Moždane strukture i mreže odgovorne za stimulacijom izazvane povratne pamćenje tokom Fornicealne duboke moždane stimulacije za Alchajmerovu bolest
Mar 20, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Jürgen Germann1,# Gavin JB Elias1,# Alexandre Boutet1,2 Keshav Narang1 Clemens Neudorfer1 Andreas Horn3
Aaron Loh1 Wissam Deeb4 Bryan Salvato5 Leonardo Almeida4 Kelly D. Foote4 Paul B. Rosenberg6 David F. Tang-Wai7 David A. Wolk8 Anna D. Burke9
Stephen Salloway10 Marwan N. Sabbagh11 M. Mallar Chakravarty12 Gwenn S. Smith6 Constantine G. Lyketsos6 Michael S. Okun4 Andres M. Lozano1
1 Odsjek za neurohirurgiju, Toronto Western Hospital, Univerzitetska zdravstvena mreža, Univerzitet u Torontu, Toronto, Kanada
2 Zajedničko odeljenje za medicinsko snimanje, Univerzitet u Torontu, Toronto, Kanada
3 Jedinica za poremećaje pokreta i neuromodulaciju, Odsjek za neurologiju, Charité – Univerzitetska medicina Berlin, Berlin, Njemačka
4 Institut za neurološke bolesti Norman Fixel, Odsjek za neurologiju i neurohirurgiju, Zdravstveni fakultet Univerziteta Florida, SAD
5 Državni univerzitet Floride, SAD
6 Odsjek za psihijatriju i bihevioralne nauke, Medicinski fakultet Univerziteta Johns Hopkins, SAD
7 Odsjek za neurologiju, Toronto Western Hospital, Univerzitetska zdravstvena mreža, Univerzitet u Torontu, Kanada
8 Univerzitet Pensilvanije, SAD
9 Odsjek za neurologiju, Barrow Neurological Institute, Phoenix, SAD
10 Odsjek za psihijatriju i ljudsko ponašanje i neurologiju, Medicinski fakultet Alpert Univerziteta Brown, SAD
11 Klinika Klivlend Lou Ruvo Centar za zdravlje mozga, SAD
12 Istraživački institut Univerziteta Douglas Mental Health, Kanada
Abstract
Uvod: Fornix duboka moždana stimulacija (fx-DBS) je pod istragom zaliječenje Alchajmerove bolesti(AD). Istraživali smo anatomske korelate fenomena flešbeka koji su prethodno prijavljeni tokom akutne diencefalne stimulacije. Metode: Proučeno je 39 pacijenata sa blagim AD koji su učestvovali u prethodnom fx-DBS ispitivanju (NCTO1608061). Nakon lokalizacije implantiranih elektroda pacijenata i modeliranja volumena tkiva aktiviranog (VTA) pomoću DBS-a tokom sistematskog testiranja stimulacije, izvršili smo (1) vokselsko VTA mapiranje kako bismo identificirali zone povezane s flashbackom; (2) predviđanje flashback-a zasnovano na mašinskom učenju pojava zbog preklapanja VTA sa specifičnim strukturama; (3) normativna funkcionalna konektomika da se definišu mreže širom mozga povezane sa fleš back-om. Rezultati: Izrazita diencefalna regija bila je povezana sa većom vjerovatnoćom povratka. Forniks, ležište nukleusa strija terminala i zahvaćenost prednje komisure predviđali su događaje pamćenja sa 72 posto preciznosti. Stimulacija koja izaziva flešbek pokazao je veću funkcionalnu povezanost sa mrežomizazivanje pamćenjai autobiografske stranice vezane za pamćenje. Diskusija: Ovi rezultati pojašnjavaju neuroanatomske supstrate stimulacija izazvanih flešbekova.
KLJUČNE RIJEČI:Alchajmerova bolest, povezanost mozga, duboka moždana stimulacija, forniks, magnetna rezonanca,memorija
1. UVOD
Duboka moždana stimulacija usmjerena na regiju forniksa (fx-DBS) je trenutno pod istragom zaliječenje Alchajmerove bolesti(AD).1–4 Nedavni rad izvještava o akutnim fenomenima sličnim flešbacku—nehotičnom prisjećanju autobiografskih sjećanja koje su raniji autori opisali kao "reminiscencije"5,6—koje je iskusila podskupina pacijenata s AD tokom inicijalnog postoperativnog pregleda. DBS programiranje; oni su bili povezani sa specifičnim postavkama stimulacije i činilo se da nisu povezani sa intrinzičnim volumenom cijelog mozga ili hipokampusa.7 Pionirski eksperimenti iz 19. i 20. stoljeća koji su uključivali intraoperativnu direktnu električnu stimulaciju izloženog korteksa8–12 pružili su ogroman uvid u uzročne veze između kortikalnih područja i reminiscencije, a ovi uvidi još uvijek postoje.5,6 Međutim, odnos između ovih memorijskih fenomena i dubokih moždanih struktura nije sistematski istražen i ostaje nepoznato koje specifične strukture dovode do flešbekova prijavljenih u gore pomenutoj fx-DBS populaciji. Iako je forniks određena meta za terapeutsku neuromodulaciju i dobro je poznato da je kritična komponenta moždanih memorijskih kola, 13–15 stimulirana regija obuhvata niz drugih trakta i jezgara bijele tvari koja bi također mogla igrati ulogu. To uključuje prednju komisuru,14,16 septalne jezgre,17 i jezgro ležišta terminala strija,18 od kojih je svaki uključen umemorijska funkcijai – kao forniks – intimno je povezan sa strukturama medijalnog temporalnog režnja poput hipokampusa i entorhinalnog/peririnalnog korteksa.19–21
