Studija slučaja-kontrole infekcije Clostridium Innocuum, Tajvan Ⅱ
Jun 04, 2024
Rezultati
Učesnici i demografske informacije
Sistemom masene spektrometrije MALDI-TOF, 180 uzoraka dalo je rast C. innocuum. 22 od njih smo isključili iz dalje analize zbog nedostatka pristupa kliničkim informacijama i 6 zbog istovremene izolacije C. inokuluma i C. dif fajla iz istog uzorka (CI grupa). Uparili smo kontrolnu grupu sa uzorcima C. inoculuma prema kriterijumima istraživanja. Od 1134 slučaja C. difficile tokom perioda istraživanja, upisali smo 304 slučaja kao kontrolne grupe (CD grupa). Svi kontrolni slučajevi su precizno upareni po dijagnostičkoj godini i starosti (+2 godina); 25 kontrola nije upareno po spolu. Prosječna starost pacijenata za 456 slučajeva bila je 66,7 godina, a 58,3% pacijenata su bili muškarci (Tabela 1). Obje grupe su bile slične u pogledu starosti, pola i Charlsonovog indeksa komorbiditeta (5.7 + 3.2 za CI i 6.2 + 3.3 za CD). Analiza podgrupa svake starosne grupe (<50, 50–60, 60–70, 70–80, and >80 godina) također nisu otkrili statističku razliku. Ukupno je regrutovano 8 pedijatrijskih pacijenata, 3 u CI grupi i 5 u CD grupi. Što se tiče osnovnih sistemskih bolesti, CD grupa je pokazala više pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (18,4% naspram 30,9%; p=0.005) (Tabela 1). Treba napomenuti da je više pacijenata dobilo infekciju u zajednici u CI grupi (33,6% naspram 16,8%; omjer šanse [OR] 2,5, 95% CI 1,6–3,9; p<0.001) (Table 1).
Karakteristike i težina bolesti
Uočili smo značajne razlike u karakteristikama bolesti između 2 grupe. Oni u grupi sa CI imali su 6,5 puta veći rizik od razvoja EICI, uključujući bakteriemiju, intraabdominalnu infekciju, infekciju žučnih puteva, infekciju kože i mekog tkiva, piospermiju i bakterijski vaginitis (36,8% za CI naspram 8,2% za CD). OR 6,5, 95% CI 3,9 –11.{14}};<0.001) (Table 1). On the contrary, most disease manifestations in the CD group were confined to the intestine and colon, mainly C. difficile–associated diarrhea. Most patients had antibiotic exposure 30 days before the CI or CD infection event. CD group showed a higher 30-day antibiotic exposure rate (95.1%) than the CI group (79.6%; p<0.001) (Table 2) and longer duration (mean 15.6 days, SD 8.3) than the CI group (mean 13.7 days, SD 8.6; p<0.001). Patients in the CD group received more penicillins, cephalosporins, carbapenems, and fluoroquinolones (Table 2).
Što se tiče težine bolesti, većina pacijenata u obje grupe zahtijevala je hospitalizaciju (93,4% u CI grupi i 97,7% u grupi sa CD; p=0.03) (Tabela 1). Iako je većina pacijenata u grupi CD imala crijevne infekcije, komplikacije povezane s gastrointestinalnim traktom kao što su ileus, perforacija crijeva, klinička sepsa i šok češće su se javljale u CI grupi (26,3%) nego u CD grupi (11,2%; OR 2,8, 95% CI 1.7–4.7;<0.001). CI group also showed a higher rate of intensive care unit (ICU) admission (23.6% vs. 9.5%; OR 2.9, 95% CI 1.7–5.0; p<0.001) (Table 1). All the data indicated that the disease severity at the acute stage was more severe and invasive in the C. innocuum–infected patients. Furthermore, we saw no recurrence of infection in the CI group but a recurrence of infection in 4.9% of the CD group (p = 0.005).
