Biomonitoring izloženosti i rana dijagnoza silikoze: sveobuhvatan pregled trenutne literature
Oct 23, 2023
Abstract: Silikoza je poseban oblik fibroze pluća koji se može pripisati profesionalnom izlaganju kristalnom silicijum dioksidu. Profesionalno izlaganje kristalnom silicijum dioksidu takođe povećava rizik od hronične opstruktivne bolesti pluća (KOPB), raka i plućnih infekcija, posebno plućne tuberkuloze. Silikoza se trenutno dijagnosticira kod prethodno izloženih radnika standardnim rendgenskim snimkom grudnog koša kada su lezije vidljive i nepovratne. Stoga bi bilo neophodno pronaći specifične i neinvazivne markere koji bi mogli otkriti silikozu u ranijim fazama, prije pojave rendgenskih zamućenja. U ovom narativnom pregledu predstavljamo nekoliko dijagnostičkih, monitoring i prediktivnih biomarkera s visokim potencijalom u liječenju silikoze, kao što su pro- i anti-inflamatorni citokini (TNF (Tumorski nekrozni faktor-), IL-1 (Interleukin{ {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (Clara ćelija 16, indirektni marker destrukcije epitelnih ćelija), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, an indirektni marker oštećenja alveolarnog epitela), neopterin (indikator ćelijskog imuniteta) i MUC5B gen (Mucin 5B, mucin koji formira gel u sluzi). Istraživanja su pokazala da svi prethodno navedeni markeri imaju visok potencijal za ranu dijagnozu ili evaluaciju progresije silikoze i predstavljaju obećavajuću alternativu radiologiji. Smatramo da je potrebna multicentrična studija za procjenu ovih biomarkera u korelaciji sa anamnezom rada, histopatološkim pregledom, slikovnim znacima i testovima plućne funkcije na velikim grupama ispitanika kako bi se bolje ocijenila tačnost predstavljenih biomarkera.
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
Ključne riječi: silikoza; biomarkeri; rana dijagnoza; praćenje; profesionalna istorija
1. Uvod
Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%), a vrijeme izlaganja mora biti najmanje 5 godina [1]. Razvoj silikoze je kroničan i progresivan proces; stoga je, kada se jednom dogodi, nepovratan. Postoji nekoliko individualnih karakteristika i ponašanja koji povećavaju rizik od pojave, kao što su već postojeća patologija respiratornog trakta (plućna tuberkuloza, hronični rinitis, bronhitis itd.), genetski polimorfizmi, unos alkohola, pušenje i fizička aktivnost [1 ,4].
2. Profesionalna izloženost
Kristalni silicijum je etiološki agens uključen u razvoj silikoze. To je mineral koji se nalazi u zemljinoj kori, [5] gdje se javlja u dva različita oblika: kristalnom (kvarc) i amorfnom (dijatomeja) [1]. I kristalni i amorfni oblici transformišu se u tridimit na visokim temperaturama (800–1000 ◦C), koji se, zauzvrat, podvrgnut još višim temperaturama (1100–1400 ◦C), pretvara u kristobalit . Ova tri oblika (kvarc, tridimit, kristobalit) su glavni etiološki uzročnici silikoze, čiji fibrogeni potencijal raste navedenim redom. U Rumuniji su granične vrijednosti izloženosti za kvarc 1 mg/m3, dok je za tridimit i kristobalit vrijednost 0,5 mg/m3 [1,2,4]. Nacionalni institut za sigurnost i zdravlje na radu (NIOSH) preporučuje da granica izlaganja bude manja od 0,5 mg/m3 za bilo koji alomorfni oblik [6]. Prema podacima Nacionalnog instituta za javno zdravlje, u Rumuniji je silikoza registrovala značajno smanjenje broja novooboljelih u 2019. godini: 87 u poređenju sa 149 u 2018. i zauzela je drugo mesto u ukupnoj strukturi morbiditeta. Kasnije, 2021. godine, uočen je blagi porast ukupnog broja slučajeva: 55 u odnosu na 30 u 2020. Između 1998. i 2021. srednja vrijednost novih slučajeva silicijevog dioksida iznosila je 294,3 godišnje [7]. Epidemiološke studije su pokazale da je izloženost kristalnom silicijum dioksidu povezana sa povećanom stopom mortaliteta i morbiditeta [8] zbog silikoze, hronične opstruktivne bolesti pluća (KOPB) i raka pluća [9]. Širom svijeta je 2019. 655,7 hiljada godina života prilagođenih invalidnosti pripisano silikozi [10]. U 2017. u svijetu je prijavljeno 23.695 slučajeva silikoze. Između 1990. i 2017. godine, neke geografske regije prijavile su smanjenje broja slučajeva silikoze (uglavnom u Europi), ali određene regije kao što su Sjeverna i Južna Afrika, Kina i podsaharska Afrika prijavile su uzlazni trend [11]. NIOSH identifikuje sljedeće djelatnosti kao rizična zanimanja: (1) proizvodnja stakla, grnčarije, keramike, cigle, betona i umjetnog kamena, (2) abrazivno pjeskarenje, (3) ljevački radovi, (4) hidraulično lomljenje, (5) kamenorezac i kamena ploča, (6) bušenje stijena, (7) radovi na kamenolomu, (8) tuneliranje, (9) građevinarstvo, (10) rudarstvo, (11) vađenje nafte i plina i (12) stomatologija [6]. S obzirom na evoluciju društva i tehnoloških procesa, liječnici moraju obratiti posebnu pažnju na dijagnosticiranje silikoze, kako u onima koje su ranije bile izložene u bivšim industrijama, čak i ako su neke od njih nestale u određenim zemljama (npr. rudarstvo, ljevaonice) tako i u onima koje su smještene u novim industrijama. nove profesije (npr. pjeskarenje farmerki, stolna ploča od umjetnog kamena) [9,12].