Da bismo odgovorili na ovo pitanje i dodatno razjasnili arhitekturu iskustva ljudskog pamćenja, istražili smo neuroanatomski supstrat flešbekova izazvanih stimulacijom kod pacijenata sa blagim AD koji su bili podvrgnuti bilateralnom fx-DBS. Pretpostavili smo da bi sam forniks bio ključni doprinos ovom fenomenu. Međutim, s obzirom na to da je forniks vjerovatno zahvaćen u većini slučajeva fx-DBS, a ipak ne doživljavaju svi pacijenti povratne refleksije, očekivali smo da bi obližnje strukture također mogle biti neophodne supstrate. Da bismo olakšali ovo istraživanje, izvršili smo (1) modeliranje volumena tkiva aktiviranog i linearno modeliranje stimulacije na osnovu voksela što je rezultiralo događajima pamćenja u poređenju sa stimulacijom bez događaja; (2) predviđanje pojave flashback-a zasnovano na mašinskom učenju s obzirom na uključenost specifičnih moždanih struktura; (3) normativna konektomika funkcionalne magnetne rezonancije u stanju mirovanja (rsfMRI) koja uključuje gore pomenute zapremine stimulacije; i (4) validacija rezultata normativne povezanosti u poređenju sa oba područja mozga za koja je ranije pokazano da izazivaju flešbekove kada su električno stimulisani, kao i sa regionima i mrežama koje su u velikoj meri uključene u autobiografsko pamćenje ipreuzimanje memorije.
2 MATERIJALI I METODE
Analiza je uključivala opservacije ponašanja i pre- i postoperativne strukturalne MRI podatke od 39 pacijenata sa blagim AD (Tabela 1) koji su liječeni bilateralnim fx-DBS u sklopu prethodno opisanog, 42-pacijentskog, multicentričnog kliničkog ispitivanja (ClinicalTrials.gov broj: NCT01608061).3 ***Svaki pacijent koji je bio uključen u ovo ispitivanje, koje su odobrili nezavisni istraživački etički odbori na svakoj lokaciji koja učestvuje, dao je pismeni informirani pristanak. Kao što je ranije navedeno, pacijentima je dijagnostikovana standardizovanim kriterijumima i stručnim pregledom, a kriterijumi za blagu verovatnu AD su rezultati od 0,5 ili 1 na skali za ocjenu kliničke demencije i rezultati 12-24 naAlchajmerova bolestSkala ocjenjivanja-11.22 Dodatni kriteriji za uključivanje i isključenje za upis navedeni su u Tabeli S1. Svim pacijentima su implantirane bilateralne kvadripolarne (po četiri kontakta) DBS elektrode (model 3387, Medtronic, Minneapolis, MN) i povezane na implantabilni generator impulsa23 (Tabela S2). Od 42 pacijenta uključena u kliničko ispitivanje, 3 su isključena zbog neadekvatnog kvaliteta slike, što je onemogućilo preciznu lokalizaciju elektrode.
Tokom inicijalnog postoperativnog programiranja uređaja, svaki kontakt elektrode (četiri po elektrodi) testiran je visokofrekventnom (130 Hz, 90 µs) stimulacijom počevši od niskog napona (∼1 volt) i porastom u {{ 4}}volti do maksimalnog toleriranog napona (maks.=10 volti). Za svaki kontakt (osam po pacijentu), ako je bilo koja postavka izazvala povratni bljesak, uzorkovana je najniža postavka napona koja je izazvala bljesak, zajedno sa postavkama napona neposredno ispod i – ako postoje – iznad koje nisu izazvale povratne refleksije. Za sve kontakte bez induciranih memorijskih događaja, korištena je najveća testirana postavka napona. Ova konzervativna metoda odabira je dizajnirana da izbjegne lažno pozitivne rezultate. Klasifikacija događaja pamćenja određena je pomoću TEMPau (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiografique) skale.24 Iako kvalitet reminiscencija izazvanih električnom stimulacijom varira,5 primarni cilj ovog rada bio je razjasniti neuronske korelate fenomena flashbacka, a ne općenito one u osnovi suptilnih varijacija u kvalitetu memorije; kao takvi, samo prisustvo (TEMPau rezultat 1-4; "memorija-da") ili odsustvo događaja memorije (TEMPau rezultat 0; "memorija-ne") su uzeti u obzir za analizu.
2.1 Volumen tkiva aktiviranog modeliranja
Prvo, koristili smo anatomsku magnetnu rezonancu specifičnu za pacijenta, postavke stimulacije i tehnike modeliranja volumena tkiva aktiviranog (VTA) da bismo procijenili opseg tkiva direktno moduliranog DBS-om tokom svake opservacije. Nakon korekcije neuniformiteta svih MR snimaka, VTA modeliranje je sprovedeno pomoću dobro opisanog cevovoda. Ovo je uključivalo lokalizaciju kontakta elektroda na postoperativnim MRI akvizicijama od strane dva iskusna korisnika (AH i GJBE), nelinearnu normalizaciju na standardni prostor MNI152 (koristeći ANTS "niske varijanse" s dodatnom subkortikalnom afinom transformacijom kada je to potrebno) preko registriranih preoperativnih slika , i procjenu oblika/razmjera električnog polja korištenjem modeliranja metodom konačnih elemenata sa 0.2 V/mm pragom gradijenta.25,26 VTA je procijenjen za svaki od uzorkovanih "memorija-da" i " zapažanja bez memorije koristeći odgovarajuću postavku stimulacije (kontakt i napon) i procjene perielektrodne provodljivosti izvedene iz standardnih prethodnih prostornih tkiva. Levostrani VTA su okrenuti u sagitalnoj ravni da bi se olakšala analiza na nivou grupe. Slika 1 daje vizuelni sažetak glavnih koraka obrade neuroimaginga koji se koriste u ovom radu.