Nismo uočili statistički značajne razlike u kliničkim slikama, ali pacijenti sa infekcijom C. inoculum imali su manje simptoma dijareje i nižu temperaturu. U rezultatima laboratorijskih ispitivanja, pacijenti su češće imali anemiju u grupi sa CD nego u grupi sa CI; hemoglobin je bio 9,8 (2.0) g/dL u CD i 10,7 (2,4) g/dL u CI (p<0.001) (Table 3). We observed no difference in other systemic inflammatory markers. A limited number of patients received colonoscopy examination, and we found no pseudomembranous colitis in the CI group
Slika. Kaplan-Meierova kriva od 30- dana (A), 90- dana (B) i ukupne (C) stope preživljavanja pacijenata sa Clostridioides difficile i Clostridium innocuum, Tajvan. U grupi C. inoculum, 30-stopa dana preživljavanja bila je 85,5%, 90-stopa dana preživljavanja 84,2%, a ukupna stopa preživljavanja 77.0%. 90-Stopa preživljavanja dana bila je nešto viša od grupe C. difficile (p-vrijednost testa log ranga=0.05), dok 30-dnevna i ukupna stopa preživljavanja nisu pokazuju značajnu razliku između 2 grupe.
Ishod i faktori rizika za stopu mortaliteta
{{0}}dnevna stopa mortaliteta u CI grupi bila je 14,5%; 90-dnevna stopa je bila 15,8%, a ukupna stopa 23,0%. Iako je 90-dnevna stopa mortaliteta bila nešto viša u grupi CD-a sa značajnom razlikom (p-vrijednost log-rank testa=0.05) u Kaplan-Meierovoj analizi preživljavanja, ukupna stopa smrtnosti je bila ne pokazuju statistički značajnu razliku između 2 grupe (slika). Koristeći logističku regresiju, identifikovali smo hroničnu bolest bubrega (OR 8,6, 95% CI 2,6–28,4; p<0.001), solid tumor (OR 3.5, 95% CI 1.0–12.0; p = 0.051), ICU admission (OR 7.3, 95% CI 2.4–21.9; p<0.001), and shock status (odds ratio 8.0, 95% CI 2.4–27.2; p<0.001) as 4 independent risk factors for both 30-day and overall mortality rates in the patients with C. innocuous infection. We identified 7 bacteremias caused by C. innocuum in this study. Two of those patients experienced septic shock, and 1 needed ICU hospitalization. The 30-day mortality rate for the 7 patients was 42.9% (3/7) and the 90-day was 57.1% (4/7).
Mikrobiološki rezultat i antimikrobna osjetljivost Među izolatima inokuluma 152 C., pronašli smo 96 (63,2%) izolata iz uzoraka stolice; ostatak je bio iz krvi (7), ascitesa (13), gnoja/apscesa (16), rane/dubokog tkiva (16), žučnog soka (2), endo cerviksa (1) i sjemena (1). Otkrili smo 18 polimernih mikrobnih infekcija u CI grupi, od kojih je većina bila iz uzoraka ascitesa i gnoja/apscesa. Više izolata C. inoculum (36,8%) nego izolata C. difficile (8,2%) bilo je iz ekstraintestinalnih uzoraka (p<0.001) (Table 3), which is compatible with our clinical observation. We performed antimicrobial susceptibility testing on limited isolates. In the C. inoculum isolates, we observed the highest susceptibility rate for metronidazole (20/20, 100%) and ampicillin/sulbactam (21/21, 100%), followed by penicillin (35/44, 79.5%) and clindamycin 30/44 (68.2%).
Diskusija
Rod Clostridium je velik i heterogen; uključuje<200 species. Accurate species identification has been difficult. In recent years, several new species have been recognized and others reclassified using newer molecular diagnostic methods, such as 16S rRNA gene sequencing (24). Among the medically important Clostridium spp., C. perfringens is the predominant species isolated from cases of bacteremia. The severity of EICI varies; for bacteremia, the mortality rate was found to be 48%–52% by different studies (25–27). The risk factors for disease acquisition and death were related to an underlying immunocompromised condition such as hemodialysis, malignancy, immunosuppressant use, and Crohn's disease (25). The main portal of entry is the hepatobiliary and gastrointestinal tract. We believe this is also the case in C. innocuum because stool was a common source for the C. innocuum isolates and gastrointestinal tract–related complications were not uncommon in C. innocuum–infected patients.