cistanche biljka koja povećava imuni sistem
3. Materijali i metode
Ovaj članak je narativni pregled osmišljen da procijeni i predstavi nekoliko dijagnostičkih, monitoring i prediktivnih biomarkera koji se koriste za pacijente sa profesionalnom izloženošću kristalnom silicijum dioksidu. Za ovaj pregled odabrana je postojeća literatura iz različitih baza podataka kao što su Pubmed, Scopus, ScienceDirect i Google Scholar. Nakon detaljne analize kao što je prikazano na slici 1 (n=138 274 članaka), odabrali smo 33 studije predstavljene u Tabeli 1, s ciljem proučavanja markera za procjenu rane dijagnoze i progresije silikoze. Citokini (TNF- (faktor nekroze tumora-), IL-1 (interleukin-1), IL-10, IL-6), CC16 (Clara ćelija 16), KL -6 (Krebs von den Lungen 6), MUC5B (Mucin 5B) gen i neopterin su odabrani kao tačke interesovanja za dalju pretragu. Koristili smo nazive prethodno navedenih markera praćene terminima "silikoza", "upala", "protuupalno", "imunološka disregulacija", "fiziopatologija", "evolucija", "rana dijagnoza", "genetski polimorfizmi" i "liječenje" u različitim permutacijama. Za svaku stavku sumirali smo biološke mehanizme koristeći gore opisane pretraživače i nacionalnu literaturu. Zatim smo predstavili izbor kliničkih i eksperimentalnih studija koje su procjenjivale nekoliko biomarkera na njihovu potencijalnu vrijednost u ranoj dijagnozi i evoluciji silikoze. Nismo ograničavali vremenski raspon, iako su novije studije bile preferirane.
Slika 1. Dijagram toka pretraživanja literature. Dijagram toka pretraživanja literature.
Tabela 1. Tabela ekstrakcije od 33 članka uključena u narativni pregled (TNF—faktor nekroze tumora, OR-odnosa, CI—interval povjerenja, IL—interleukin, CC16—Clara ćelija 16, BALF—Bronho-alveolarna lavaža tekućina, FEV1 —Forsirani ekspiratorni volumen u 1 s, VC—Vitalni kapacitet, ELISA—Enzimski imunosorbentni test, KL-6—Krebs von den Lungen 6, SP-D—serumski surfaktant protein D, MMP—matriks metaloproteinaza, MUC5B—Mucin 5B, CWP — Pneumokonioza radnika na ugljaru, NF-κB—Nuklearni faktor kapa B, iNOS—Inducibilna sintaza dušikovog oksida, IHC—Imunohistokemija, TEM—Transmisiona elektronska mikroskopija).
Tabela 1. Nast.
Tabela 1. Nast.
4. Zdravstveni efekti
Silikoza je najčešća pneumokonioza i na osnovu radioloških nalaza klasificira se u dvije kategorije: jednostavne (<10 mm diameter opacities) and complicated (>neprozirnosti prečnika 10 mm). Patogeneza silikoze temelji se na tri teorije: destrukciji makrofaga, upali koja dovodi do fibroze i imunološkim mehanizmima [4].
Uništavanje makrofaga predstavlja osnovu za početak upale, fibroze i imunoloških procesa. Čestice kristalnog silicijum dioksida fagocitiraju makrofagi što dovodi do niza događaja koji se prikazuju, hronološkim redom kako slijedi: (1) ruptura zida fagosoma pod djelovanjem lizosoma, (2) oslobađanje sadržaja u citoplazmu makrofaga, (3) ) dezintegracija makrofaga, (4) oslobađanje čestica i enzima u ekstracelularnu tečnost, (5) nastavak procesa. Jednom aktivirani silicijum dioksidom veličine udisanja, makrofagi će pokrenuti upalni proces, hipersintezu kolagena i imunološke procese (slika 2) [1,4].
Slika 2. Uloga predstavljenih biomarkera u patogenezi silikoze
S obzirom da histopatološki početak bolesti nema radiološke znakove (postoji kašnjenje između histopatološkog početka i radiološki vidljivih lezija) [1,3], predloženi su potencijalni biomarkeri korisni za ranu dijagnozu. Saželi smo najrelevantnije prethodno navedene biomarkere, kao što je istaknuto u dosadašnjoj stručnoj literaturi.
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity
【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
5. Biomarkeri
5.1. TNF
Alveolarni makrofagi, prva linija odbrane od stranih supstanci, gutaju udahnuti silicijum dioksid, što dovodi do smrti ćelije i oslobađanja ekstracelularnog silicijuma. Silicijum se zatim hvata od strane drugih makrofaga, što dovodi do ciklusa koji se ponavlja koji održava upalni proces. Makrofagi oslobađaju brojne medijatore kao što su citotoksični oksidanti, metaboliti arahidonske kiseline i inflamatorni citokini uključujući TNF- i IL-1. Ovi posrednici iniciraju priliv upalnih stanica i induciraju njihovu infiltraciju u alveolarnu stijenku, oslobađajući proteolitičke enzime i toksične derivate kisika, što dovodi do oštećenja stanica i destrukcije ekstracelularnog matriksa [45]. TNF je glikoprotein koji prvenstveno proizvode aktivirani makrofagi, ali i druge ćelije: mastociti, limfociti, fibroblasti, granulociti i NK (prirodni ubojice) ćelije [46]. Efekti TNF-a uključuju aktivaciju neutrofila, makrofaga, B i T limfocita i stimulaciju sinteze imunoglobulina. Takođe indukuje smrt tumorskih ćelija nekrozom ili apoptozom i stimuliše sintezu drugih citokina: IL-1, IL-6 i IFN (interferon). TNF- stimuliše sintezu i taloženje ekstracelularnog matriksa i sintezu kolagena, čime potiče razvoj fibroze [13]. Stoga, TNF- igra važnu ulogu u održavanju upalnog procesa aktivacijom makrofaga, stimulacijom proizvodnje upalnih proteina (citokina) i stimulacijom T limfocita [4]. TNF- ima nekoliko važnih uloga u silikozi, uključujući pokretanje priliva inflamatornih ćelija i oslobađanje drugih citokina [13]. Studije su pokazale da su nivoi TNF-a povišeni prije pojave kliničkih znakova povezanih sa silikozom, što čini TNF- vrijednom opcijom za ranu dijagnozu [14,47]. Podaci dobijeni iz jedne studije koja je uključivala 30 kontrole (zdrave osobe), 28 osoba izloženih silicijum dioksidu (bez kliničke bolesti) i 30 ispitanika silicijum dioksida, pokazali su da su nivoi TNF-a u plazmi bili povišeni kod izloženih radnika (p < 0,05) i značajno više kod pacijenata sa silikozom nego u grupi zdravih ispitanika (p < 0,01), što dokazuje da TNF- doprinosi patogenezi silikoze [13]. Dokazi od miševa sa nedostatkom TNF-a, koji su otporni na razvoj fibroze izazvane silicijumom, podržavaju ideju da TNF- igra značajnu ulogu u razvoju plućne fibroze [16]. Pokazalo se da je lokalno oslobađanje IL-1 i TNF-a na kulturama monocita i makrofaga kod ljudi u skladu sa patogenezom bolesti [39]. Korištenjem specifičnih TNF inhibitora koji mijenjaju odgovor gena NF-kolagena (nefibrilarnog), F-kolagena (fibrilarnog) i P4H (Prolil 