2.2 Voxel-wise analiza cijelog mozga VTA-ova koji indukuju flashback
Zatim, VTA "memorija-da" i "memorija-ne" su stratifikovani po naponu kontakta i stimulacije kako bi se ispitali mogući efekti ovih faktora nezavisno od lokacije VTA. Procijenjeni su jednostavni linearni modeli za procjenu odnosa između kontakta i napona, te između napona i memorijskih događaja. Nakon toga, provedena je logistička regresija cijelog mozga u smislu voksela, upoređujući VTA-ove "pamćenje-da" i "pamćenje-ne" kako bi se identificirala područja mozga povezana sa flešbekovima uz kontrolu napona stimulacije.
2.3 Klasifikacija mašina sa potpornim vektorom
Mašinsko učenje potpornog vektora (SVM) je zatim korišćeno za dalje ispitivanje moždanih struktura koje pokreću flešbekove i određivanje stepena do kojeg njihova uključenost može da predvidi događaje pamćenja. Konkretno, izračunato je prisustvo i obim (u mm3) preklapanja između VTA i struktura (kako je definirano korištenjem ručno segmentiranog diencefalnog atlasa visoke vjernosti)27 unutar regija povezanih s memorijom i korišteni za klasifikaciju VTA-ova kao "memorija-da" ili " memorije-ne". Modeliranje je izvedeno sa izbalansiranim skupovima podataka od 343 opservacije i za grupe „pamćenje-da“ i „pamćenje-ne“; dodatna zapažanja za kohortu "sećanje-da" stvorena su slučajnim uzorkovanjem sa zamjenom. Najštedljiviji model koji je najbolje klasificirao ova zapažanja identificiran je i potvrđen korištenjem 10- puta (slučajna podjela u 10 izbalansiranih („sjećanje-da“ naspram „sjećanje-ne“) grupa, 3 sa 35 članova po grupi i 7 sa 34) pristupom unakrsne validacije. Dodatno, za komparativne svrhe kreiran je alternativni model koji klasifikuje memorijske događaje samo na osnovu napona i kontakta elektrode.
2.4 Connectomic mapiranje VTA-ova koji izazivaju flashback
Da bi se istražile šire moždane mreže povezane sa stimulacijom koja izaziva flešback, mape povezanosti cijelog mozga su izvedene za svaki VTA koristeći visokokvalitetni normativni skup podataka rsfMRI od 3 Tesla kao što je prethodno opisano.25,28–31 Normativni podaci su korišteni za primarnu analizu umjesto rsfMRI snimaka izvedenih od pacijenata jer potonje nisu dobijene kod većine pacijenata i bile su niske vjernosti (npr. 1,5 Tesla) kada su bile prisutne. Prema ovoj konektomskoj metodi, korelacije sa semenskom regijom (tj. VTA) su dobijene za svaki voksel u mozgu na osnovu vremenskog toka niskofrekventnih fluktuacija signala zavisnih od nivoa kiseonika u krvi (BOLD) kod 1000 zdravih ispitanika (dobni raspon : 18- 35 godina; 57 posto žena) (interna MATLAB skripta, The MathWorks, Inc., verzija R2018a. Natick, MA). Zatim je provedena logistička regresija cijelog mozga na osnovu voksela kako bi se identificirala područja mozga čija je povezanost bila povezana s pojavom memorijskih događaja. Konačno, da bi se potvrdili ovi normativni rezultati, izvršena je dodatna analiza povezivanja koristeći konektom specifičan za bolest sastavljen od 12 pacijenata sa AD DBS sa dostupnim preoperativnim rsfMRI imidžingom.
