Mogu li prirodni proizvodi liječiti bolest bubrega?

Redox signalizacija kod starenja bubrega i prilika za terapijsku intervenciju kroz prirodne proizvode

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Yuan-Yuan Chena,¹, Xiao-Yong Yuc,¹, Lin Chena , Nosratola D. Vazirib , Shuang-Cheng Ma^d,∗∗,

Ying-Yong Zhao^a,∗

^aFarmaceutski fakultet, Fakultet prirodnih nauka i medicine, Univerzitet Northwest, br. 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, Kina

^bOdsjek za nefrologiju i hipertenziju, Medicinski fakultet Univerziteta Kalifornije Irvine, Irvine, CA, 92897, SAD

^cOdjel za nefrologiju, Bolnica tradicionalne kineske medicine Shaanxi, br. 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, Kina

^dNacionalni instituti za kontrolu hrane i lijekova, Državna uprava za hranu i lijekove, br. 2 Tiantan Xili, Peking, 100050, Kina

Ključne riječi:Cistanche, Cistanche koristi, Redox signalizacija,Bolest bubrega, starenje bubrega,Bolesti bubrega, oksidativni stres,Prirodni proizvod, Cilj terapije.

ABSTRACTF

Bolesti bubregasu ozbiljni javni problemi sa visokim morbiditetom i mortalitetom u općoj populaciji i snažno usporavaju bubrežnu funkciju sa starenjem bez obzira na uzrok. Iako je dodijeljeno bezbroj strategija za sprječavanje ili obuzdavanje progresije bolesti, nažalost, do sada, postoji nedostatak učinkovitih terapija dijelom zbog nedovoljnog znanja o osnovnim patološkim mehanizmima, što ukazuje da su hitno potrebne dublje studije. Osim toga,prirodni proizvodisu sve više prepoznati kao alternativni izvor za intervenciju bolesti zbog njihove moćne sigurnosti i djelotvornosti, što bi se moglo iskoristiti za otkrivanje novih lijekova. U ovom pregledu prvenstveno objašnjavamo nova dostignuća medijatora koji bi mogli biti pogodni za ciljanje starenja bubrega ibolesti bubregauključujući nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidazu (NOX), transformirajući faktor rasta- (TGF-), sistem renin-angiotenzin (RAS), faktor 2 povezan s eritroidom 2 (Nrf2), receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma (PPAR), napredni krajnji produkt glikacije (AGE) kao i mikroRNA i vitagene. Treba napomenuti da zaključujemo izdvajanjem nekihprirodni proizvodikoji imaju potencijal da olakšaju razvoj novog tretmana za pacijente sa bezbrojnimbubrežne bolesti.

Kaoprirodni proizvod,Cistanchepoboljšavaju funkciju bubrega i štite bubrege

1. Uvod

Bolesti bubregaostaju veliki zdravstveni problemi sa visokom prevalencijom širom svijeta, a različiti patofiziološki procesi su uključeni u progresiju [1–3]. Oksidativni stres je patološko stanje u kojem stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) daleko premašuje kapacitet čišćenja antioksidativnih odbrambenih sistema, što igra posebno ključnu ulogu u patogenezi bezbrojnih bubrežnih poremećaja [4-6]. S obzirom na malobrojnu i ograničenu efikasnost trenutnih terapija zabubrežnibolesti, normalizacija ROS-a koristeći intervenciju zasnovanu na mehanizmu predstavlja obećavajuću alternativu za hapšenjebolest bubregaprogresija [7–11].

Sve više dokaza je otkrilo da je niz fizioloških procesa koji su mnogo posvetili proizvodnji ROS-a prethodno detaljno objavljeni, kao što su aktivacija heksozaminskog puta, regulacija protein kinaze C, promjena puteva poliola i hiperaktivacija autonomnog nervnog sistema [4,12,13]. Ovdje samo ukratko naglašavamo nedavna dostignuća u medijatorima generiranja ROS-a koji su usko povezani sa regulacijom bubrega sa starenjem i patološkim stanjima radi sažetosti, uključujući nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidazu (NOX), transformirajući faktor rasta- (TGF- ), sistem renin-angiotenzin (RAS), faktor 2 srodan nuklearnom eritroidu 2 (Nrf2), receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma (PPAR), krajnji proizvodi napredne glikacije (AGE) kao i mikroRNA i vitageni (slika 1). ROS je od najveće važnosti za progresiju bolesti i temeljno razumijevanje ovih medijatora će utrti put naprednom razvoju terapija protivbolesti bubregabudući da igraju vitalnu ulogu u redoks signalizaciji.

Slika 1. Uglavnom molekularni mehanizmi i njihov unakrsni razgovor o redoks signalizaciji u starenju bubrega ibolest bubrega. Bezbroj enzima doprinosi stvaranju ROS, od kojih porodica NOX ima namenske generatore intracelularnog superoksida i vodonika koji su snažno uključeni u redoks signalizaciju. RAS elementi su od najveće važnosti za aktivaciju TGF-/Smad signalizacije, koja igra ključnu ulogu u stvaranju ROS kroz regulaciju NOX4. Uz to, signalni put AGERAGE je također uključen u napredovanje oksidativnog stresa posredovanjem NOX4. Treba napomenuti da PPAR i Nrf2 pokazuju zaštitni potencijal protiv oksidativnog stresa putem inhibicije TGF-/Smad i promoviranja antioksidativnih odgovora, respektivno. AGT, angiotenzinogen; ANG I, angiotenzin I; ANG II, angiotenzin II; AT1, receptor angiotenzina II tipa 1; AT2, receptor angiotenzina II tipa 2; ERK, kinaza vezana za ekstracelularni signal; HO, hem oksigenaza; MEK, mitogen-aktivirana protein kinaza/ekstracelularna signalna kinaza; NQO1, NAD(P)H dehidrogenaza (kinon) 1; SARA, smad sidro za aktivaciju receptora.