Nedavna studija Ha et al. (28) su također otkrili da je C. inoculum jedna od najčešćih bakterija koja se može translocirati iz crijeva u mezenterično tkivo kod pacijenata s Crohnovom bolešću i dalje inducirati adipogenezu i lokalnu fibrozu, zajedno poznate kao puzajuća mast. Otkrili smo da je među anaerobnim klostridijalnim vrstama C. inoculum dugo bio zanemaren kao ljudski patogen. Naša studija je do sada najsveobuhvatnija opservacijska studija koja opisuje kliničke manifestacije i ishod infekcije C. inoculum; ne samo da je invazivniji od većine vrsta Clostridium, već može uzrokovati i više komplikacija na gastrointestinalnom traktu nakon crijevne infekcije. Izveštaji o slučajevima EICI u vezi sa infekcijom C. inoculum objavljeni su u Sjedinjenim Državama, Španiji, Japanu i Tajvanu (10,29–32) (Tabela 4). Bakterijemija i intraabdominalna infekcija bile su najčešće manifestacije, što je kompatibilno s našim zapažanjima. Sve infekcije su se javile kod pacijenata sa osnovnim stanjima; Za liječenje ovih pacijenata bila je potrebna produžena antimikrobna terapija, čija je stopa mortaliteta (20%) bila slična onoj uočenoj u našoj studiji (23%). U poređenju sa C. difficile, za koju se zna da je bolnički patogen, skoro jedna trećina infekcija C. inoculumom dogodila se u zajednici. Ovo zapažanje ukazuje da bi C. inoculum mogao biti virulentniji i konkurentniji od C. difficile.
Among the EICI, bacteremia is the most severe form of infection. In a recent study by Morel et al. (33), non–C. difficile Clostridium bacteremia requiring ICU hospitalization showed an aggressive clinical course and was usually life-threatening. The 28-day mortality rate was 55% and the 90-day mortality rate was 71% (33). This report is compatible with our findings of 30-day (42.9%) and 90-day (57.1%) mortality rates in CI bacteremic patients. Identifying C. inoculum infection is important because the microorganism expresses intrinsic resistance to vancomycin, because of the synthesis of peptidoglycan precursors with low affinity for vanvancomycin (MIC 4–16 mg/L) (8,26). Moreover, highly vancomycin-resistant strains (MIC >16 mg/L) može se razviti ako su bakterije prethodno bile izložene vankomicinu (34). Budući da se oralni vankomicin preporučuje kao terapija prve linije za infekciju C. difficile, razlikovanje C. inoculuma od drugih klostridijskih vrsta postaje ključno kako bi se izbjegao neuspjeh liječenja uzrokovan neprikladnom upotrebom antimikrobnih sredstava. Čini se da su metronidazol i klindamicin odgovarajući izbori za liječenje infekcije C. inoculum, prema našim rezultatima testiranja osjetljivosti na antimikrobne lijekove.
Glavno ograničenje naše studije je retrospektivni dizajn studije i neizbježni podaci koji nedostaju. Nedostatak standardiziranog formata medicinskog kartona spriječio nas je da precizno definiramo svaku dijagnozu bolesnika, posebno dijareju uzrokovanu antibioticima i akutni kolitis, koji imaju slične kliničke opise u medicinskoj dokumentaciji. Neki objektivni podaci nisu bili dostupni, što bi potencijalno moglo ugroziti tačnost procijenjenih stopa prezentacija i dijagnoza među pacijentima. Međutim, čini se da je udio podataka koji nedostaju mali i ne bi trebao značajno utjecati na rezultate studije. Drugo, nisu svi izolati C. inoculuma od uključenih pacijenata testirani na osjetljivost na antimikrobne lijekove, i to testiranje nije uključivalo dolazak kombija. Treće, studija ne unapređuje naše razumijevanje mehanizma virulencije C. u vakuumu. C. inokulum može imati jedinstven mehanizam virulencije da izazove gastrointestinalne, kao i vancrevne infekcije, kao što je struktura slična lipopolisaharidima koju smo opisali u našoj prethodnoj studiji (9). C. difficile također sadrži površinski lipo ugljikohidrat, koji ima sličnu biološku aktivnost kao lipopolisaharid u gram-negativnim bakterijama (35); ovoj hipotezi je potrebna dodatna eksperimentalna provera. Zaključno, C. inoculum treba smatrati važnom vrstom Clostridium koja uzrokuje EICI i gastrointestinalnu infekciju koja ima rizik od teških komplikacija i visoku stopu smrtnosti kod imunokompromitovanih pacijenata; liječnici bi ga trebali prepoznati kao patogen za kliničko liječenje. Potrebno je više studija da bi se razumio mehanizam virulencije C. innocuum. Precizna identifikacija C. inoculuma će voditi odgovarajuću i pravovremenu antimikrobnu terapiju za pacijente zbog njene intrinzične rezistencije na vankomicin.