2.5 Connectomic preklapanje sa kanonskim memorijskim mrežama
Da bismo istražili kako se ovi nalazi povezuju s relevantnom ljudskom literaturom, analizirali smo prostorno preklapanje između naše funkcionalne mreže povezivanja izazvane flashbackom i (1) moždanih struktura identificiranih putem meta-analize kao izazivanje memorijskih događaja kada su stimulirani5; i (2) regije mozga čiji je BOLD odgovor povezan s pamćenjem prema Neurosinth meta-analizama objavljenih fMRI studija zasnovanih na zadacima.32 Za prve, odabrali smo bilateralne vjerovatnoće regije od interesa (ROI) koristeći standardizirani atlas (Harvard Oksfordski kortikalno-subkortikalni atlas) u MNI prostoru (Slika 4A).33 Za potonje, koristili smo metaanalitičke asocijacijske mape voksela povezane s autobiografskim pamćenjem i pronalaženjem memorije u 84 odnosno 228 već postojećih fMRI studija. Da bismo procijenili da li preklapanje sa ovim entitetima nije bilo nasumično, permutirali smo voksele u DBS-indukovanoj flešbek mreži povezivanja 1000 puta i odredili stepen preklapanja svake permutacije sa gore pomenutim ROI-ima i metaanalitičkim mapama asocijacija. Kao dodatnu validaciju, koristili smo Neurosynth "dekoder" da identifikujemo bihevioralne funkcionalne mreže – izvedene iz svih dostupnih fMRI meta-analiza – sa najvećom prostornom sličnošću sa flešbek mrežom.32,34
2.6 Statistika
Sve statističke analize su obavljene pomoću R i RMINC. Paket pROC (verzija 1.16.2) je korišten za izračunavanje krivulje radne karakteristike prijemnika (ROC), a e1071 (verzija 1.7-3) paket je korišten za mašinu vektora podrške ( ili SVM) analiza. Korekcija cijelog mozga za višestruka poređenja izvedena je korištenjem stope lažnog otkrivanja (FDR; prag PFDR-a u pogledu voksela < 0,05).="" da="" bismo="" ojačali="" rezultate="" vta="" mapiranja="" na="" osnovu="" voksela="" i="" pozabavili="" se="" prisustvom="" nezavisnih="" zapažanja="" u="" našim="" podacima,="" takođe="" smo="" sproveli="" neparametarsku="" permutacionu="" analizu="" na="" nivou="" klastera.="" slijedeći="" prethodno="" opisani="" pristup,="" klinički="" rezultat="" povezan="" sa="" svakim="" vta="" nasumično="" je="" pomiješan="" između="" svih="" kombinacija="" kontakta="" elektroda,="" stvarajući="" 10,{16}}="" novih="" permutiranih="" skupova="" podataka.="" zbirna="" q="" statistika="" je="" dobijena="" za="" svaki="" skup="" podataka,="" a="" zbirne="" statističke="" veličine="" stvarne="" vokselne="" mape="" i="" permutiranih="" mapa="" su="" upoređene="" kako="" bi="" se="" utvrdila="" valjanost="" posmatranih="">
3 REZULTATA
Od 39 pacijenata uključenih u analizu, 18 (46 posto) pacijenata je barem jednom iskusilo fenomen flashbacka, dok 21 pacijent (54 posto) nikada nije iskusio flashback fenomen. Osnovne demografske karakteristike bile su slične između ove dvije grupe pacijenata (Tabela 1). Ukupno su uzorkovana 43 opservacije tipa „sećanje-da“ i 343 „pamćenja-ne“, a za svako posmatranje je kreiran poseban VTA. Stratifikacija VTA "sećanje-da" i "pamćenja-ne" kontaktom i naponom stimulacije otkrila je da stimulacija koja se isporučuje iz tri dorzalna kontakta (kontakti "1-3") povremeno dovodi do akutnih događaja pamćenja, dok stimulacija na Najveći ventralni kontakt (kontakt "0") nikada nije (Slika 2A). Postojao je značajan uticaj kontakta na napon, sa srednjim naponom koji se postepeno povećavao kako se stimulacija kretala dorzalno (P < 0.001,="" napon="" na="" kontaktima="" 0-3="" [="" ventralno="" do="" dorzalno,="" srednja="" ±="" standardna="" devijacija]:="" kontakt="" 0:="" 5,16±1,22="" volti,="" kontakt="" 1:="" 5,66±1,61="" volti;="" kontakt="" 2:="" 6,36±1,99="" volti;="" kontakt="" 3:="" 7,57±2,26="" volti).="" ovo="" je="" vjerovatno="" odražavalo="" veću="" tendenciju="" da="" stimulacija="" izazove="" neugodne="" autonomne="" nuspojave="" na="" ventralnim="" kontaktima="" (čime="" se="" ograničava="" tolerisani="" napon),="" koji="" su="" bili="" u="" blizini="" jezgri="" hipotalamusa.7="" napon="" je="" bio="" značajno="" niži="" za="" "pamćenje-da"="" u="" poređenju="" sa="" "pamćenjem-="" ne"="" vta="" i="" ukupno="" (srednja="" ±="" standardna="" devijacija,="" "memorija-da":="" 5,67±2.01="" volti;="" "memorija-ne":="" 6,36±2,05="" volti,="" p="">< 0,01)="" i="" pojedinačno="" za="" kontakte="" 2="" (="" srednja="" ±="" standardna="" devijacija,="" "memorija-da":="" 5,63±1.86="" volti;="" "memorija-ne":="" 6,54±2.00="" volti,="" p="">< 0,05)="" i="" 3="" (srednja="" ±="" standardna="" devijacija="" ,="" "memorija-da":="" 6,14±2,29="" volti;="" "memorija-ne":="" 7,81±2,18="" volti,="" p="">< 0,01)="" (slika="">
3.1 VTA analiza na osnovu voksela cijelog mozga