Osim toga, izvješćeno je da neki komercijalni lijekovi koje je odobrila FDA pokazuju ozbiljne nuspojave, što je ozbiljno ometalo njihovu kliničku upotrebu, nagovještavajući da su hitno potrebni novi lijekovi i strategije [14–16]. U ovom pregledu ističemo mnoge prirodne proizvode koji bi mogli ciljati na gore navedene medijatore kao što je primjer 25-O-metilacija F [17], porikoična kiselina ZA [18] i salvijanolna kiselina A [19], što bi moglo pružaju novu terapijsku strategiju za liječenjebubrežne bolesti.

2. Novi medijatori povezani sa oksidativnim stresom u bolestima bubrega i bubrega starenja

2.1. NOX signalizacija

Bezbroj enzima doprinosi stvaranju ROS, od kojih porodica NOX ima namenske generatore intracelularnog superoksida i vodonika koji su snažno uključeni u redoks signalizaciju u zdravim i patološkim stanjima [20–22]. Porodica NOX sastoji se od pet izoforma uključujući NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 i NOX5, koji ubrzavaju proizvodnju ROS u vaskulaturi [23–27]. U ovom scenariju, prebacujemo koncept na NOX4 koji je kritičan pokretač za različite bubrežne poremećaje budući da je NOX4 najzastupljeniji u bubrezima [28–30].

U bubrezima, fibroza je patološko proširenje odgovora procesa zacjeljivanja rana na kronične ili ponovljene ozljede, što predstavlja zajednički put gotovo svih progresivnih ozljeda.bubrežne bolestibez obzira na etiologiju, i može u konačnici dovesti do poremećaja arhitekture i gubitka funkcije [31,32]. Zacjeljivanje rana općenito teče kroz tri perioda koji se privremeno preklapaju, ali funkcionalno različiti, uključujući početnu inflamatornu fazu kao i proliferativnu fazu

i faza sazrevanja [31,33]. Privremeni ekstracelularni matriks pogoršan fibrogenim citokinom prolazi kroz degradaciju i olakšava remodeliranje tkiva, čija disregulacija ili uporna kronična ozljeda dozvoljavaju adekvatnu priliku za formiranje fibroznih lezija [34–36]. Iako je fibroza ranije bila prepoznata kao nepovratan napredak [37], novi dokazi su pokazali da su određene okolnosti omogućile rješavanje fibroze kada je osnovni

iskorijenjeni su uzroci fibrogeneze koji se mogu spriječiti [38–40]. ROS dobijen NOX bio je blisko uključen u brojnu fibrozu organa kao što su srce, jetra, pluća i bubrezi [41-43], posebno za NOX4 u nefropatskom miljeu, koji je prepoznat kao najzastupljenija izoforma u proksimalnim tubularnim epitelnim stanicama bubrega [ 29]. Dokazano je da smanjenje ekspresije NOX4 tretmanom karnoznom kiselinom štiti od jednostrane renalne fibroze izazvane opstrukcijom mokraćovoda.

značajan entuzijazam za blokadu NOX4 kao atraktivnu terapiju [44]. Međutim, postojale su stalne kontroverze o ulozi supresije NOX4 u ublažavanju fibrogeneze jer je brisanje NOX4 bilo povezano i sa ubrzanjem fibroze [45]. Osim toga, povišenje ROS može djelovati kao snažan signal za ubrzano starenje [46], a NOX4 je bio snažno povezan s poodmaklom dobi jer je olakšao zacjeljivanje rana i diferencijaciju miofibroblasta kod modela mladih životinja, dok je pogoršao značajnu fibrozu kod starijih miševa. Štoviše, konsenzus da je NOX4 djelovao kao ključni posrednik glomerularne disfunkcije u hiperglikemijskom miljeu kroz modulaciju fumarat hidrataze se sve više prepoznaje kao mehanizam u nastajanju dijabetičara.bolest bubrega[47], naglašavajući važnost inhibicije NOX4 u liječenju dijabetičke nefropatije [29].

NOX je također igrao odlučujuću ulogu u započinjanju i napredovanju tumorigeneze [48,49] putem posredovanja redoks homeostaze. NOX4 je promovirao bubrežnu tumorigenezu kroz ekspresiju i akumulaciju ekspresije faktora induciranog hipoksijom, koji je pokrenut transkripcijskim i post-translacijskim mehanizmima [50]. Treba napomenuti da je angiogeneza ubrzala rast tumora i NOX4 je doprinio bubrežnoj tumorigenezi tako što je modulirao angiogenezu, što ukazuje na to da je NOX4 potencijalna meta za terapeutsku eksploataciju [51]. Ipak, zahvaljujući odgovarajućim studijama NOX4 u karcinomu koji je još uvijek u povojima, ostaje da se utvrdi dublje mehaničko razumijevanje NOX4 u tumorima bubrega.