4-hidroksilaze) (nivoe ekspresije fibrogenih gena), pokazano je da u kvarc- tretirane kulture eksplantata, u poređenju sa kontrolama, došlo je do prekomerne ekspresije TNF-a i proizvodnje kolagena sunđera izazvane silicij-dioksidom [36]. Anti-TNF može smanjiti upalu pluća izazvanu silicijum-dioksidom snižavanjem NF-κB (nuklearni faktor kapa B), signalizacije, oksidativnog stresa i TNF-a, što sugerira da se anti-TNF može koristiti za liječenje ozljeda pluća uzrokovanih silicijumom [37]. Ranije studije stavljaju promotorske polimorfizme TNF-a u upalna stanja i stanja sklona infekcijama [4]. Trenutno ne postoji dokumentirana veza između osjetljivosti na infekcije i silikoze povezane s polimorfizmom TNF-a, [23,48], ali ostaje otvoreno da li je moguća direktna povezanost, s obzirom na osjetljivost pacijenata sa silikozom na plućnu tuberkulozu [4]. Meta-analiza određuje da su polimorfizmi TNF -308 (11 studija) i -238 (8 studija) povezani sa osjetljivošću na silikozu [17]. Naši nalazi pokazuju da su i drugi polimorfizmi TNF-a povezani sa silikozom. Corbett et al. identificirali su jaku vezu između TNF-polimorfizama -238 i -376 i teške silikoze [18]. Studija sprovedena na subjektima koji rade u fabrici cementa pokazala je da su osobe koje su imale genetske varijacije na lokusima gena TNF -308 bile podložnije razvoju silikoze. Ovi nalazi su podržani većom količinom TNF-a proizvedenog kod subjekata varijacije gena TNF -308 (p=0.004) [19]. Sve u svemu, studije su pokazale da povećani nivoi TNF-a kod radnika izloženih silicijum dioksidu bez kliničkih znakova bolesti mogu biti potencijalni biomarker za dijagnosticiranje rane silikoze. Još uvijek postoje dva pitanja koja zahtijevaju dalju procjenu u tumačenju ovih rezultata. Prvo, genotipizacija polimorfizama TNF-a treba uzeti u obzir u svim studijama koje se odnose na TNF kao biomarker za silikozu, jer se pokazalo da TNF određuje osjetljivost na silikozu i razvoj komplikovanog oblika (progresivna masivna fibroza). Drugo, treba koristiti ažuriranu klasifikaciju TNF/TNF-a. TNF je prvobitno pripisan dvama molekulima, TNF-, faktor nekroze tumora izveden iz monocita, i TNF--, faktor tumorske nekroze izveden iz limfocita [46]. Zatim, na Sedmom međunarodnom TNF kongresu (17-21. maja 1998; Hyannis, Massachusetts), naziv "TNF-" je promijenjen u "limfotoksin-". Istovremeno, "TNF-" je postao nepotreban termin, sa istim značenjem kao i originalni termin, "TNF", koji je ponovo uspostavljen kao službeni naziv citokina [49]. Iako je preimenovan prije više od 20 godina, TNF se i dalje koristi kao TNF- u velikom broju trenutnih naučnih studija, što dovodi do neke vrste nesporazuma na koje se autori molekula pozivaju. U jednoj eksperimentalnoj studiji, tretman anti-TNF pokazao je obećavajući potencijal u smanjenju upale uzrokovane silicijumom. Međutim, nedostaju kliničke studije i u ovom trenutku ne možemo zaključiti o djelotvornosti silikoze.
5.2. IL-1
Makrofagi aktivirani kristalnim silicijum-dioksidom veličine udisaja proizvode medijatore i pokreću upalni proces. IL-1 proizvodi sinergističke efekte sa drugim proinflamatornim citokinima, kao što su TNF- i IL-6. Citokini koje luče aktivirani makrofagi (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) će zauzvrat privući i aktivirati T limfocite, što dovodi do stimulacije B limfocita od strane potonje (preko IL-11 i IL{{10}}) i iniciranje imunološkog odgovora. Postojanost čestica silicijevog dioksida u plućnom tkivu izaziva kroničnu aktivaciju svih ovih stanica, osiguravajući kontinuirani upalni proces [4]. Eksperimentalne studije na životinjama i klinička ispitivanja pokazuju da su TNF- i IL-1 važni u regulaciji fibroznih medijatora kod silikoze. Međuindividualne razlike u proizvodnji IL-1 i TNF-a podržavaju ideju da su silikoza i progresija u njen komplikovani oblik povezani sa genetskom predispozicijom domaćina da proizvodi ove proteine, budući da su kod upalnih bolesti pronađene neke alelne varijante biti preterano izražen. Na primjer, polimorfizam gena IL-1 (IL-1RA +2018) pokazuje nezavisne i povezane efekte sa osjetljivošću i ozbiljnošću silikoze kod izloženih osoba, tako da se pojava silikoze ne oslanja samo na intenzitet, trajanje i vrijeme izlaganja, ali i na polimorfizam citokina [24,39]. Ovi rezultati su u skladu sa nalazima Yucesoy B et al., gdje je IL-1RA +2018 značajno povećan kod pacijenata sa umjerenom i teškom silikozom, što sugerira da ova varijanta uglavnom utiče na podložnost bolesti [39] . Studija sprovedena na grupi od 99 ispitanika izloženih kristalnom silicijum dioksidu u turskoj keramičkoj biljci pokazala je značajno povećane nivoe proučavanih interleukina u serumu, uključujući IL-1, u poređenju sa kontrolnom grupom od 81 ispitanika. Štaviše, stariji ispitanici su imali više povišene vrijednosti IL-1 u serumu u poređenju sa mlađim ispitanicima [20]. Studije koje su procjenjivale odnos između nivoa IL-1 u krvi i izloženosti kristalnom silicijum dioksidu pokazale su značajnu korelaciju između obilja opaciteta u grupi silicijum dioksida u poređenju sa zdravim ispitanicima (p < 0,05) [21,38]. Iako je homologija između IL-1 i IL-1 27%, [50] oni se vezuju za isti receptor, IL-1R1 (IL-1 tip 1 receptor), i indukuju iste biološke funkcije [50,51]. Dakle, kod silikoze, IL-1 je uključen u taloženje kolagena i modulaciju aktivnosti PDGF-a (trombocitni faktor rasta) [40]. Nadalje, studija provedena na kulturama stanica uzorkovanih iz plućnog tkiva glodara pokazala je da nakon izlaganja kristalnom silicijum dioksidu alveolarni makrofagi brzo oslobađaju IL-1, stimulirajući proizvodnju IL-1, čime se promoviše upala pluća [41]. Pored TNF-a, rezultati su pokazali da genotipizacija polimorfizma IL-1, posebno IL-1RA +2018, može biti povezana sa osjetljivošću i ozbiljnošću silikoze. Korelacija između nivoa IL-1 i gustine radioloških zamućenja kod pacijenata sa silicijum dioksidom prijavljena je u samo jednoj studiji i treba je potvrditi u drugim kohortama. Stoga su potrebne daljnje studije na većim grupama subjekata kako bi se eventualno implementirao IL-1 u praćenje bolesti i IL-1 u protokol skrininga izloženih osoba i odredio specifičan IL-1 polimorfizmi povezani sa razvojem silikoze.
