki proboj koji pruža alternativu korištenju embrionalnih matičnih stanica dobivenih iz blastocista. Inducirane pluripotentne matične ćelije nastaju reprogramiranjem primarnih somatskih ćelija, kao što su fibroblasti, mononuklearne ćelije periferne krvi ili ćelije urina, u ćelije nalik embrionalnim matičnim ćelijama. Nakon transformacije, ips ćelije se mogu diferencirati u prekursorske ćelije iz sva tri sloja kože. Tokom protekle decenije, tehnika je korištena za razvoj organoidnih modela mnogih tkiva, uključujući, ali ne ograničavajući se na, mozak, jetru, crijeva i bubrege.

Slika: Ekstrakt Cistaches

Asc-izvedeni organoidi, s druge strane, proizvode izolovane tkivno specifične ćelije. ASC se uzgajaju bez reprogramiranja, a ćelije se induciraju da formiraju organoide dodatkom pažljivo izbalansiranog wnt aktivatora i tkivno specifičnih faktora rasta. Trenutno, organoidi izvedeni iz ASC postoje u crijevima, jetri, plućima i nekoliko drugih organa. Nedavno su istraživači razvili sličnu metodu za stvaranje primarnih bubrežnih tubularnih epiteloidnih organa, poznatih kao tubularni organi. U međuvremenu se povećala reproduktivna funkcija bubrežnih stanica i smanjila apoptozaCistancheekstrahovati miševe.

Slika: Prednosti Cistanches

Upotreba organoidnih modela izvan matičnih ćelijabiologijaU novijim publikacijama, bubrežni organoidi i bubrežni tubuli su korišteni prvenstveno za procjenu razvojnih i genetskih bolesti. Iako su imunološke ćelije otkrivene u gotovo svim ljudskim tkivima, uključujući bubrege, osnovni in vitro organoidni model nema imunološke ćelije. Da bi se unaprijedio organoidni model, razvijeni su protokoli za ko-kulturu organoida i imunoloških stanica. Ovi protokoli pružaju novu platformu za složeno preslušavanje epitelnih i imunoloških stanica. Međutim, zbog relativne novosti bubrežnih organoida i bubrežnih tubula, kokulture sa imunim ćelijama nisu uspostavljene. Ipak, nedavni napredak u drugim područjima, korištenje organoida i ko-kultura imunoloških stanica mogao bi pomoći u razvoju novih protokola. Nedavno su studije pokazale da se CD8 plus T ćelije koje reaguju na tumor mogu proširiti i njihov antitumorski odgovor procijeniti kada se uzgajaju zajedno s tumorskim organoidima, pružajući dokaz koncepta za razvoj terapija zasnovanih na T stanicama specifičnim za pacijenta. Slično, kokulture tumorskih organoidnih T-ćelija mogu se koristiti za procjenu efikasnosti pojedinačnih lijekova u prisustvu imunih stanica kako bi se tretman prilagodio pojedinačnim pacijentima, kao što je kod djece s karcinomom bubrega. U tu svrhu osnovana je pedijatrijska banka tumora bubrega. Pandemija naglašava vrijednost bubrežnih organoida u polju istraživanja zaraznih bolesti, jer se organoidi bubrega koji eksprimiraju ACE2 koriste kao in vitro modeli za SARS-CoV-2 infekciju. Dodavanje humanog rekombinantnog rastvorljivog ACE2 smanjilo je virusnu infekciju u organoidima bubrega i blokiralo rane faze infekcije, pokazujući važnost ACE2 za infekciju SARS-CoV{17}}. Osim toga, BK virus, član porodice polioma virusa, inficira ćelije tubula, što dovodi do inkluzija nukleonuklearnog bazofilnog virusa, kao kod BK nefropatije. Ove studije zajedno ilustruju primenu modela bubrežnih organoida u proučavanju zaraznih bolesti. Da bi se razvio model za proučavanje imunološki posredovane bubrežne bolesti, potrebno je dublje razumijevanje imunoloških stanica i upalnih puteva u bubrežnim parenhimskim stanicama. Prema analizi podataka, cistanche ima protuupalno djelovanje, može opustiti i krvne sudove, sniziti krvni tlak, tako da pacijenti mogu liječiti erektilnu disfunkciju.

Kliknite ovdje za više informacija o Cistancheu kako biste poboljšali svoj seksualni život

ZaključakCistancheova kompleksna interakcija između epitelnih ćelija i ćelija imunog sistema igra ključnu ulogu u imunološki posredovanoj patologiji. Nedavno razvijeni proizvodi koji se odnose na cistanche imaju potencijal za buduća istraživanja imunološki posredovane bolesti bubrega. Naime, nove strategije liječenja se sada testiraju. Dalji razvoj cistanche proizvoda i istraživanja su potrebni kako bi se unaprijedila zaštita bubrežnog tkiva. Cistanche deserticola otkriva ulogu imunoloških stanica u diferencijaciji bubrežnih stanica i regulaciji bubrežnih bolesti. Sa nedavnim razvojem Cistanchea, pojavila se nova perspektiva modeliranja bolesti bubrega posredovane imunološkim sustavom. Realizacija autolognog organoidnog sistema koji sadrži bubrege i imune ćelije od istog donora pružiće jedinstven model koji otvara nove puteve za otkrivanje osnova interakcije između imunih ćelija i ćelija bubrežnog epitela u zdravlju i bolesti. Ukratko, studije vezane za cistanche pružaju novu platformu za proučavanje imunološki posredovanog razvoja bubrega, regeneracije tkiva i vođenja informacija.