2.2. TGF- /Smad signalizacija

Dok razmišljamo o relevantnim istraživanjima, kao i sažimamo nagomilane nalaze, općenito je poznato da je oksidativni stres imao ključnu ulogu u bezbrojnimbolesti bubregapored inflamatornog miljea, naglašavajući potencijal eradikacije ROS u razvoju novih terapijskih strategija [52–54]. TGF- i njegov receptor male majke protiv dekapentaplegike (Smad) su od kritične važnosti za fibrozu bubrega kroz diferencijaciju miofibroblasta i akumulaciju inflamatornih citokina [55]. Uz to, sve veći broj dokaza otkriva da je TGF- bio umiješan u oksidativni stres i da je NOX4 bio najodgovorniji za TGF- -indukovano stvaranje ROS-a kroz TGF-/Smad/ROS signalnu kaskadu [56,57]. Najuvjerljiviji dokazi o rezoluciji fibrogeneze povezane s TGF-/NOX4 kod ljudi primijećeni su u plućima. Unaprijeđene studije su naglasile da je NOX4 pojačan kao odgovor na TGF- među pacijentima s idiopatskom plućnom fibrozom [58], a terapijski tretman inhibicijom NOX4 posredovan pojačanjem proteazomalne degradacije [59] ili mala interferirajuća RNK [60] mogla bi ublažiti progresiju progresije. . Nažalost, do sada, osnovni mehanizam TGF- i NOX4 u ljudskim i životinjskim modelima bubrežne fibroze ostaje neuhvatljiv i dublje razjašnjenje je od suštinskog značaja za prevenciju ili iskorištavanje bubrežnih komplikacija.

2.3. RAS

Još jedna teška posljedica prekomjernog ROS-a u intrarenalnim stanicama je aktivacija RAS-a i njegovih srodnih elemenata [61], čije bolje razumijevanje može olakšati korištenje učinkovitih terapijskih strategija za pacijente sabubrežna bolest. RAS ima potencijal da izazove renalnu fibrozu i aktivaciju RAS inducira ROS direktno ili posredovano putem generisanja AGE. Sve komponente RAS postoje u bubrežnim tkivima, uključujući renin, angiotenzinogen, enzim koji konvertuje angiotenzin, angiotenzin II, receptor angiotenzina II tipa 1 i receptore angiotenzina II tipa 2, a fibroza može preuzeti kontrolu nad angiotenzinom II kako bi pogoršala fibrogenezu putem stimulacije ekspresije TGF-a. ili fosforiliranje Smad2 i Smad3 [55]. Treba napomenuti da je blokada RAS-a blokatorima angiotenzinskih receptora ili inhibitorima enzima koji konvertuje angiotenzin bila prvi efikasan lek protiv fibroze koji se pokazao efikasnim za ublažavanje progresije bubrežne fibrogeneze [62].

Osim toga, oksidativni stres je također impliciran u patogenezi oštećenja bubrega [63], a TGF- -indukovana aktivacija RAS-a pokazuje veliku moć u napredovanju bolesti [64]. Rešavanje oštećenja bubrega izazvanog angiotenzinom II i fibroze na životinjskim modelima pruža dodatni dokaz za činjenicu da je obuzdavanje signalne kaskade RAS omogućilo preživljavanje pacijenata sabolesti bubrega [65].

Cistancheza liječenje bolesti bubrega i zaštitu bubrega

Oksidativni stres/RAS osa također doprinosi dijabetičkoj nefropatiji [4], naglašavajući važnost blokade oksidativnog stresa/RAS osi u liječenju pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom. Važno je napomenuti da je pažljivo razumijevanje osnovnih mehanizama modulacije oksidativnog stresa preduvjet prije nego što se dosegne klinička primjena jer se vrste oksidansa dinamički mijenjaju. Štaviše, RAS, posebno za osovinu receptora angiotenzina II/angiotenzina II tipa 1, ubrzao je oštećenje bubrega sa starenjem putem ROS generacije [66], pružajući novi uvid u prevenciju bolesti.

2.4. Nrf2 signalizacija

Nrf2, inducibilni aktivator transkripcije, općenito je prepoznat kao glavni medijator varijantnih odgovora detoksikacije, kao i redoks homeostaze i pruža citoprotekciju od oksidativnog stresa ili ksenobiotika [67,68]. Antioksidativni odgovori su modulirani Nrf2 signalnim putem u kombinaciji s Kelch-ovim ECH-povezanim proteinom 1 (Keap1), što rezultira povećanom ekspresijom niza antioksidativnih faktora za protutežu oksidativnom stresu, kao što je hem oksigenaza 1, glutation S-transferaza i c-glutamilcistein sintetaza itd [69]. U bazalnim uslovima, Nrf2 pretežno postoji u citoplazmi kao privremeno neaktivan kompleks putem vezivanja za Keap1, molekul represora koji je pozitivno povezan sa ubikvitinacijom Nrf2 [70], dok Keap1 alkilacija olakšava akumulaciju sinteze Nrf2 kao i njegovu translokaciju nukleusa. u oksidativnom miljeu [70–73]. Unutar jezgre, Nrf2 se kombinuje sa regulatornim sekvencama gena zaduženih za antioksidativne i detoksikacione molekule, koji su poznati kao elementi elektrofilnog odgovora ili elementi antioksidativnog odgovora.

