Kardio/bubrežne kompozitne krajnje tačke: post hoc analiza EMPA-REG ISHODA ispitivanja

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira, et al

POZADINA:Kardio/bubreg kompozitne krajnje tačke su klinički relevantne, ali se rijetko analiziraju u kardiovaskularnim ispitivanjima. Ovom post hoc analizom EMPA-REG OUTOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) studije su evaluirane kardio/bubrežne kompozitne krajnje tačke pomoću 2 statistička pristupa.

METODE I REZULTATI:Ukupno 7020 pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 i utvrđenom kardiovaskularnom bolešću liječeno je empagliflozinom 10 ili 25 mg (n=4687) ili placebom (n=2333) uz standardnu ​​njegu. Kardio/bubreg kompozitne krajnje tačke koje su proučavane su: (1) srčani ilibubregsmrt, zatajenje bubrega, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, trajni pad procijenjene brzine glomerularne filtracije veći ili jednak 40 posto od početne vrijednosti, ili kontinuirana progresija do makroalbuminurije; (2) srčani ilismrt bubrega, zatajenje bubrega, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili trajni procijenjeni pad brzine glomerularne filtracije Veći ili jednak 40 posto od početne vrijednosti; i (3) srčana ili bubrežna smrt, zatajenje bubrega, hospitalizacija zbog zatajenja srca ili trajno udvostručenje kreatinina u serumu u odnosu na početnu vrijednost. Primijenjena je Cox regresija korištenjem analize vremena do prvog događaja i omjera pobjeda (WR) koristeći hijerarhijski redoslijed događaja. Empagliflozin je smanjio rizik od svih kardio/bubrežnih kompozita. Rezultati su samo neznatno varirali između Coxa i WR (npr. kompozitni 1: omjer opasnosti, 0.56 [95 posto CI, 0.49–0.64]; WR, 1.76 [95 posto CI, 1.53] –2.02]. WR daje prioritet događajima prema kliničkoj važnosti; posebno se procjenjuju svi fatalni događaji, dok Coxova regresija zanemaruje smrti kada joj prethode nefatalni događaji. Od 285 kardio/bubrežnih smrti u analizi, 44 do 56 (15 posto –20 procenat ), u zavisnosti od kompozita, dogodio se nakon nefatalnog događaja i nije procenjen u Cox regresiji, već je procenjen od strane WR.

ZAKLJUČCI:Uzimajući u obzir kliničku važnost različitih tipova događaja, WR predstavlja odgovarajuću metodu za dopunu tradicionalnoj analizi vremena do prvog događaja u kardio/bubrežnim ishodima.

REGISTRACIJA:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Jedinstveni identifikator: NCT01131676.

Ključne riječi:kardio/bubreg kompozitne krajnje tačke ■ kardio-renalna ■ empagliflozin ■ omjer opasnosti ■ omjer pobjede

gdje mogu kupiti cistanche koru

Kompozitne krajnje tačke (tj. uključujući 1 ili više nefatalnih plus fatalni događaj, obično kardiovaskularnu smrt) su trenutno standardni pristup za primarnu analizu većine randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja u kardiovaskularnom polju. U randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, učinak liječenja se obično procjenjuje korištenjem modela vremena do prvog događaja (npr. Cox model) koji proizvodi omjer opasnosti (HR) i odgovarajući 95 posto CI.1 Ovaj pristup je jednostavan i poznat većini ispitivači i kliničari. Međutim, u modelu od vremena do prvog događaja, komponentama krajnje tačke pridaje se jednak značaj, iako se mogu značajno razlikovati po ozbiljnosti (tj. hospitalizacija naspram smrti).2 Da bi prevazišli ova ograničenja, Schoenfeld i Finkelstein su razvili model koji je sposoban da kombinuje mjere vremena do prvog događaja i longitudinalne mjere.3 Kasnije su Pocock i kolege prilagodili ovaj pristup uvodeći omjer pobjeda (WR), koji uzima u obzir i kliničku relevantnost i vrijeme komponenti ishoda, gdje Najvažnija komponenta, uobičajena smrt, dobija najveći prioritet u analizi.4