Reference
1. Smith LD, King E. Clostridium innocuum, sp. n., anaerob koji formira spore izolovan iz ljudskih infekcija. J Bacteriol. 1962;83:938–9. https://doi.org/10.1128/ jb.83.4.938-939.1962
2. Alexander CJ, Citron DM, Brazier JS, Goldstein EJ. Identifikacija i obrasci antimikrobne rezistencije kliničkih izolata Clostridium clostridioforme, Clostridium innocuum i Clostridium ramosum u usporedbi s onima kliničkih izolata Clostridium perfringens. J Clin Microbiol. 1995;33:3209–15. https://doi.org/10.1128/jcm.33.12.3209- 3215.1995
3. Stokes NA, Hylemon PB. Karakterizacija delta 4-3-ketosteroid-5 beta-reduktaze i 3 beta-hidroksisteroid dehidrogenaze u ćelijskim ekstraktima Clostridium innocuum. Biochim Biophys Acta. 1985;836:255–61. https://doi.org/ 10.1016/0005-2760(85)90073-6
4. Carlier JP, Sellier N. Identifikacija gasnom hromatografijom masenom spektrometrijom kratkolančanih hidroksi kiselina koje proizvode vrste Fusobacterium i Clostridium innocuum. J Chromatogr A. 1987; 420:121–8. https://doi.org/10.1016/ 0378-4347(87)80161-5
5. Johnston NC, Goldfine H, Fischer W. Novi polarni lipidni sastav Clostridium inoculuma kao osnova za procjenu njegovog taksonomskog statusa. Mikrobiologija (Čitanje). 1994;140:105–11. https://doi.org/10.1099/13500872-140-1-105
6. Li Y, Shan M, Zhu Z, Mao X, Yan M, Chen Y, et al. Primjena MALDI-TOF MS za brzu identifikaciju anaerobnih bakterija. BMC Infect Dis. 2019;19:941. https://doi.org/10.1186/s12879-019-4584-0
7. Cutrona AF, Watanakunakorn C, Schaub CR, Jagetia A. Clostridium innocuum endocarditis. Clin Infect Dis. 1995; 21:1306–7. https://doi.org/10.1093/clinids/21.5.1306
8. Chia JH, Wu TS, Wu TL, Chen CL, Chuang CH, Su LH, et al. Clostridium innocuum je patogen otporan na vankomicin koji može uzrokovati dijareju uzrokovanu antibioticima. Clin Microbiol Infect. 2018;24:1195–9. https://doi.org/ 10.1016/j.cmi.2018.02.015 9. Chia JH, Feng Y, Su LH, Wu TL, Chen CL, Liang YH, et al. Clostridium innocuum je značajan patogen otporan na vankomicin za ekstraintestinalnu klostridijsku infekciju. Clin Micro biol Infect. 2017;23:560–6. https://doi.org/10.1016/ j.cmi.2017.02.025 10. Castiglioni B, Gautam A, Citron DM, Pasculle W, Goldstein EJC, Strollo D, et al. Clostridium innocuum bacteremia sekundarna nakon inficiranog hematoma sa stvaranjem plina u primaocu transplantiranog bubrega. Transpl Infect Dis. 2003;5:199–202. https://doi.org/10.1111/ j.1399-3062.2003.00037.x
11. David V, Bozdogan B, Mainardi JL, Legrand R, Gutmann L, Leclercq R. Mehanizam intrinzične rezistencije na vankomicin u Clostridium inoculumu NCIB 10674. J Bacteriol. 2004;186: 3415–22. https://doi.org/10.1128/JB.186.11.3415-3422.2004 12. Peng Z, Ling L, Stratton CW, Li C, Polage CR, Wu B, et al. Napredak u dijagnostici i liječenju infekcija Clostridium difficile. Emerg Microbes Infect. 2018;7:15. https://doi.org/10.1038/s41426-017-0019-4 13. Jewkes J, Larson HE, Price AB, Sanderson PJ, Davies HA. Etiologija akutne dijareje u odraslih. Gut. 1981; 22:388–92.https://doi.org/10.1136/gut.22.5.388
14. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE, et al. Smjernice za kliničku praksu za infekciju Clostridium difficile kod odraslih i djece: ažuriranje za 2017. od strane Američkog društva za infektivne bolesti (IDSA) i Društva za zdravstvenu epidemiologiju Amerike (SHEA). Clin Infect Dis. 2018;66:987–94. https://doi.org/10.1093/cid/ciy149