S obzirom na ulogu oštećenja Nrf2 u upali izazvanoj CKD i oksidativnom stresu [74], postoje brojne studije koje su pokazale da se farmakološki razvoj usmjeren na povećanje ekspresije Nrf2 može iskoristiti za prevenciju ne samobubrežne bolestiali i bezbroj drugih patoloških prepreka u kojima je oksidativni stres igrao posebno važnu ulogu u patogenezi [4,75]. Osim toga, Xiao et al. naglasio je da su restauracija Nrf2 i inhibicija Keap1 dramatično poboljšali tubularne ozljede izazvane mitofagijom na životinjskim modelima dijabetesa, naglašavajući da Nrf2 može biti potencijalna terapeutska meta za oštećenje bubrega [76]. Keap1-null miš je idealan model za istraživanje aktivnosti Nrf2 jer Keap1 čvrsto potiskuje Nrf2 signalni put u normalnim uvjetima, dok Keap1-null miševi često umiru od hiperkeratoze jednjaka zbog hiperaktivacije Nrf2, koja ozbiljno ograničava Nrf2 istraga. Srećom, novi mišji model, ezofagealni Nrf2-defektni i sistemski Keap1-null miševi pokazuju visoku ekspresiju Nrf2 zbog nedostatka Keap1, ali bez juvenilne letalnosti ili hiperkeratoze jednjaka, što podstiče značajan entuzijazam za bolje razumijevanje odbrambeni sistemi [77].

Osim toga, postoje brojne studije koje su naglasile da bi uporna fibroza u starenju mogla biti povezana s redoks neravnotežom između Nox4 i Nrf2 [78,79]. Prevalencija patološke fibroze je povećana sa starijom dobi kroz gubitak Nox4-Nrf2 redoks homeostaze i ostarjeli miševi su pokazali smanjeni potencijal za preokret fibroze, naglašavajući važnost obnove Nox4-Nrf2 u terapijskoj intervenciji [80,81]. Bez obzira na to, iako bi očuvanje Nrf2 moglo biti vjerodostojno u sprečavanju perzistentne fibroze, postoji ozbiljan nedostatak relevantnih studija o renalnoj fibrozi i njihova klinička upotreba ostaje ogroman izazov.

2.5. PPAR signalizacija

PPAR je faktor transkripcije ovisan o ligandu koji igra kritičnu ulogu u različitim metaboličkim procesima osim značajnog protuupalnog djelovanja [82]. Novi dokazi sugeriraju da je PPAR bio uključen u redoks ravnotežu [83], a agonist PPAR je pokazao zaštitni potencijal protiv oksidativnog stresa [84]. PPAR je bio od najveće važnosti za održavanje bubrežne metaboličke homeostaze, čija je neispravnost pogoršala nefropatiju/renalnu fibrozu, što ukazuje na to da bi očuvanje PPAR-a moglo biti traženo za farmaceutsku eksploataciju. Osim toga, PPAR je također komunicirao sa TGF- 1. TGF- 1 bi mogao smanjiti PPAR preko miR-130a/301b u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama, dok je PPAR inhibirao metabolizam glukoze posredovanjem TGF- 1/Smad3, nagoveštavajući da je PPAR obećavajući cilj sa posebnim obećanjem da se prekine fibrogeneza [62].

Osim gore navedenih faktora, Klotho, protein protiv starenja primarno izražen u bubrezima, je ciljni gen PPAR-a koji je blisko povezan s razvojem i napredovanjembubrežne bolesti[85], što starije godine čini više spriječljivim nego neizbježnim. Starečki bubreg je podložan varijantnom oštećenju bubrega [86] i PPAR-ovi su bili ključni za bezbroj upalnih odgovora povezanih sa starenjem, uključujućibubrežne bolesti[87]. Vjerojatnost nastanka ozljede bubrega veća je kod životinjskih modela ili pacijenata s gubitkom Klotha i očuvanje Klotho-a može zaštititi bubreg od različitih patoloških miljea [85], naglašavajući važnost Klotho intervencije u razvoju terapijske strategije. Ipak, iako se pokazalo da agonisti PPAR poništavaju ili sprječavaju oštećenje bubrega, još uvijek postoji mali broj randomiziranih kliničkih ispitivanja kako bi se dodatno razjasnila sigurnost i učinkovitost ovih molekula, što ozbiljno usporava njihovu upotrebu.

2.6. AGEs

AGE i receptor za AGE (RAGE) su neodvojivo uključeni u bubrežnu upalu i oksidativni stres [88]. Hronična ili trajna hiperglikemija dovela je do neenzimskog kovalentnog vezivanja niza ugljikohidrata, kao što je primjer glukoze, za lipide i proteine ​​u fiziološkom procesu poznatom kao glikacija [89]. Proizvodi glikacije koji su se formirali u kratkom roku mogli bi se kombinirati kako bi generirali umrežene strukture prepoznate kao AGE. Ovi modificirani lipidi i proteini bili su usko povezani sa RAGE-om i pokrenuli su signalnu kaskadu kroz koju se generira ROS i aktivacija nuklearnog faktora-κB (NF-κB). Osim toga, postoji začarani krug budući da NF-κB može povećati i ekspresiju RAGE, ubrzavajući dalju sintezu citokina i ROS-a [90].