Uobičajene kombinovane kardiovaskularne krajnje tačke obično uključuju velike štetne srčane događaje koji se sastoje od kombinacija nefatalnog moždanog udara, nefatalnog infarkta miokarda, kardiovaskularnih ili hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (HHF) i kardiovaskularne smrti.5 Do danas, bubrežni ishodi su rijetko razmatrani kao dio složene krajnje točke u kardiovaskularnim randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.6 Međutim, kardiovaskularni ibubregbolestdijele zajedničke faktore rizika (npr. dob, dijabetes melitus, gojaznost, hipertenzija i pušenje), patofiziologiju (npr. endotelna disfunkcija, upala i fibroza) i imaju obostrani klinički utjecaj.6 Stoga, takvi kardiovaskularni ibubregdogađaji se mogu kombinovati u kardio/bubrežni kompozit.7 Upotreba klinički značajnih kardio/bubreg kompozita će povećati broj uočenih ishoda događaja, koji će, uz pretpostavku istog efekta liječenja, smanjiti potrebnu veličinu uzorka za postizanje ciljne snage i smanjiti izazove i troškove zapošljavanja. U ispitivanju EMPA-REG OUTOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), empagliflozin je smanjio kardiovaskularnu smrt za 38 posto, hospitalizaciju zbog zatajenja srca za 35 posto, a incident ili pogoršanje nefropatije za 38 posto.

Ciljevi trenutnih analiza bili su: (1) integrirati kardiovaskularne i bubrežne ishode u klinički značajne kardio/bubrežne kompozite i (2) istražiti WR kao potencijalnu metodu za analizu učinka liječenja, kao metodu koja uključuje sve fatalne događaje, čak i one koji se događaju nakon nefatalnog događaja.

Dizajn studije EMPA-REG OUTOME su prethodno objavljen. Ukratko, 7020 pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2, utvrđenom kardiovaskularnom bolešću i procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR; modifikacija ishrane kod bubrežne bolesti) većom ili jednakom 30 mL/min na 1,73 m2 randomizirano je i liječeno empagliflozinom od 10 mg, empagliflozin 25 mg (n=4687, za objedinjene doze), ili placebo (n=2333), i posmatrani su za medijan od 3,1 godine.5,8

cistanche tubulosa

METODE

Studiju je odobrio institucionalni odbor za pregled, a pacijenti su dali informirani pristanak. Sponzor ispitivanja EMPA-REG OUTOME (Boehringer Ingelheim) posvećen je odgovornom dijeljenju izvještaja o kliničkim studijama, povezanih kliničkih dokumenata i podataka kliničkih studija na nivou pacijenata.