Koristeći logističku regresiju na osnovu voksela cijelog mozga za istraživanje povezanosti VTA lokacije i memorijskih događaja, identificirali smo dva značajna klastera (svaki voksel je prošao FDR korekciju na PFDR < 0.{{10}}="" 5):="" dorzalni="" klaster="" u="" prednjem="" diencefalonu,="" koji="" zadire="" u="" stupac="" forniksa,="" septalnu="" regiju,="" jezgro="" ležišta="" strija="" terminala="" (bnst)="" i="" prednju="" komisuru,="" povezano="" sa="" većom="" vjerovatnoćom="" memorijskih="" događaja;="" i="" centralni="" klaster="" u="" hipotalamusu="" povezan="" sa="" manjom="" vjerovatnoćom="" memorijskih="" događaja="" (slika="" 2c;="" tabela="" s3).="" kako="" bi="" se="" potvrdilo="" da="" ovi="" rezultati="" nisu="" bili="" vođeni="" karakteristikama="" specifičnim="" za="" pacijente="" osoba="" koje="" su="" prijavile="" povratne="" memorije,="" izvršena="" je="" linearna="" analiza="" modela="" mješovitog="" efekta="" sa="" subjektom="" kao="" slučajnom="" varijablom="" (dizajn="" ponovljenih="" mjera),="" gledajući="" samo="" pacijente="" koji="" su="" imali="" najmanje="" jedan="" događaj="" za="" pamćenje.="" kod="" ovih="" pacijenata="" uporedili="" smo="" svaku="" postavku="" koja="" je="" izazvala="" flešbekove="" sa="" odgovarajućim="" setom="" na="" istom="" kontaktu,="" malo="" ispod="" napona,="" koji="" nije="" izazvao="" flešbekove.="" ova="" dodatna="" analiza,="" koja="" je="" koristila="" poboljšanje="" klastera="" bez="" praga38="" (tfce;="" prag="" voksela="" od="" pbonferroni="">< 0.0001)="" za="" korekciju="" višestrukih="" poređenja,="" potvrdila="" je="" rezultate="" analize="" cijelog="" uzorka,="" identificirajući="" gotovo="" identičan="" klaster="" voksela="" za="" biti="" značajno="" povezan="" sa="" flešbekovima="" memorije="" (slika="" s1).="" samo="" je="" dorzalni="" klaster="" ležao="" unutar="" regije="" za="" koju="" je="" testiranje="" neparametarske="" permutacije="" pokazalo="" da="" nije="" nasumično="" (ppermutacija="">< 0,05,="" n="10," 000="">
3.2 Klasifikacija mašina sa potpornim vektorom
SVM modeliranje je pojačalo ulogu forniksa, BNST-a i prednje komisure u izazivanju povratnih pamćenja nakon električne stimulacije. Utvrđeno je da je model koji koristi napon stimulacije, preklapanje volumena (kontinuirano) sa BNST i udar (binarni) na forniks i prednju komisuru najuspješniji u klasifikaciji VTA (Slika 3). Ovaj model je postigao 72 posto tačnosti (tačno negativna stopa: 0.68, lažno negativna stopa: 0.24, stopa lažno pozitivna: 0.32, stopa istinito pozitivna : 0.76) i 77 posto površine ispod krive radne karakteristike prijemnika (ROC) (AUC) u poređenju sa šansom (5{{20}} posto). Dodavanje drugih komponenti kao što su septalna regija, druge diencefalne strukture, početna skala za procjenu Alchajmerove bolesti-kognitivna podskala, ili demografske karakteristike (npr. starost ili pol) nisu poboljšale performanse. Alternativni model, koji je zanemario uključenost anatomske strukture i koristio samo napon i kontakt elektrode, imao je lošiji učinak (67 posto tačnosti; tačna negativna stopa: 0.46, lažno negativna stopa: 0.11 , stopa lažno pozitivnih: 0.54, stopa istinitih pozitivnih rezultata: 0.89; 67 posto AUC). Desetostruka unakrsna provjera najboljeg modela klasifikovanih VTA sa 71 posto tačnosti (tačno negativna stopa: 0.64, lažno negativna stopa: 0.22, stopa lažno pozitivna: 0.36, tačno- pozitivna stopa: 0,78) (Slika S2).
3.3 Konektomsko mapiranje fenomena flešbeka
Logistička regresija VTA-specifičnih mapa povezanosti na osnovu voksela cijelog mozga identificirala je niz područja mozga čija je povezanost povezana sa nezaboravnim događajima. Stimulacija koja izaziva flešback bila je povezana sa značajno (svaki voksel je prošao korekciju FDR-a na PFDR < 0.05)="" većom="" vezom="" sa="" bilateralnim="" bočnim="" i="" medijalnim="" temporalnim="" režnjevima,="" prefrontalnim="" regionima,="" cingularnim="" korteksom="" i="" ostrvskim="" korteksom="" (slika="" 4a).="" ovi="" isti="" regioni="" su="" takođe="" bili="" značajno="" povezani="" sa="" stimulacijom="" koja="" je="" izazvala="" flešbek="" kada="" se="" koristio="" konektom="" specifičan="" za="" bolest,="" što="" potvrđuje="" naše="" normativne="" rezultate="" (slika="">
3.4 Connectomic preklapanje sa kanonskim memorijskim mrežama
Zatim je izračunat stepen preklapanja između ovog DBS-induciranog profila povezivanja flashback-a i prethodno prijavljenih ROI-a koji izazivaju memoriju i metaanalitičkih mapa asocijacija povezanih s memorijom. Kao što je potvrđeno testiranjem permutacije (n=1000 permutacija), uočeno je značajno neslučajno preklapanje između flešbek konektora i nekoliko ROI (amigdala, hipokampus, srednji temporalni girus, parahipokampalni girus i ostrvski korteks) kao i oba mape asocijacija "povratak pamćenja" i "autobiografsko pamćenje" (Slika 4B-D). Koristeći Neurosynth "dekoder" identifikovali smo prvih pet najsličnijih mreža ponašanja kao "autobiografske" (r=0.24), "epizodične" (r=0.20), "povratne" (r=0.17), "autobiografsko pamćenje" (r=0.17) i "epizodno pamćenje" (r=0.17).