Bezbroj studija je naglasilo da je oksidativni stres glavna etiologija dijabetičke nefropatije [4], a signalni put AGE-RAGE igrao je ključnu ulogu u patogenezi kroz pogoršanje stvaranja ROS-a [91], koji je bio prepoznat kao jedan od pet ćelijskih i molekularnih mehanizmi redoks signalizacije kod dijabetičkih komplikacija [4]. Osim toga, AGE inhibicija ili RAGE nokaut mogu dramatično ublažiti oštećenje bubrega uzrokovano redoks molekularnim mehanizmima, kao i proizvodnju brojnih proinflamatornih citokina [92], što nagovještava da bi se intervencija osovine AGE-RAGE-ROS mogla istražiti za prevenciju ili iskorištavanje dijabetičke nefropatije. kroz ublažavanje oksidativnog stresa. Nažalost, do sada je precizan proces AGE/RAGE na generaciji ROS ostao neuhvatljiv zbog jako ograničenih istraživanja, ali postoji sve veći broj dokaza koji sugeriraju da je AGE-RAGE signalizacija mnogo doprinijela aktivaciji NOX [19].

Osim gore navedenih faktora, prekomjerna ekspresija AGE bila je povezana i sa nedijabetičkom progresijom bubrežnih poremećaja, kao što su gojaznost [93] i poodmaklo doba [94]. RAGE nokaut bi mogao olakšati oporavak oštećenja, naglašavajući važnost RAGE blokade kao potencijalnog terapijskog pristupa [94,95]. Treba napomenuti, iako je činjenica da je smanjenje RAGE ključno za zaštitu od gojaznosti i starenja kod miševa vjerojatna, ostaje da se utvrde dublje studije budući da dostupni životinjski modeli često ne mogu u potpunosti rekapitulirati relevantne ljudske bolesti, a time i obećavajuće terapije koje dovode do regresija prokletstva se možda neće direktno prevesti u strategiju kod ljudi.

2.7. MikroRNA

Funkcionalne studije su pokazale da je disregulacija mikroRNA uzročna u bezbroj bolesti, pri čemu mikroRNA djeluju kao aktivatori ili supresori, a uvid u uloge mikroRNA u progresiji bolesti učinio je mikroRNK privlačnim metama terapijskih modaliteta [96-99]. Ovdje ističemo samo mikroRNA-21, -205 i -153 koji igraju ključnu ulogu u bubrežnim poremećajima.

Brojne studije su pokazale da je mikroRNA-21 doprinijela patogenezi fibroze u više organa, kao što je primjer bubrega, posredujući metaboličke puteve koji su bili od izuzetnog značaja za proizvodnju ROS-a, kao i stvaranje ATP-a i upalne signalizacije [100], dok mikroRNA -21 inhibicija ili nokaut može zaštititi od fibrogeneze kao odgovor na ozljedu bubrega [101]. Štaviše, mikroRNA povezana s fibrozom-21 bila je mikroRNA s najviše regulacije u životinjskim modelima alogene transplantacije bubrega, čiji je antagonizam imao blagotvorne efekte na kroničnu disregulaciju bubrežnog alografta, naglašavajući da bi utišavanje mikroRNA moglo biti obećavajuća terapijska opcija kod pacijenata koji su nakon bubreg. transplantaciju zaustavljanjem progresije kronične disfunkcije bubrežnog alografta [102]. Ipak, sve više se prepoznaje konsenzus da i prekomjerna ekspresija i supresija mikroRNA-21 mogu ubrzati bazalno, kao i maksimalno mitohondrijalno disanje [103], što se prilično razlikuje od onog u prethodnim istraživanjima. Kolektivno, do sada, postoji mali broj relevantnih studija o optimalnom nivou mikroRNA-21 u kliničkoj upotrebi, a terapeutska efikasnost utišavanja mikroRNA{10}} kod ljudskih bića ostaje ogroman izazov zbog ozbiljnog ograničene istrage.

Smanjenje mikroRNA-205 u ćelijama bilo je podložno oksidativnom stresu, čija je suplementacija ublažila oštećenje bubrega, što sugerira da bi mikroRNA-205 mogla biti nova terapijska meta za akutnu ozljedu bubrega i hroničnubolest bubrega[104]. Zapanjujuće, ovo je jedini put da je mikroRNA-205 proučavana u bubrežnim tubularnim ćelijama pod oksidativnim stresom, a efikasnost mikroRNA-205 u poništavanju oštećenja bubrega tek treba da se utvrdi. Liu et al. otkrivena Pb-indukovana redoks signalizacija u bubrezima pacova oslabljena je tretmanom procijanidin ekstrakta sjemenki grožđa kroz aktivaciju Nrf2 signalnog puta i supresiju mikroRNA{5}} po prvi put [105], pružajući novi uvid u prevenciju i regresiju Pb-inducirane nefrotoksičnost. Nažalost, iako je antioksidacija procijanidina sjemenki grožđa u smanjenju oštećenja bubrega dodatno potvrđena u nizu studija, potencijal inhibicije mikroRNA{9}} rijetko je pokriven, što je ozbiljno ometalo njihovu kliničku upotrebu [106].

2.8. Vitagenes

Oksidativni stres može doprinijeti starenju bubrega ibubrežne bolestipreko modulacije vintage sistema. Vitagene sistem je odgovoran za stvaranje citoprotektivnih proteina toplotnog šoka i štiti od oksidativnog stresa delujući kao najvažniji intracelularni redoks sistem [107]. Redox signalizacija posvećuje mnogo kognitivnog oštećenja [108,109], a ciljana terapija koja ima za cilj ograničavanje promjena vezanih za dob može olakšati kliničke ishode, kao i korist za preživljavanje [110,111]. Sve veći dokazi bacaju svjetlo na neočekivanu ulogu berbe u posredovanju starenja i neurodegenerativnih bolesti uzrokovanih proteinima toplotnog šoka [112], što dramatično proširuje naše naoružanje izvan tradicionalnih strategija kako bismo dobili više bitaka protiv starije dobi.