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
5.3. IL-10
Protuupalni citokini su grupa imunoregulatornih molekula koji prilagođavaju odgovor proinflamatornih citokina. Za kontrolu imunološkog odgovora, citokini djeluju zajedno s određenim specifičnim inhibitorima citokina i rastvorljivim citokinskim receptorima. Jedan od najvažnijih protuupalnih citokina je IL-10. IL-10 je važan kontrolor diferencijacije i proliferacije različitih imunih ćelija i ublažava, pa čak i suzbija upalne reakcije [52]. Kod silikoze, IL-10 je povišen, ali ima dvostruki efekat: s jedne strane, IL-10 ograničava amplitudu upalnog odgovora potiskivanjem proizvodnje IL-1 , IL{{9 }}, i TNF- u monocitima i makrofagima [53]. S druge strane, izazivanjem fibroznog procesa, IL-10 doprinosi proširenju pneumokonioznih lezija. Kurniawidjaja LM je pošao od hipoteze da upalni proces stimuliše proizvodnju IL-10, koji ima antiinflamatornu ulogu. Procijenjen je omjer TNF-prema IL-10, a rezultati su pokazali da odnos manji od 1 ima zaštitni efekat na razvoj silikoze. Najvjerovatnije objašnjenje je da protuupalni efekat IL-10 nadmašuje upalni efekat TNF-a. Ako je odnos TNF-/IL-10 supraunitaran, IL-10 nije u stanju da potisne proupalni efekat TNF-a, što sugeriše da faktor rizika za silikozu treba da bude izveden iz ovog odnosa, a ne od nezavisnih vrijednosti TNF- i IL-10. Značajna razlika između vrijednosti omjera TNF-/IL-10 bila je nezavisna od TNF-genetske varijacije [49].
5.4. IL-6
IL{{0}} je multifunkcionalni citokin i igra bitnu ulogu u upali i imunitetu. Kod plućnih bolesti, povišeni nivoi IL-6 nalaze se u tečnosti bronhoalveolarnog ispiranja, plućnom tkivu i krvi. IL-6 olakšava infiltraciju pluća sa inflamatornim ćelijama indukujući ćelijsku ekspresiju adhezionih molekula na inflamatornim ćelijama i igra ulogu u regulaciji fibroze modulacijom ekspresije Th2 citokina [54]. IL-6 kontroliše proizvodnju IL-1 i TNF- i poznat je kao primarni medijator odgovora akutne faze, a ima i antiinflamatorne efekte. U prisustvu TGF- (transformirajući faktor rasta-), IL-6 inhibira razvoj regulatornih T ćelija i potiče diferencijaciju Th17, koji proizvodi IL-17 [16]. Braz NFT et al. i Blanco-Pérez JJ et al. istraživali različite citokine; jedan od glavnih nalaza obje studije bio je da su viši nivoi IL-6 u serumu pronađeni kod pacijenata sa silikozom i kod onih koji su bili izloženi kristalnom silicijumu nego kod zdravih osoba koje nisu bile izložene [15,16]. U nedavnoj kliničkoj studiji, grupa pacijenata sa silikozom podijeljena je u dvije kategorije kako bi se procijenilo potencijalno liječenje silikoze (acetilcistein + tetrandrin) i njegov učinak na nivoe IL-6 i TNF-a u serumu. Tetrandrin zajedno sa N-acetilcisteinom korišćen je na rutinskoj osnovi za lečenje pacijenata posmatrane grupe, dok je kontrolna grupa primala standardni, simptomatski tretman. Prije terapije nije uočena primjetna razlika između nivoa IL-6 i TNF- (p > 0.05) u dvije grupe. Nakon tretmana, nivoi navedenih citokina su smanjeni u obe grupe, ali u posmatranoj grupi smanjenje je bilo znatno niže (p < 0,05). Tetrandrin zajedno s acetilcisteinom može zajedno dobro doprinijeti poboljšanju kliničkog terapeutskog učinka kod silikoze i smanjenju težine upale. Klinički terapijski učinak je procijenjen određivanjem FVC (forsirani vitalni kapacitet), FEV1 (forsirani ekspiratorni volumen u 1 s) i RR (respiratorna brzina). FVC, FEV1 i RR su pokazali poboljšanje nakon tretmana, ali nije izvršena korelacija sa rendgenom grudnog koša ili kompjuterizovanom tomografijom. Na osnovu ovih rezultata, autori su zaključili da su nivoi IL-6 i TNF-a u perifernoj krvi važni za liječenje silikoze, te da bi njihovo otkrivanje moglo smanjiti broj rendgenskih zraka kao kontrolne procedure [22]. Zajedno sa TNF- i IL-1, IL-6 se dugo smatrao proinflamatornim citokinom koji proizvodi lipopolisaharid. IL-6 se često koristi kao znak sistemske aktivnosti proinflamatornih citokina. IL-6 posjeduje pro-inflamatorne i antiinflamatorne karakteristike, kao i mnogi drugi citokini, pri čemu je proteinski odgovor akutne faze snažno induciran IL-6. IL-6 ima smanjeni uticaj na proizvodnju antiinflamatornih citokina, kao što su IL-10 i TGF-, i smanjuje lučenje proupalnih citokina. Pored povećanja proizvodnje IL-1Ra (IL-1 receptor antagonista) i oslobađanja rastvorljivog TNF receptora, IL-6 povećava sintezu glukokortikoida. IL-6 također sprječava sintezu pro-upalnih citokina kao što su GM-CSF (faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga), IFN- i MIP-2 (protein zapaljenja makrofaga-2) [55]. IL-6 je pokazao obećavajuće rezultate u dijagnostici silikoze, uključujući njen početni stadijum, kada zamućenja nisu radiološki vidljiva. Međutim, IL-6 je citokin koji se luči kao odgovor na mnoge druge upalne reakcije (infekcije, izloženost drugim česticama, itd.), i ove okolnosti moraju biti isključene u individualnoj procjeni značaja ovog biomarkera. Kod već dijagnosticiranih silikotičnih pacijenata, dinamika IL-6 mogla bi smanjiti broj rendgenskih snimaka grudnog koša i mogla bi se koristiti u praćenju liječenja bolesti.