Istraživanje se fokusiralo na 3 kompozitne krajnje točke kardio/bubreg koje su kombinirale klinički relevantne srčane i bubrežne ishode i odražavale profil događaja visokorizičnih pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima. Proučavani kompozitni ishodi, uzimajući u obzir redoslijed prioriteta događaja (tj. od najvišeg do najnižeg) unutar svake kompozitne grupe su: (1) srčana ili bubrežna smrt, zatajenje bubrega (KF; definiran kao trajni eGFR<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">bubregnadomjesna terapija uključujući transplantaciju), HHF, kontinuirani pad eGFR-a veći ili jednak 40 posto (Epidemiološka saradnja kronične bubrežne bolesti) u odnosu na početnu vrijednost, ili trajna progresija do makroalbuminurije; (2) srčana ili bubrežna smrt, KF, HHF ili trajni pad eGFR veći od ili jednak 40 posto (HroničniBubregBolestEpidemiology Collaboration) od početka; i (3) srčana ili bubrežna smrt, KF, HHF ili trajno udvostručenje serumskog kreatinina u odnosu na početnu vrijednost. Komponente kompozita za bubrege nisu nezavisno presuđene. Učinak liječenja empagliflozinom u odnosu na placebo na ove ishode analiziran je korištenjem Cox regresijske analize vremena do prvog događaja i WR. Cox modeli su uključivali termine za starost, pol, geografsku regiju, osnovni glikovani hemoglobin, početni eGFR, osnovni indeks tjelesne mase, kao i liječenje. WR je inkorporirao sve ishode po hijerarhijskom redoslijedu važnosti i relativnom vremenu nastanka, u smislu događaja/cenzure koji se pojavljuju prije ili kasnije i predstavljen je omjerom pobjednika između aktivne i kontrolne grupe. WR se može definirati kao izgledi da je pacijent na liječenju prošao bolje od pacijenta na kontrolnoj za određeni ishod od interesa na osnovu poređenja u paru počevši od događaja s najvećim kliničkim prioritetom, obično smrti, do najnižeg (npr. makroalbuminurija ili promjene kreatinina). Pristup WR bez premca upoređivao je svakog pacijenta na empagliflozinu sa svakim pacijentom na placebu.4,9,10 Rezultati 3 analizirane kompozitne krajnje tačke upoređivani su prema svakoj strategiji (tj. WR i HR na osnovu Cox modela). Povoljan efekat terapije empagliflozinom u odnosu na placebo rezultira HR<1 and="" a="" wr="">1. Da bi se olakšalo poređenje između 2 metode, rezultati su također prikazani kao 1/HR u tabeli. Cox modeli su analizirani korištenjem SAS verzije 9.4 (SAS Institute).

REZULTATI

Empagliflozin je smanjio rizik od sva 3 kardio/bubrežna kompozita bez obzira na primijenjenu metodu (npr. za kompozit 1 empagliflozin u odnosu na placebo: HR, 0.56 [95 posto CI, 0.49–{{ 7}}.64]; Slika 1; i WR, 1,76 [95 posto CI, 1,53–2,02]; Slika 2). Kompozit 1 je uključivao makroalbuminuriju i kao rezultat toga procijenio više događaja u oba kraka liječenja i pokazao povećani učinak liječenja u poređenju sa kompozitima 2 i 3 zbog dodatnog efekta na progresiju do makroalbuminurije.

Iako je racionalno formalno prepoznati potencijal kardio/bubregkompozitne krajnje tačke, mora se uzeti u obzir i klinički značaj pojedinačnih komponenti. U tom smislu, nakon smrti, čini se razumnim smatrati da je početak KF teži za pacijenta od pojave HHF, opadanja eGFR ili progresije u makroalbuminuriju. Ova hijerarhija se elegantno odražava kada se koristi WR pristup kao što je prikazano za pojedinačne komponente na Slici 2, dok analiza vremena do prvog događaja uzima u obzir blaže ishode kao što su albuminurija i pad eGFR, ali sveukupno uključuje manje događaja za većinu komponenti. (Tabela). Od ukupno 285 srčanih odnbubregsmrtni slučajevi, 44 do 56 (15 posto –20 posto), ovisno o kompozitu, nisu evaluirani u Cox regresiji zbog prethodnog nefatalnog događaja kod ovih pacijenata, ali su uključeni u WR analizu (tabela). Nadalje, u dizajnu kardio/bubregkompozitne krajnje tačke za buduća ispitivanja ishoda, može biti važno da se adekvatno odražavaju zahvaćeni sistemi organa (tj. stope događaja koji hvataju srčane ibubregishodi). Zanimljivo je da su se predloženi kompoziti razlikovali u tom pogledu. U kompozitu 1, najčešći prvi događaji bili su progresija do makroalbuminurije i srčana ili bubrežna smrt, a stope događaja su uravnotežene za srčane ibubregkomponente. Međutim, u kompozitu 2, a posebno 3, kompozitni ishodi su češće uključivali teške srčane nego bubrežne događaje, jer je ispitivana populacija imala nekoliko tvrdih bubrežnih ishoda kao što je KF (Tabela). Ovaj efekat se desio i u analizama vremena do prvog događaja iu WR analizama, što odražava nizak udio teškog bubrežnog ishoda u ispitivanju EMPA-REG OUTOME.