Uzimajući u obzir istaknuti odnos restauracije berbe i dugotrajnog preživljavanja kod neurodegenerativnih bolesti ublažavanjem oštećenja ćelija izazvanih slobodnim radikalima [112–114], vrlo je razumno pretpostaviti da terapeutsko ciljanje berbe predstavlja novu paradigmu u antioksidativnim modalitetima, koji može pomoći našem razumijevanju između redoks signalizacije i starenja bubrega. Nažalost, za sada postoji malo dovoljno znanja o berbamabubrežne bolestibudući da dominantno gledište o antioksidativnim efektima berbe ima veliku težinu u odnosu na neurodegenerativne bolesti. Stoga se očekuje da će dublja istraživanja napredovati ka terapijskom razvoju za intervenciju bubrežnih poremećaja.

3. Terapeutske mogućnosti prirodnih proizvoda kod starenja bubrega i bolesti bubrega

Prirodni proizvodii dokazano je da su njihovi relevantni sekundarni metaboliti plodno tlo za otkrivanje lijekova i farmaceutsku eksploataciju [31,62,115]. Štaviše, nedavni napredak moćnih analitičkih platformi zasnovanih na genomici, proteomici i metabolomici, kao i bioinformatici, sveprisutno su korišćeni za otkrivanje bioaktivnosti bezbrojnihprirodni proizvodi[116–119]. Sve veći broj studija to podržavaprirodni proizvoditreba ponovo razmotriti jer su nuspojave dostupnih komercijalnih lijekova donijele rizike i ozbiljno ograničile njihovu upotrebu. Otprilike polovina lijekova koje je FDA odobrila od 1981. do 2014. priznato je kaoprirodni proizvodii njihovi derivati ​​[120]. U ovom scenariju, demonstriramo niz spojeva koji su izoliraniprirodni proizvodisa terapeutskim potencijalom kod pacijenata sa starenjem bubrega ibolest bubregaometanjem gore navedenih medijatora (Tabela 1).

Dijabetička nefropatija je duboko implicirana u etiologiju završnog stadijumabubrežna bolest, a terapijske strategije za obuzdavanje njegovog napredovanja ostaju ograničene [16,121]. Iako su razjašnjeni molekularni signalni mehanizmi koji su doprinijeli progresiji dijabetičke nefropatije, različiti nefroprotektivni agensi s obećavajućom budućnošću bili su neuspješni u kliničkim ispitivanjima, naglašavajući nedovoljno razumijevanje patoloških puteva [122]. Osim toga, oksidativni stres je igrao ključnu ulogu u patogenezi dijabetičke nefropatije i temeljno razumijevanje oksidativnog stresa može utrti put za napredak terapijskih sredstava protiv dijabetičke nefropatije [4]. Važni nalazi izprirodni proizvodiprotiv dijabetičke nefropatije [123,124]. Scutellarin [125] kao i ekstrakti Schisandrina B [126] i Myrciaria cauliflora [127] mogu ublažiti dijabetičku nefropatiju aktiviranjem Nrf2 ili inhibiranjem RAS signalnog puta. Moutan Cortex je imao terapeutske efekte protiv disregulacije bubrega putem TGF-a kod pacova sa dijabetičkom nefropatijom [128]. Osim toga, AGE-RAGE je također bio blisko uključen u progresiju dijabetičke nefropatije, a difloretohidroksikarmalol, polifenol izolovan iz Ishige Okamure, ublažio je oštećenje bubrega sprečavanjem stvaranja AGE u HEK ćelijama, što bi se moglo koristiti kao potencijalno terapeutsko sredstvo kod pacijenata sa dijabetesom. nefropatija [129]. Hou et al. pokazao da je salvijanolna kiselina A spriječila dijabetičku nefropatiju obuzdavanjem AGE-RAGE-NOX4 uz potvrđenu sigurnost po prvi put [19], što je dramatično ubrzalo napredak u otkrivanju lijekova budući da je bezbroj spojeva koji se tiču ​​inhibicije AGE-RAGE i regresije dijabetičke nefropatije povučeni iz klinička ispitivanja zbog njegove nezadovoljavajuće sigurnosti [130]. Resveratrol [131,132], kaempferitrin [133] i krizin [134] mogu smanjiti oštećenje bubrega kroz AGE/RAGE ili Nrf{20}}Keap1 u životinjskim modelima dijabetičke nefropatije. Osim toga, resveratrol je također igrao glavnu ulogu u zaštiti od dijabetičke renalne fibroze [135], starenja bubrega [66] i oštećenja bubrega [136,137] na životinjskim modelima. Ipak, klinička primjena resveratrola ostaje ogroman izazov zbog nepovoljnih farmakokinetičkih i biokemijskih svojstava, dok konjugati resveratrola mogu predstavljati novu paradigmu u razvoju farmaceutske eksploatacije, za koju se pokazalo da je učinkovitiji od resveratrola SH kod humanog neuroblastoma. SY5Y ćelije [138].