5.5. CC16
Protein Clara ćelija (CC16) je protein koji luče Clara ćelije, čije ime potiče od njegove molekularne težine od 16 kD. Uglavnom se nalazi u distalnom respiratornom traktu, tačnije u terminalnim bronhiolama [25,42,56]. Ovaj protein ima antiinflamatornu, antioksidativnu, antifibrotičnu i imunosupresivnu ulogu [25,57]. Upala disajnih puteva može dovesti do smanjenja broja Clara ćelija, a stepen smanjenja može odražavati oštećenje epitelnih ćelija tokom vremena [58]. Nekoliko studija je čak sugeriralo CC16 kao periferni biomarker destrukcije plućnog epitela [25–28]. Različiti nivoi oštećenja Clara ćelija mogu dovesti do smanjenja funkcije, posebno njihovog protuupalnog kapaciteta. Potencijalni razlog može biti sposobnost prašine silicijevog dioksida da izazove upalna oštećenja pluća; budući da se ova upala postupno povećava s produženim izlaganjem, rezultira smanjenim lučenjem Clara stanica putem ćelijskog oštećenja. Toksini koje oslobađaju aktivirani fagociti i slobodni radikali također će doprinijeti ovom uništenju [26]. Jedna studija je pokazala smanjenje nivoa CC16 u BALF-u (bronho-alveolarna lavaža tečnosti) u grupi sa silikozom sa malim zamućenjem (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/mL), a rezultati ovom metodom pokazali su senzitivnost od 100% i specifičnost od 95%, u poređenju sa rezultatima ELISA [29]. Ovi nalazi predlažu novi pristup detekciji CC16, koji je mnogo pristupačnija i ponovljivija metoda, koja se lako može implementirati kao metoda skrininga u svim profesionalnim izloženostima vezanim za silicijum dioksid, čak i u manje naprednim geografskim područjima. Svi nalazi su pokazali da su nivoi u serumu i BALF CC16 kod pacijenata sa silicijumom bili značajno niži nego u grupama koje nisu bile izložene. Štaviše, prijavljeno je da se nivoi CC16 u serumu smanjuju u skladu sa stadijumom silikoze i koreliraju sa omjerom FEV1/VC. Detekciju CC16 polukvantitativnim testom bočnog protoka treba primijeniti na veće grupe subjekata kako bi se bolje procijenila osjetljivost i specifičnost u poređenju sa ELISA-om kod osoba izloženih silicijum dioksidu.
5.6. KL-6
KL-6, također poznat kao MUC-1 (Mucin 1), je glikoprotein sličan mucinu visoke molekularne težine i pokazalo se da se eksprimira na pneumocitima tipa 2 (uglavnom u citoplazmi i membrani) [59,60], Clara ćelije i bronhijalne žlijezde [61]. Danas je poznato da povećani nivoi KL-6 u serumu odražavaju prisustvo aktivnog oštećenja alveolarnog epitela [62]. KL-6 može promovirati migraciju i proliferaciju fibroblasta i inhibirati programiranu ćelijsku smrt (apoptozu). Dakle, KL-6 može dovesti do plućne fibroze [63]. KL-6 koji se oslobađa proliferacijom pneumocita tipa 2 u plućnoj fibrozi uzrokovanoj profesionalnom izloženošću prašini ili vlaknima, kao što su pneumokonioza, dovodi do povećane koncentracije KL-6 u serumu. Stoga može stimulirati fibrozne procese kod pacijenata sa intersticijskom bolešću pluća i povećati mogućnost potrebe za liječenjem anti-KL{17}} antitijelima [64]. Studija na miševima je pokazala da je nakon 45 dana izlaganja kristalnom silicijumu, plućna fibroza postala vidljiva i da je nivo KL-6 u serumu bio u pozitivnoj korelaciji sa ozbiljnošću fibroznih lezija [43]. Podaci na ljudima pokazali su da su koncentracije KL-6 u serumu veće kod pneumokonioza nego kod zdravih kontrola ili izloženih osoba [30]. Stoga su rezultati koji se posebno odnose na silicijum dioksid oskudni. KL-6 je potencijalni biomarker za profesionalno izazvanu fibrozu i za fibrozu pluća, općenito. Uloga u dijagnostici silikoze još nije definirana.