DISKUSIJA

Kako se WR primjenjuje u ovoj i drugim studijama? WR je korisna metoda za procjenu složenih ishoda koji se sastoje od događaja različitog kliničkog značaja, čak i u različitim sistemima organa. Bez obzira na to, treba napomenuti da WR ima ograničenja. Za razliku od Cox modela, ne postoje pretpostavke modela osim hijerarhije različitih komponenti, a hijerarhija nefatalnih ishoda može biti diskutabilna. Na primjer, u našem slučaju, moglo bi se tvrditi da je udvostručenje serumskog kreatinina, što predstavlja pad eGFR-a od 57 posto, jednako važno kao i HHF. Može se kombinovati i WR i analiza ponavljajućih događaja, što je tema trenutnog istraživanja. Tada će se koristiti informacije iz ukupnosti događaja, ali po cijenu povećane složenosti analize i interpretacije. U našim analizama, ponavljajući nefatalni događaji se zanemaruju; procjenjuje se samo prvi događaj po tipu događaja. WR vrši odvojena poređenja po tipu događaja, počevši od tipa događaja najvišeg prioriteta i samo nastavljajući do poređenja tipa događaja sljedećeg nižeg prioriteta u slučaju da se još nije mogla donijeti jasna odluka. Nasuprot tome, Coxov model koristi samo prvi događaj bez obzira na važnost događaja. Takođe treba napomenuti da slično kombinovanom Cox modelu krajnje tačke, deskriptivne analize vremena do događaja za pojedinačne komponente uvek treba da se procenjuju kao dodatak WR analizi. To je zato što WR ne procjenjuje precizno vrijeme do događaja, već samo da li se događaj dogodio ranije kod pacijenta u poređenju sa njegovim/njenim komparatorom.

Od 2 pristupa za izračunavanje WR-a (pristup podudarnih parova nasuprot svim parovima), koristili smo potonji. Potvrđujemo da ovo dovodi do nepravednog poređenja pacijenata sa visokorizičnim osnovnim varijablama sa pacijentima sa niskim rizikom na početku u oba smjera i, zauzvrat, do konzervativne procjene učinka liječenja. Međutim, pristup uparenih parova se u velikoj meri oslanja na odgovarajuće definisan rezultat rizika za uparivanje. Ovo se u našem slučaju smatralo izazovnim zbog kombinacije kardiovaskularnih i bubrežnih događaja, iako su faktori rizika za bubrežni i kardiovaskularni rizik dobro poznati. Konkretno, oponašanje pristupa kako su ga opisali Pocock et al.4 vjerovatno neće adekvatno odražavati rizik za kombinaciju događaja kako je analizirano u WR-u, jer bi koristilo relativni rizik izračunat kombinovanom regresijom Cox krajnje tačke s poznatim bubrezima i kardiovaskularni osnovni faktori rizika kao kovarijati. To, u svakom slučaju, neće biti direktan pristup, zahtijevao bi dodatnu provjeru pravilnog balansiranja rizika i uvodi još jedan subjektivni element u analizu, na vrhu hijerarhije događaja. Takođe, WR zavisi od cenzurišuće ​​distribucije komponenti, jer se vezani parovi jednostavno odbacuju iz analize, što je posebno relevantno za kompozite 2 (85,6 procenata veza) i 3 (87,8 procenata veza) u poređenju sa 79,4 procenata veza u kompozitu 1 , dok Coxova regresija koristi cenzurirajuću informaciju od svih pacijenata. Za raspravu o primjeni WR metode u različitim okruženjima u ispitivanjima kardiovaskularnih ishoda, pozivamo se na Pocock et al.4 i Ferreira et al.9