Cistanchemože liječiti bolest bubrega i poboljšati funkciju bubrega

Fibroza je kronični proces kao odgovor na pretjeranu upalu i povredu epitela i predstavlja uobičajeni proces gotovo svih progresivnih nefropatija [34]. Nrf2-Keap1 je od velikog značaja za rješavanje fibroze i kurkumin koji ima za cilj obnavljanje aktivnosti Nrf2 mogao bi efikasno ublažiti fibrogenezu na životinjskim modelima sa 5/6 nefrektomijom [139]. TGF- i RAS također igraju vitalnu ulogu u patogenezi fibroze [32]. Mou et al. je pokazao da Schisandrin B može usporiti renalnu fibrozu inhibiranjem TGF-signalizacije po prvi put [126], pružajući dodatne dokaze prethodnim studijama. Naša prethodna istraživanja su otkrila da neki diuretici tradicionalni kineski lijekovi, kao što je Alisma Orientale (Sam.) Juzep. [140–142] i Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149], pokazali su dobre terapeutske efekte na fibrozu. Porikoična kiselina ZG i ZH su pokazale jake inhibitorne efekte protiv renalne fibroze u poređenju sa porikoičnom kiselinom ZF putem modulacije TGF-/Smad3 i angiotenzina II, što bi moglo biti uzrokovano njihovim različitim hemijskim strukturama u karboksilnim grupama i prvom šestočlanom prstenu [150]. Dodatno, s obzirom na nepotpunu efikasnost tradicionalnog RAS blokatora ububrežne bolesti, od najveće je važnosti razviti nove terapije koje istovremeno ciljaju više komponenti RAS. Poricoična kiselina ZA značajno je ublažila tubulointersticijsku fibrozu inhibiranjem regulacije renina, angiotenzinogena, enzima koji konvertuje angiotenzin, receptora za angiotenzin II tip 1 i TGF-/Smad puta [18]. Sekolanostan tetraciklički triterpenoid porikoična kiselina ZC i ZD efikasno štiti od renalne fibroze istovremeno ciljajući sve komponente RAS od lanostana tetracikličkog triterpenoida porikoične kiseline ZE, što ukazuje da bi jedinjenja sa skeletima sekolanostanse mogla imati bolje rezultate protiv fibrogeneze, a mogu biti bolja protiv fibrogeneze od onih sa skeletom. RAS inhibitori [151]. Štaviše, 25-O-Methylalisol F, izolovan iz Alisma Orientale, mogao bi ublažiti tubulointersticijsku fibrozu ciljanjem više komponenti RAS bez značajnog proliferativnog ili citotoksičnog efekta na NRK-52E ćelije, pružajući novi uvid u razvoj novih terapijska intervencija protiv fibroze i blokade RAS [17].

Prirodni proizvoditakođe retardirana hroničnabolest bubrega[152], zatajenje bubrega [153,154] i nefrotoksičnost [155]. Salvia miltiorrhiza Bunge je aprirodni proizvodsa hiljadu godina kliničke primene [156]. Ekstrakt Salvia miltiorrhize mogao bi značajno ublažiti kroničnu bubrežnu insuficijenciju uzrokovanu adeninom putem NOX/ROS i TGF-/Smad signalnih puteva [157], što nudi dodatne dokaze za ugradnjuprirodni proizvodiu buduću studiju protiv hroničnog zatajenja bubrega. Porikoična kiselina A, izolirana iz Poria cocos, smanjena je kroničnobolest bubrega[158] i prijelaz akutne ozljede bubrega u kroničnubolest bubregaregulacijom signalne kaskade Nrf2 [159]. Ergone, glavno jedinjenje Polyporus umbellatus, zaustavio je oštećenje tubula i dalje spriječio tubulointersticijalnu fibrozu blokiranjem TGF signalnog pretvarača [160]. Nadalje, teret brojnih bolesti koje se pripisuju zagađenju teškim metalima postaje globalni zdravstveni problem [161]. Studije usmjerene na istraživanje odnosaprirodni proizvodikao i oksidativni stres i metalom izazvanbolesti bubregamože pomoći razvoju farmaceutske eksploatacije. Liu et al. pokazali su da ekstrakt procijanidina sjemenki grožđa ima potencijal da ublaži oksidativni stres izazvan Pb supresijom mikroRNA-153 i aktiviranjem Nrf2 signalnog puta po prvi put, pružajući nove terapeutske ciljeve za Pb-indukovanu nefrotoksičnost [105]. Nažalost, iako su ekstrakti Salvia miltiorrhize i procijanidin sjemenki grožđa omogućili preživljavanje pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i nefrotoksičnošću, postoji malo dovoljno znanja o aktivnim sastojcima i njihovim potencijalnim štetnim učincima, što ozbiljno ograničava kliničku upotrebu.

Cistanche koristibubrezi

4. Završne napomene

Bolest bubregaje globalno opterećenje koje ozbiljno ometa bubrežnu funkciju sa starenjem, bez obzira na etiologiju, a temeljito razumijevanje patoloških mehanizama može omogućiti rješavanje bolesti. Oksidativni stres igra ključnu ulogu u patogenezi bezbrojnih bubrežnih poremećaja, dok pojašnjenje osnovnih mehanizama ostaje nedostižno, što ukazuje da su hitno potrebne dublje studije. U ovom pregledu prikazali smo neke važne pomake u medijatorima starenja bubrega ibolest bubregakoji bi mogli biti podložni razvoju terapijskog ciljanja, uključujući NOX, TGF-, RAS, Nrf2, PPAR, AGE, kao i mikroRNA i vitagene.