Područje anterodorzalnog diencefalona pokazalo se važnim za izazivanje povratnih pamćenja; uvidi proizašli iz mašinskog učenja, osim toga, sugeriraju da su BNST,39,40 forniks,15,41,42 i prednja komisura,43-45 posebno doprinijeli ovim događajima. Činjenica da je model koji uključuje preklapanje sa ovim strukturama pokazao bolji učinak od alternativnog modela koji se oslanjao isključivo na napon stimulacije i kontakt – posebno izbjegavajući lažno pozitivnu identifikaciju flešbekova – naglašava da se pojava memorijskih događaja ne može u potpunosti objasniti intenzitetom stimulacije ili relativnom dubina, umjesto da se preciznije predvidi "udaranjem" na specifične neuroanatomske supstrate. Sve tri ove strukture su u velikoj meri uključene u memorijsku funkciju.14,15,19,39–45 Zanimljivo, čini se da volumen VTA preklapanja pravi razliku u odnosu na indukciju povratka za strukturu sive materije (BNST), ali ne. za dvije strukture bijele tvari. Ovo može odražavati kontinuiranu prirodu aksona bijele tvari i ideju da će se udar na opisani poprečni presjek datog snopa širiti zajedno sa njegovim opsegom.
Kroz normativno rsfMRI mapiranje, otkrili smo da su VTA-ovi povezani sa flešbackom prvenstveno povezani sa širom mrežom mozga koja se prvenstveno sastojala od medijalnih i lateralnih temporalnih režnja, prefrontalnih regija, otočnog korteksa i područja cingulata. Ove iste regije uključene su u prisjećanje autobiografskog pamćenja prethodnim radom na moždanoj stimulaciji5 i funkcionalnim neuroimaging studijama,32 kao i u nedavnoj analizi normativnog mapiranja moždanih lezija koje uzrokuju amneziju.19 Zaista, poznato je da su BNST, forniks i prednja komisura intimno strukturno povezane s medijalnim i lateralnim temporalnim režnjevima.13,16,18 Ovo, zajedno sa konvergirajućim dokazima opisanim ovdje, stavlja ove strukture u srce ove pretpostavljene mreže prisjećanja i sugerira da bi mogle biti idealno prikladne za izazivanje autobiografskih percepcija sjećanja . Buduće prospektivne studije na ljudima trebale bi da prate ovu liniju istraživanja, nastojeći da razjasne konkretnije uloge za svaku strukturu i radeći na razjašnjavanju njihove neophodnosti ili dovoljnosti u pogledu flešbekova.
Ova studija ima neka ograničenja. Kao prvo, na prikupljanje bihevioralnih flashback podataka možda su uticali drugi fenomeni AD kao što su zablude ili dezorijentacija. Ostala ograničenja se odnose na primijenjene metode neuroimaginga. Metoda konačnih elemenata VTA modeliranje je korišteno za procjenu veličine i oblika električnih polja koje generiše DBS. Iako je ovaj pristup koristio standardnu segmentaciju prostornog tkiva i vrijednosti provodljivosti za aproksimaciju opsega električnog polja, on ostaje pojednostavljenje načina na koji se električna stimulacija povezuje s mozgom. Ipak, ova metoda je korištena u nekoliko nedavnih publikacija25,46 i pokazalo se da predviđa kliničko poboljšanje u podacima izvan uzorka.36 Osim toga, naša konektomska analiza je izvršena prvenstveno koristeći normativne podatke i stoga je možda izostavila određene idiosinkrazije funkcionalna povezanost specifična za pacijenta ili patologiju. Međutim, ovaj nedostatak je djelimično nadoknađen nizom jasnih prednosti normativnih podataka. Za razliku od snimaka dobijenih kod pacijenata, koji su često suboptimalnog kvaliteta, normativni podaci prikupljeni kroz inicijative kao što je Brain Genomics Superstruct Project nude superiornu prostornu rezoluciju i odnos signal-šum.32,47,48 Štaviše, bili smo u mogućnosti da repliciramo naše glavni rezultati povezivanja koristeći konektom koji je specifičan za bolest izveden iz podskupine naših AD-DBS pacijenata koji su imali preoperativne rsfMRI podatke, što sugerira da ovi nalazi vrijede u ovoj specifičnoj populaciji. Ovo se poklapa s nedavnim radom Wanga i njegovih kolega49 koji su upoređivali sposobnost zdravih normativnih, specifičnih za bolest i specifičnih konektoma za pacijenta da predvide odgovor na liječenje Parkinsonove bolesti DBS, otkrivajući da je svaki konektom identificirao sličan obrazac cijelog mozga koji je značajno povezan sa optimalan ishod.
Ukratko, uvidi iz VTA modeliranja, mašinskog učenja i normativne funkcionalne konektomike pokazuju da su BNST, forniks i prednja komisura ključni lokalni supstrati flešbekova izazvanih tokom DBS regiona forniksa i da stimulacija koja izaziva flešbek interaguje sa distribuiranom moždanom mrežom koja je prethodno bila uključena. u autobiografskompreuzimanje memorije. Ovi nalazi mogu pružiti osnovu za budući rad na istraživanju terapija za stabilizaciju ilipoboljšati pamćenjekod pacijenata sa demencijom.