5.7. MUC5B Gene
MUC5B gen kodira protein MUC5B, glavni mucin koji stvara gel u sluzi ljudi i miševa. Dakle, MUC5B doprinosi podmazivanju i viskoelastičnosti pluća, pljuvačke i cervikalne sluzi [65]. Studije su pokazale da prekomjerna ekspresija MUC5B u distalnim disajnim putevima narušava ravnotežu neophodnu za podržavanje efikasnog mukocilijarnog transporta, čime utiče na funkciju sluzi. Implikacija MUC5B u razvoju plućne fibroze predlaže dvije hipoteze. Prvo, izlaganje respirativnoj prašini i mikročesticama, a potom i njihovo zadržavanje u plućima, može dovesti do mukocilijarne disfunkcije. Drugo, upala izazvana zadržanim supstancama može predstavljati početak taloženja kolagena kroz fibrozne mikrolezije. Druga teorija za pojavu plućne fibroze povezane s prekomjernom ekspresijom MUC5B podržava smanjenje plućnog klirensa i povećan viskozitet sluzi [66]. Studija na miševima pokazala je da čestice silicijevog dioksida mogu dovesti ne samo do promjene u ekspresiji MUC5B već i do disfunkcije cilija i prekomjernog lučenja sluzi. Potrebno je više studija da bi se bolje razumjelo jesu li ovi nalazi direktno povezani sa silikozom i također bi trebali uključiti podatke o polimorfizmima MUC5B i njihovoj implikaciji na osjetljivost na fibrozu uzrokovanu silicijum dioksidom [44]. Studija provedena na kineskoj populaciji pokazuje da je polimorfizam gena MUC5B rs2672794 u direktnoj vezi s pneumokoniozom rudara, tako da genotip MUC5B rs2672794 CC može povećati rizik od razvoja pneumokonioze [31]. Kako je MUC5B gen koji je opsežno proučavan zbog njegove uloge ufibroze pluća, u budućim studijama treba razmotriti modifikaciju ekspresije gena kod ljudi izloženošću silicijum dioksidu.
5.8. Neopterin
Neopterin, molekula pirazinopirimidina koji pripada klasi pteridina, topiv je u plazmi ili serumu i ključni je i rani pokazatelj ćelijskog imuniteta. Dendritske ćelije, makrofagi i monociti koji su stimulisani IFN-om proizvode neopterin. Neopterin je koristan prognostički biomarker za imunološku stimulaciju, perzistentne infekcije, ćelijski posredovani imunitet i oksidativni stres [67]. Sekrecija neopterina izazvana IFN-om povezana je s proizvodnjom citotoksičnih oksidanata, što neopterin čini kandidatom za praćenje oksidativnog stresa, a ne samo ćelijskog imuniteta [32]. Nivoi neopterina u serumu mogu se koristiti kao indikator uticaja uzrokovanog izloženošću silicijum dioksidu i drugih profesionalnih poremećaja. Povišeni nivoi neopterina u serumu pacijenata sa silikozom povećavaju mogućnost njegove implikacije na ćelijski imunitet i tekuću aktivaciju makrofaga u patogenezi bolesti [34]. Neopterin se može smatrati potencijalnim biomarkerom za identifikaciju najranijih zdravstvenih efekata kristalnog silicijum dioksida [32]. Međutim, da bi se implementiralo u kliničku praksu, potrebne su daljnje studije za ispitivanje parametara oksidativnog stresa pored neopterina [32]. U studiji radnika koji su bili izloženi kristalnom silicijum dioksidu, nađeni su značajno viši nivoi kod izloženih subjekata u poređenju sa zdravim osobama (p < 0.05). Rezultati su također pokazali da su povećane vrijednosti neopterina kod izloženih subjekata prvenstveno pod utjecajem prisustva kristalnog silicijum dioksida u respirativnoj frakciji i da na njih ne utiču individualne karakteristike ili vrijeme izlaganja [35]. Ipak, analiza studije počinje od nepotpunog opisa metode, bez uzimanja u obzir prosječne izloženosti ispitanika kristalnom silicijum dioksidu. Studija pruža ograničene informacije o izloženosti, posebno o dugotrajnoj izloženosti. Podaci se oslanjaju samo na respirabilnu frakciju izmjerenu u datom vremenskom trenutku, iako je izloženost ispitanika u nekim slučajevima bila preko 20 godina. Druga studija je pokazala značajne statističke razlike u nivoima neopterina u serumu i urinu između izloženih ispitanika i zdravih osoba. Nivo neopterina u urinu i serumu primetno je povišen kod radnika izloženih silicijum dioksidu. Povećani nivoi neopterina u krvi, urinu i drugim tjelesnim tečnostima mogu ukazivati na nivo ćelijske imunološke aktivacije i procijeniti količinu oksidativnog stresa [33]. Sveukupne studije su pokazale da neopterin ima veliki potencijal kao biomarker za rano otkrivanje silikoze, ali za bolju preciznost treba mjeriti i parametre oksidativnog stresa.
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
6. Zaključci
Silikoza je i dalje jedan od glavnih industrijskih zdravstvenih problema u cijelom svijetu. S obzirom na trenutni kontekst u kojem se dijagnoza silikoze postavlja samo na osnovu kasnih i ireverzibilnih radioloških promjena, nedostatak specifičnih biomarkera u protokolu skrininga pacijenata izloženih silicijum dioksidu postaje sve potrebniji.
Kako bi se prikazani rezultati integrirali u kliničku praksu i dijagnostički protokol za ranu silikozu, potrebne su daljnje studije za ispitivanje citokinskog profila i funkcionalnih polimorfizama kod pacijenata sa silikozom. Ovi rezultati trebaju biti povezani sa anamnezom rada (vrijeme izlaganja, vrijeme zadržavanja, trajanje i intenzitet izlaganja), histopatološkim pregledom, nalazima snimanja i rezultatima testova plućne funkcije. Štaviše, ove rezultate treba tumačiti u kliničkom kontekstu i treba da isključe respiratorne bolesti povezane sa silicijumom, kao što je industrijski bronhitis i moguća egzacerbacija. Iako svi nalazi pokazuju ogroman potencijal za ranu dijagnozu silikoze, detekcija CC16 imunohromatografijom se čini najperspektivnijim i trebalo bi ga primijeniti na veće grupe ispitanika kako bi se na mnogo širem planu pokazala osjetljivost i specifičnost metode za buduće uvođenje u kliničku praksu. i protokoli skrininga.