Reference

1. Allam R, Scherbaum CR, Darisipudi MN et al (2012) Histoni iz umirućih stanica bubrega pogoršavaju ozljedu bubrega putem TLR2 i TLR4. J Am Soc Nephrol 23:1375–1388. https://doi.org/10.1681/ASN. 2011111077

2. Almaani S, Meara A, Rovin BH (2017) Ažuriranje o Lupus nefritisu. Clin J Am Soc Nephrol 12:825 LP – 835. https://doi.org/10.2215/ CJN.05780616

3.Banas MC, Banas B, Hudkins KL et al (2008) TLR4 povezuje podocite sa urođenim imunološkim sistemom kako bi posredovao u ozljedi glomerula. J Am Soc Nephrol 19:704–713. https://doi.org/10.1681/ASN. 2007040395

4. Beck LH, Bonegio RGB, Lambeau G et al (2009) M-tip fosfo lipaza A2 receptor kao ciljni antigen u idiopatskoj membranskoj nefropatiji. N Engl J Med 361:11–21. https://doi.org/10. 1056/NEJMoa0810457

5. Berger K, Bangen JM, Hammerich L et al (2014) Porijeklo regenerirajućih tubularnih ćelija nakon akutne ozljede bubrega. Proc Natl Acad Sci 111:1533 LP – 1538. https://doi.org/10.1073/pnas.1316177111

6.Berthoux F, Suzuki H, Thibaudin L et al (2012) Autoantitijela koja ciljaju na IgA1 sa nedostatkom galaktoze povezuju se s progresijom IgA nefropatije. J Am Soc Nephrol 23:1579 LP – 1587. https://doi.org/10.1681/ASN.2012010053

7. Bishop GA, Waugh JA, Hall BM (1988) Ekspresija hla antigena na bubrežnim tubularnim ćelijama u kulturi: II. Utjecaj povećane ekspresije hla antigena na stimulaciju aktivacije limfocita u tubularnim stanicama i na njihovu osjetljivost na ćelijski posredovanu lizu. Transplantacija 46:303–310. https://doi.org/10.1097/00007890-198808000-00022

8.Biton M, Haber AL, Rogel N et al (2018) Citokini T pomoćnih stanica moduliraju obnovu i diferencijaciju crijevnih matičnih stanica. Cell 175:1307–1320.e22. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.008

9.Bohle A (1994) O patogenezi hroničnog zatajenja bubrega kod primarnih glomerulopatija: Pogled iz intersticija. Exp Nephrol 2:205–210

10.Braun F, Homeyer I, Alachkar N, Huber TB (2021) Imunološki posredovani entiteti (primarne) fokalne segmentalne glomeruloskleroze. Cell Tissue Res. https://doi.org/10.1007/s00441-021-03454-3

11.Calandrini C, Schutgens F, Oka R et al (2020) Organoidna biobanka za rak bubrega u djetinjstvu koja bilježi bolest i heterogenost tkiva. Nat Commun 11:1310. https://doi.org/10.1038/ s41467-020-15155-6

12. Cantrell DA, Smith KA (1984) Interleukin{2}} T-ćelijski sistem: novi model rasta ćelija. Nauka (80- ) 224:1312 LP – 1316. https://doi.org/10.1126/science.6427923

13.Cao Q, Wang Y, Zheng D et al (2010) IL-10/TGF--modifikovani makrofagi induciraju regulatorne T ćelije i štite od adria micin nefroze. J Am Soc Nephrol 21:933 LP – 942. https:// doi.org/10.1681/ASN.2009060592

14. Cattaneo CM, Dijkstra KK, Fanchi LF et al (2020) Tumorski organoid – T-ćelijski kokulturni sistemi. Nat Protoc 15:15–39. https://doi.org/ 10.1038/s41596-019-0232-9

15.Christensen SR, Shupe J, Nickerson K et al (2006) Toll-like receptor 7 i TLR9 diktiraju specifičnost autoantitijela i imaju suprotne upalne i regulatorne uloge u mišjem modelu lupusa. Imunitet 25:417–428. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006. 07.013

16.Chua CW, Shibata M, Lei M et al (2014) Pojedinačni progenitori luminalnog epitela mogu generirati organoide prostate u kulturi. Nat Cell Biol 16:951–961. https://doi.org/10.1038/ncb3047

17.Chung SA, Brown EE, Williams AH et al (2014) Lokusi osjetljivosti na lupus nefritis kod žena sa sistemskim eritematoznim lupusom. J Am Soc Nephrol 25:2859–2870. https://doi.org/10.1681/ ASN.2013050446

18. Clynes R, Dumitru C, Ravetch JV (1998) Odvajanje formiranja imunoloških kompleksa i oštećenja bubrega kod autoimunog glomerulonefritisa. Nauka (80- ) 279:1052 LP – 1054. https:// doi.org/10.1126/science.279.5353.1052

19. Clevers H (2016) Modeliranje razvoja i bolesti organoidima. Cell 165:1586–1597. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05. 082

20.Feng Y, Ren J, Gui Y et al (2018) Alternativna aktivacija makrofaga promovirana Wnt/-kateninom doprinosi fibrozi bubrega. J Am Soc Nephrol 29:182–193. https://doi.org/10.1681/ ASN.2017040391