Zaključno, WR razmatra kliničku relevantnost različitih tipova događaja, a posebno ne zanemaruje fatalne događaje koji se javljaju nakon ranijeg nefatalnog događaja. Stoga, predstavlja odgovarajuću metodu za proučavanje kardio/bubrežnih kompozitnih ishoda i može nadopuniti tradicionalne analize od vremena do prvog događaja. Empagliflozin je smanjio rizik od kardio/bubrežne kompozitne krajnje tačke primjenom bilo koje metode.

cistanche pdf

INFORMACIJE O ČLANKU

Primljeno 4. novembra 2020.; prihvaćeno 10. februara 2021.

Pripadnosti

Iz Centra za istraživanje Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433 i INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Francuska (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Njemačka (BJK, AK, JTG); Odjel interne medicine I, Univerzitetska bolnica Würzburg, Würzburg, Njemačka (BJK, AK, CW); Sveobuhvatni centar za srčanu insuficijenciju, Univerzitet u Würzburgu, Würzburg, Njemačka (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Njemačka (IZ, SL); Istraživački institut Lunenfeld-Tanenbaum, bolnica Mount Sinai, Univerzitet u Torontu, Ontario, Kanada (BZ); Odsjek za kardiologiju, bolnica St. Michael, Univerzitet u Torontu, Ontario, Kanada (DHF); Odeljenje za dijabetes, Centralna klinička škola, Univerzitet Monash, Melburn, Australija (AK); i Boehringer Ingelheim Norway KS, Asker, Norveška (APO).

Priznanja

Autori se zahvaljuju istraživačima, koordinatorima i pacijentima koji su učestvovali u ovom ispitivanju. Uredničku pomoć, koju je finansijski podržao Boehringer Ingelheim, pružili su Paul Lidbury i Charlie Bellinger iz Elevate Scientific Solutions. Doprinosi autora: dr. Zwiener i Lauer izvršili su statističke analize, a dr. Ferreira i Kraus izradili su rukopis. Svi autori su bili uključeni u sve faze izrade rukopisa, odobrili su konačnu verziju i pristali da budu odgovorni za sve aspekte rada.

Izvori finansiranja

Ovu studiju su finansirali Boehringer Ingelheim i Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.

kapsule bioflavonoida citrusa 100mg

REFERENCE
1. Cox DR. Regresijski modeli i tablice života. JR Stat Soc Serije B Stat Methodol. 1972;34:187–220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J, et al. Problemi sa upotrebom kompozitnih krajnjih tačaka u kardiovaskularnim ispitivanjima: sistematski pregled randomiziranih kontrolisanih studija. BMJ. 2007;334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Kombinacija mortaliteta i longitudinalnih mjera u kliničkim ispitivanjima. Stat Med. 1999;18:1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. Omjer pobjeda: novi pristup analizi kompozitnih krajnjih tačaka u kliničkim ispitivanjima zasnovan na kliničkim prioritetima. Eur Heart J. 2012;33:176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, et al. Empagliflozin, kardiovaskularni ishodi i mortalitet kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Ponovo pregledan kardiorenalni sindrom. Cirkulacija. 2018;138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A, et al. Izazovi kardio-bubrežnih kompozitnih ishoda u velikim kliničkim ispitivanjima. Cirkulacija. 2021;143:949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin i progresija bolesti bubrega kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Upotreba omjera pobjeda u kardiovaskularnim ispitivanjima. JACC Heart Fail. 2020;8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. Pristup omjera dobitka za kompozitne krajnje tačke: praktične smjernice zasnovane na prethodnom iskustvu. Eur Heart J. 2020;41:4391–4399.