Reference
1. Rascu, A.; Naghi, E. Boli Profesionale ale Aparatului Respirator; Silicoza; Ghid Pentru Studenti i Medici; Universitara Carol Davila: Bukurešt, Rumunija, 2019; str. 76–99, ISBN 978-606-011-103-0.
2. Hoy, RF; Chambers, DC Bolesti povezane sa silicijom u savremenom svijetu. Allergy 2020, 75, 2785–2797. [CrossRef] [PubMed]
3. Međunarodna organizacija rada. Smjernice za korištenje Međunarodne klasifikacije radiografija pneumokonioza ILO-a, revidirano izdanje 2011, Ženeva. Dostupno na mreži: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_protect/---protrav/ ---safework/documents/publication/ wcms_168260.pdf (pristupljeno 20. novembra 2022.).
4. Cocarla, A. Medicina Ocupat, ională; Silicoza; Universitara Iuliu Hatieganu: Cluj-Napoca, Rumunija, 2008; Tom 1, str. 590–630, ISBN 978-973-693-298-4.
5. Mohamed, AMO; Paleologos, EK Osnove geoenvironmentalnog inženjerstva; Sudbina i efekti zagađivača na okoliš zemljišta; Elsevier Butterworth-Heinemann: Oxford, UK, 2018; str. 239–281, ISBN 978-012-805-145-0.
6. Centri za kontrolu i prevenciju bolesti. Nacionalni institut za sigurnost i zdravlje na radu (NIOSH). Teme o sigurnosti i zdravlju na radnom mjestu. Crystalline Silica. Dostupno na mreži: https://www.cdc.gov/niosh/topics/silica/jobs.html (pristupljeno 20. novembra 2022.).
7. Nacionalni institut za javno zdravlje. Profesionalni morbiditet u Rumuniji. Dostupno na mreži: https://insp.gov.ro/centrul-nationalde-monitorizare-a-riscurilor-din-mediul-comunitar-cnmrmc/rapoarte/ (pristupljeno 22. novembra 2022.).
8. Laney, AS; Weissman, DN Respiratorne bolesti uzrokovane prašinom iz rudnika uglja. J. Occup. Environ. Med. 2014, 56 (Suppl. S10), S18–S22. [CrossRef] [PubMed] 9. Smărăndescu, RA; Călut,u, IM; Ras, cu, A.; Bus,natu, S, .S. Dijagnostički izazovi radioloških zamućenja kod silikoze—Prikaz slučaja. Occup. Med. 2022, 72, 424–427. [CrossRef] [PubMed]
10. Chen, S.; Liu, M.; Xie, F. Globalno i nacionalno opterećenje i trendovi mortaliteta i godina života prilagođenih invalidnosti za silikozu, od 1990. do 2019.: Rezultati globalne studije o teretu bolesti 2019. BMC Pulm. Med. 2022, 22, 240. [CrossRef]
11. Shi, P.; Xing, X.; Xi, S.; Jing, H.; Yuan, J.; Fu, Z.; Zhao, H. Trendovi u globalnoj, regionalnoj i nacionalnoj incidenci pneumokonioza uzrokovanih različitim etiologijama: Analiza iz Globalne studije o teretu bolesti 2017. Occup. Environ. Med. 2020, 77, 407–414. [CrossRef]
12. Glass, DC; Dimitriadis, C.; Hansen, J.; Hoy, RF; Hore-Lacy, F.; Sim, MR Procjene izloženosti silicijum-dioksidu u proizvodnji stolnih ploča od umjetnog kamena i štetni respiratorni ishodi. Ann. Posao. Expo. Zdravlje 2022, 66, 5–13. [CrossRef]
13. Jiang, PR; Cao, Z.; Qiu, ZL; Pan, JW; Zhang, N.; Wu, YF Nivoi TNF- i MMP-9 u plazmi kod pacijenata sa silikozom. EUR. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015, 19, 1716–1720.
14. Blanco-Pérez, JJ; Blanco-Dorado, S.; Rodríguez-García, J.; Gonzalez-Bello, ME; Salgado-Barreira, Á.; Caldera-Díaz, AC; Pallarés-Sanmartín, A.; Fernandez-Villar, A.; González-Barcala, FJ Nivoi inflamatornih medijatora u serumu kao prognostički biomarker kod radnika izloženih silicijum dioksidu. Sci. Rep. 2021, 11, 13348. [CrossRef]
15. Braz, NF; Carneiro, AP; Avelar, NC; Miranda, AS; Lacerda, AC; Teixeira, MM; Teixeira, AL; Mendonça, VA Utjecaj citokina i rastvorljivih receptora na kvalitetu života i funkcionalne kapacitete radnika izloženih silicijum dioksidu. Occup. Environ. Med. 2016, 58, 272–276. [CrossRef]
16. Yucesoy, B.; Vallyathan, V.; Landsittel, DP; Simeonova, P.; Luster, MI Polimorfizmi citokina u silikozi i drugim pneumokoniozama. Mol. Cell Biochem. 2002, 234, 219–224. [CrossRef]
17. Zhang, M.; Peng, LL; Ji, XL; Yang, HB; Ža, RS; Gui, GP Polimorfizmi gena faktora tumorske nekroze povezani su sa silikozom: sistemski pregled i meta-analiza. Biosci. Rep. 2019, 39, BSR20181896. [CrossRef] [PubMed]
18. Corbett, EL; Mozzato-Chamay, N.; Butterworth, AE; De Cock, KM; Williams, BG; Crkveno dvorište, GJ; Conway, DJ Polimorfizmi u promotoru gena faktora nekroze tumora-alfa mogu predisponirati za tešku silikozu kod crnih južnoafričkih rudara. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165, 690–693. [CrossRef] [PubMed]
19. Kurniawidjaja, LM Silikoza i njen napredak pod utjecajem genetske varijacije na TNF-alfa lokusu-308, TNF-alfa i IL-10 citokinu na radnicima tvornica cementa u Indoneziji. Pak. J. Biol. Sci. 2014, 17, 419–423. [CrossRef] [PubMed]
20. Anlar, HG; Bacanli, M.; ˙Irita¸s, S.; Bal, C.; Kurt, T.; Tutkun, E.; Hinc Yilmaz, O.; Basaran, N. Efekti profesionalne izloženosti silicijum dioksidu na oksidativni stres i parametre imunološkog sistema kod keramičarskih radnika u Turskoj. J. Toxicol. Environ. Zdravlje A 2017, 80, 688–696. [CrossRef]
21. Lee, JS; Shin, JH; Lee, JO; Lee, WJ; Hwang, JH; Kim, JH; Choi, BS Nivoi IL-I , IL-6, IL-8, TNF- i MCP-1 u krvi kod pacijenata s pneumokoniozama izloženim neorganskoj prašini. Toxicol. Res. 2009, 25, 217–224. [CrossRef] [PubMed]
22. Sun, J.; Song, P.; Wang, Y.; Chen, Y. Klinička efikasnost acetilcisteina u kombinaciji sa tabletama tetrandrina u liječenju silikoze i učinak na serumski IL-6 i TNF-. Exp. Ther. Med. 2019, 18, 3383–3388. [CrossRef]
23. Salum, KCR; de Castro, MCS; Moreira, VB; Nani, ASF; Kohlrausch, FB Varijacije gena interleukina 1 i 1 povezane su s tuberkulozom kod subjekata izloženih silicijum dioksidu. Am. J. Ind. Med. 2020, 63, 74–84. [CrossRef]
24. Zhou, Y.; Kang, Y.; Zhang, Z.; Liu, J. IL-1RA polimorfizam i pneumokonioza na vrhu osjetljivosti: Meta-analiza. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014, 7, 2204–2208.