DOPRINOSI AUTORA
Jürgen Germann, Gavin JB Elias i Alexandre Boutet su osmislili eksperiment. Wissam Deeb, Bryan Salvato, Leonardo Almeida, Kelly D. Foote, Paul B. Rosenberg, David F. Tang-Wai, David A. Wolk, Anna D. Burke, Stephen Salloway, Marwan N. Sabbagh, M. Mallar Chakravarty, Gwenn S. Smith, Constantine G. Lyketsos, Michael S. Okun i Andres M. Lozano prikupili su podatke. Andreas Horn je izvršio registraciju MR slike i lokalizaciju elektroda. Alexandre Boutet i Keshav Narang su izgradili VTA. Aaron Loh je konstruirao konektom specifičan za pacijenta. Jürgen Germann i Gavin JB Elias izvršili su analizu podataka. Jürgen Germann, Gavin JB Elias i Clemens Neudor fer su napisali rukopis. Svi autori su uređivali rukopis. Andres M. Lozano je nadgledao projekat.
REFERENCE
1 Hamani C, McAndrews MP, Cohn M, et al. Poboljšanje pamćenja izazvano dubokom moždanom stimulacijom hipotalamusa/forniksa. Ann Neurol. 2008;63:119-123.
2. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP, et al. Ispitivanje faze I duboke moždane stimulacije memorijskih kola kod Alchajmerove bolesti. Ann Neurol. 2010;68:521-534.
3. Leoutsakos J-MS, Yan H, Anderson WS, et al. Duboka moždana stimulacija usmjerena na Fornix za blagu Alchajmerovu demenciju (napredno ispitivanje): dvogodišnje praćenje uključujući rezultate odgođene aktivacije. J Alzheimers Dis. 2018;64:597-606.
4. Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM, et al. Studija faze II duboke moždane stimulacije Fornixa kod blage Alchajmerove bolesti. J Alchajmerov dis;2016:1-11.
5. Curot J, Busigny T, Valton L, et al. Memorija ispitana električnom moždanom stimulacijom: pregled 80 godina iskustvenih fenomena. Neurosci Biobehav Rev. 2017;78:161-177.
6. Curot J, Roux FE, Sol JC, Valton L, Pariente J, Barbeau EJ. Kraniotomija u budnom stanju i indukcija pamćenja kroz električnu stimulaciju: zašto Penfildovi nalazi nisu preslikani u moderno doba?. Neurohirurgija. 2020;87:E130-E137.
7. Deeb W, Salvato B, Almeida L, et al. Flešbekovi memorije izazvani dubokom stimulacijom mozga u Fornix-regiji kod Alchajmerove bolesti. N Engl J Med. 2019;381:783-785.
8. Ferrier D. Funkcije mozga. London: Smith, Elder & Co.; 1876.
9. Ferrier D. Kroonova predavanja o cerebralnoj lokalizaciji. Br Med J. 1890;1:1349-1355.
10. Foerster O. Kora velikog mozga kod čovjeka. Lancet. 1931;221:309-312.
11. Penfield W. Memorijski mehanizmi. Arch Neurol Psychiatry. 1952;67:178.
12. Penfield W, Rasmussen T. Cerebralni korteks čovjeka: klinička studija lokalizacije funkcije. JAMA. 1950;144:1412.
13. DeVito JL, Jr WhiteLE. Projekcije od forniksa do formacije hipokampusa kod vjeverica majmuna. J Comp Neurol. 1966;127:389-398.
14. Botez-Marquard T, Botez MI. Nedostaci vizuelne memorije nakon oštećenja prednje komisure i desnog forniksa. Arch Neurol. 1992;49:321- 324. 15. Douet V, Chang L. Fornix kao slikovni marker za epizodne deficite pamćenja kod zdravog starenja i kod različitih neuroloških poremećaja. Front Aging Neurosci. 2014;6:343.
16. Peltier J, Verclytte S, Delmaire C, Pruvo JP, Havet E, Le Gars D. Mikrohirurška anatomija prednje komisure: korelacije sa praćenjem vlakana difuzionog tenzora i klinički značaj. Neurohirurgija. 2011;69:on241-on246; diskusija o 246–7.
17. Berti A, Arienta C, Papagno C. Slučaj amnezije nakon ekscizije septuma pellucidum. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990;53:922-924.
18. Staniloiu A, Markowitsch HJ. Približavanje emocije i spoznaje: amigdala, emocija i samorelevantnost u epizodno-autobiografskom pamćenju. Behav Brain Sci. 2012;35
19. Ferguson MA, Lim C, Cooke D, et al. Ljudsko memorijsko kolo izvedeno iz lezija mozga koje uzrokuju amneziju. Nat Commun. 2019;10:3497.
20. Mishkin M. Memorijski sistem kod majmuna. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1982;298:83-95.
21. Squire LR, Wixted JT. Kognitivna neuroznanost ljudskog pamćenja od HM Annu Rev Neurosci. 2011;34:259-288.
22. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al. Uvod u preporuke radnih grupa Nacionalnog instituta za starenje-Alchajmerovu asocijaciju o dijagnostičkim smjernicama za Alchajmerovu bolest. Alchajmerov dement. 2011;7:257-262.
23. Jack CR Jr, Bernstein MA, Fox NC, et al. Inicijativa neuroimaginga za Alchajmerovu bolest (ADNI): MRI metode. J Magn Reson Imaging. 2008;27:685-691.
24. Piolino P, Desgranges B, Eustache F. Epizodna autobiografska sjećanja tokom vremena: kognitivni, neuropsihološki i neuroimaging nalazi. Neuropsychologia. 2009;47:2314-2329.