Treba napomenuti, s obzirom na ozbiljne nuspojave postojećih komercijalnih lijekova,prirodni proizvodisu sve više prepoznati kao novi alternativni izvor za otkrivanje lijekova. Izdvajamo nekolikoprirodni proizvodisa izraženim terapijskim efektima kod starenja bubrega ibolesti bubregamešanjem gore navedenih faktora. U proksimalnim epitelnim ćelijama ljudskog bubrega proučavana je serija poricoične kiseline, izolovane iz Poria cocos, i Salvia miltiorrhiza ekstrakta. Osim toga, terapijski učinak difloretohidroksikarmalola je istražen i na ljudskim embrionalnim bubrežnim linijama bubrega. Primetno je da porikoična kiselina nije pokazala značajan citotoksični efekat na ćelije HK-2 u terapijskoj dozi, što je izazvalo značajan entuzijazam zaprirodni proizvodikao obećavajuća riznica otkrića lijekova, posebno u areni antifibrotskih studija. Štaviše, nedavni uspjeh u tehničkom napretku, ilustrovan alatima za frakcioniranje vođeni metabolomijom, donio je obnovljeni entuzijazam da bioaktivna strukturaprirodni proizvodimogu se pregledati pri frakcioniranju uz pomoć baza podataka [162], što pretežno smanjuje troškove razvoja lijeka. Osim toga, općenito je prihvaćeno da reverzna farmakokinetika pomaže u razjašnjavanju ključnih pitanja u otkrivanju lijekova iz različitihprirodni proizvodis dokazanim kliničkim prednostima [163], dramatično olakšavajući tempo aktivnih sastojaka u kliničkoj praksi od značajnog dijelaprirodni proizvodikoriste se kao ekstrakti. Ipak, s obzirom na činjenicu da dostupni životinjski modeli ne mogu adekvatno rekapitulirati ljudske bolesti, trenutni efikasan tretman drugihprirodni proizvodiu životinjskim modelima moglo bi

ne mogu se direktno prevesti u terapije kod ljudi, a relevantne studije tek treba utvrditi, što je preduvjet prije kliničke primjene.

Bez sumnje,prirodni proizvodje dragocjena riznica za otkrivanje novih lijekova, dok neki problemi ozbiljno ograničavaju njihov razvoj. Najteža prepreka je nedostatak dobro osmišljenih, randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja na ljudima, što otežava postizanje kliničke primjene. Osim toga, sigurnost odprirodni proizvodije još jedno ključno pitanje od tadaprirodni proizvodiprimarno se koriste kao ekstrakti ili recepti, dok su aktivni sastojci rijetko pokriveni. S obzirom na to daprirodni proizvodine može se koristiti kod ljudi dok se ne dobiju odgovarajući klinički dokazi, postoji intenzivan poticaj da se kombinuje farmakološka eksploatacija sa identifikacijom bioaktivnih komponenti. Jednom kada se ove prepreke iskorijene, koristiteprirodni proizvodikao alternativni izvor za eksploataciju novih droga biće pri ruci.

Cistanchepomoći u liječenju bolesti bubrega

Izjava o sukobu interesa

Autori izjavljuju da ne postoji sukob interesa.

Priznanja

Ovu studiju je podržala Nacionalna prirodna nauka

Kineska fondacija (br. 81673578, 81872985, 81603271).

Reference

[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton, et al., Hronična bolest bubrega, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252.

[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov, et al., Molecular insights in genome-wide Association Studies of kronične bubrežne bolesti koje definiraju osobine, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 4800.

[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke, et al., Povezanost fizičke funkcije i fizičke aktivnosti sa smrtnošću od svih uzroka i štetnim kliničkim ishodima kod hronične bubrežne bolesti bez dijalize: sistematski pregled, Ther Adv Chronic Dis 9 (11 ) (2018) 209–226.

[4] MK Sagoo, L. Gnudi, Dijabetička nefropatija: postoji li uloga oksidativnog stresa? Slobodni Radic. Biol. Med. 116 (2018) 50–63.

[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez, et al., Oslabljena autofagija premošćuje lizozomalnu bolest skladištenja i epitelnu disfunkciju u bubregu, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 161.

[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge, et al., Renalna denervacija ublažava hipertenziju i renalnu disfunkciju u modelu kardiovaskularne i bubrežne bolesti, koja je povezana sa smanjenom aktivnošću NADPH i ksantin oksidaze, Redox Biol. 13 (2017) 522–527.

[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn, et al., Diacerein ublažava ozljedu bubrega kroz ublažavanje upale i oksidativnog stresa kod gojaznih pacova otpornih na inzulin, Free Radic. Biol. Med. 115 (2018) 146–155.

[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen, et al., Ekspresije gena i proteina i metabolomika pokazuju aktiviranu redoks signalizaciju i Wnt/-catenin put je povezan sa disfunkcijom metabolita kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega, Redox Biol. 12 (2017) 505–521.

[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia, et al., Povećana O-GlcNAc signalizacija putem glukozamina smanjuje oksidativni stres i apoptozu nakon kontrastom izazvane akutne povrede bubrega kod pacova, Free Radic. Biol. Med. 103 (2017) 121–132.

[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen, et al., Metabolomics insights in aktivirana redoks signalizacija i disfunkcija metabolizma lipida u progresiji hronične bubrežne bolesti, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.

i sl.