25. Horn A, Reich M, Vorwerk J, et al. Povezivanje predviđa ishod duboke stimulacije mozga kod Parkinsonove bolesti. Ann Neurol 2017;82:67- 78.
26 Horn A, Li N, Dembek TA, et al. Lead-DBS v2: ka sveobuhvatnom kanalu za snimanje duboke moždane stimulacije. Neuroimage. 2019;184:293-316.
27. Neudorfer Clemens, Germann Jürgen, Elias Gavin JB, Gramer Robert, Boutet Alexandre, Lozano Andres M. (2020) Atlas magnetne rezonance visoke rezolucije in vivo regije hipotalamusa. Naučni podaci, 7 (1),
28. Joutsa J, Shih LC, Horn A, et al. Identificiranje terapijskih ciljeva iz spontanih korisnih lezija mozga. Ann Neurol. 2018;84:153-157.
29. Elias GJB, Giacobbe P, Boutet A, et al. Ispitivanje sklopa panike dubokom moždanom stimulacijom: konektomska analiza i pregled literature. Brain Stimul. 2020;13:10-14.
30. Boutet A, Jain M, Elias GJB, et al. Mrežna osnova napadaja izazvanih dubokom moždanom stimulacijom: pregled literature i analiza povezanosti. World Neurosurg. 2019;132:314-320.
31. Mithani K, Boutet A, Germann J, et al. Lokalizacija mreže lezija slobode napada nakon laserske intersticijske termalne ablacije vođene MR. Sci Rep. 2019;9:18598.
32. Yarkoni T, Poldrack RA, Nichols TE, Van Essen DC, Wager TD. Velika automatska sinteza ljudskih funkcionalnih neuroimaging podataka. Nat Methods. 2011;8:665-670.
33. Desikan RS, Ségonne F, Fischl B, et al. Automatizovani sistem označavanja za podelu ljudskog moždanog korteksa na MRI skeniranju u regione od interesa za giral. Neuroimage. 2006;31:968-980.
34. Rubin TN, Koyejo O, Gorgolewski KJ, Jones MN, Poldrack RA, Yarkoni T. Dekodiranje moždane aktivnosti korištenjem vjerojatnosnog funkcionalno-anatomskog atlasa ljudske kognicije velikih razmjera. PLoS Comput Biol. 2017;13:e1005649.
35. Eisenstein SA, Koller JM, Black KD, et al. Funkcionalna anatomija stimulacije subtalamičnog jezgra kod Parkinsonove bolesti. Ann Neurol. 2014;76:279-295.
36. Dembek TA, Roediger J, Horn A, et al. Probabilističke slatke tačke predviđaju motorički ishod duboke moždane stimulacije kod Parkinsonove bolesti. Ann Neurol. 2019;86:527-538.
37. Dembek TA, Barbe MT, Åström M, et al. Probabilističko mapiranje efekata duboke moždane stimulacije kod esencijalnog tremora. Neuroimage Clin. 2017;13:164-173.
38. Smith SM, Nichols TE. Poboljšanje klastera bez praga: rješavanje problema ujednačavanja, ovisnosti o pragu i lokalizacije u zaključivanju klastera. Neuroimage. 2009;44:83-98.
39. Goode TD, Maren S. Uloga ležišta jezgra strija terminala u averzivnom učenju i pamćenju. Learn Mem. 2017;24:480-491.
40. Goode TD, Acca GM, Maren S. Nedostatak prijetnje diktira ulogu ležišta nukleusa strija terminala u kontekstualnom strahu. Neurobiol Learn Mem. 2020;167:107116.
41. D'Esposito M, Verfaellie M, Alexander MP, Katz DI. Amnezija nakon traumatske bilateralne transekcije forniksa. Neurologija. 1995;45:1546-1550.
42. Tsivilis D, Vann SD, Denby C, et al. Nesrazmjerna uloga forniksa i mamilarnog tijela u memoriji prisjećanja u odnosu na prepoznavanje. Nat Neurosci. 2008;11:834-842.
43. Lewine JD, Doty RW, Astur RS, Provencal SL. Uloga komisura prednjeg mozga u bihemisfernoj mnemoničkoj integraciji kod makaka. J Neurosci. 1994;14:2515-2530.
44. Doty RW, Overman WH, Negrão N. Uloga komisura prednjeg mozga u hemisfernoj specijalizaciji i pamćenju kod makaka. Struktura i funkcija cerebralnih komisura;1979
45. Kucharski D, Burka N, Hall WG. Prednji ekstremitet prednje komisure je pristupni put do kontralateralnih pohranjenih olfaktornih preferencija uspomena. Psihobiologija. 1990;18:195-204.
46. Baldermann JC, Melzer C, Zapf A, et al. Profil povezanosti koji predviđa efikasnu duboku stimulaciju mozga kod opsesivno-kompulzivnog poremećaja. Biol Psychiatry. 2019;85:735-743.
47. Yeo BTT, Krienen FM, Sepulcre J, et al. Organizacija ljudske moždane kore procijenjena intrinzičnom funkcionalnom povezanosti. J Neurophysiol. 2011;106:1125-1165.
48. Glasser MF, Smith SM, Marcus DS, et al. Pristup neuroimaging projekta Human Connectome Project. Nat Neurosci. 2016;19:1175- 1187.
49. Wang Q, Akram H, Muthuraman M, et al. Normativna naspram pacijent-specifične moždane povezanosti u dubokoj moždanoj stimulaciji. Neuroimage 2020;224:117307.