25. Liu, J.; Song, HY; Zhu, BL; Pan, LP; Qian, XL Utjecaj izloženosti prašini silicijevog dioksida na nivoe proteina Clara u serumu 16 kod kineskih radnika. Biomed. Environ. Sci. 2019, 32, 47–50. [CrossRef]
26. Zhang, S.; Jia, Q.; Song, J.; Tan, Q.; Yu, G.; Guo, X.; Zhang, H. Klinički značaj CC16 i IL-12 u tečnosti za bronhoalveolarno ispiranje različitih stadijuma silikoze. Ann. Palliat. Med. 2020, 9, 3848–3856. [CrossRef]
27. Naha, N.; Muhamed, JCJ; Pagdhune, A.; Sarkar, B.; Sarkar, K. Club cell protein 16 kao biomarker za rano otkrivanje silikoze. Indijski J. Med. Res. 2020, 151, 319–325. [CrossRef]
28. Sarkar, K.; Dhatrak, S.; Sarkar, B.; Ojha, UC; Raghav, P.; Pagdhune, A. Sekundarna prevencija silikoze i siliko-tuberkuloze periodičnim skriningom radnika izloženih silicijum prašini koristeći serumski protein klub 16 kao proxy marker. Health Sci. Rep. 2021, 4, e373. [CrossRef] [PubMed]
29. Nandi, SS; Lambe, UP; Sarkar, K.; Sawant, S.; Deshpande, J. CC16 komplet za brzu njegu za skrining radnika izloženih silicijum prašini radi ranog otkrivanja silikoze/siliko-tuberkuloze. Sci. Rep. 2021, 11, 23485. [CrossRef] [PubMed]
30. Xue, C.; Wu, N.; Li, X.; Qiu, M.; Du, X.; Ye, Q. Serumske koncentracije Krebsa von den Lungena-6, surfaktantnog proteina D i matriksne metaloproteinaze-2 kao dijagnostičkih biomarkera kod pacijenata sa azbestozom i silikozom: studija slučaj-kontrola. BMC Pulm. Med. 2017, 17, 144. [CrossRef] [PubMed]
31. Ji, X.; Wu, B.; Jin, K.; Luo, C.; Han, R.; Chen, M.; Hou, Z.; Fan, J.; Ni, C. Polimorfizmi promotora MUC5B i rizik od pneumokonioze radnika uglja u kineskoj populaciji. Mol. Biol. Rep. 2014, 41, 4171–4176. [CrossRef] [PubMed]
32. Mohammadi, H.; Dehghan, SF; Golbabaei, F.; Ansari, M.; Yaseri, M.; Roshani, S.; Divani, R. Procjena nivoa neopterina u serumu i urinu kao biomarker za profesionalnu izloženost kristalnom silicijum dioksidu. Ann. Med. Health Sci. Res. 2016, 6, 274–279. [CrossRef] [PubMed]
33. Altindag, ZZ; Baydar, T.; Isimer, A.; Sahin, G. Neopterin kao novi biomarker za evaluaciju profesionalne izloženosti silicijum dioksidu. Int. Arch. Occup. Environ. Zdravlje 2003, 76, 318–322. [CrossRef]
34. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Potencijalna uloga neopterina kao biomarkera za silikozu. Trakia J. Sci. 2005, 3, 37–41.
35. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Serum neopterin kod radnika izloženih neorganskoj prašini koja sadrži slobodni kristalni silicijum dioksid. Cent. EUR. J. Med. 2009, 4, 104–109. [CrossRef]
36. Pozzolini, M.; Scarfì, S.; Gallus, L.; Ferrando, S.; Cerrano, C.; Giovine, M. Silicijum-inducirana fibroza: drevni odgovor ranih metazoana. J. Exp. Biol. 2017, 220, 4007–4015. [CrossRef]
37. Zhang, H.; Sui, JN; Gao, L.; Guo, J. Subkutana primjena infliksimab-atenuirane fibroze pluća izazvane silicijum dioksidom. Int. J. Occup. Med. Environ. Zdravlje 2018, 31, 503–515. [CrossRef] [PubMed]
38. Zhou, T.; Rong, Y.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Guo, J.; Cheng, W.; Wang, H.; Chen, W. Povezanost između proinflamatornih odgovora udisanja silicijum prašine i štetnih efekata na zdravlje među radnicima izloženim prašini. J. Occup. Environ. Med. 2012, 54, 459–465. [CrossRef]
39. Schmidt, JA; Oliver, CN; Lepe-Zuniga, JL; Green, I.; Gery, I. Silicijum-stimulisani monociti oslobađaju faktore proliferacije fibroblasta identične interleukinu 1. Potencijalna uloga interleukina 1 u patogenezi silikoze. J. Clin. Invest. 1984, 73, 1462–1472. [CrossRef] [PubMed]
40. Srivastava, KD; Rom, WN; Jagirdar, J.; Yie, TA; Gordon, T.; Tchou-Wong, KM Presudna uloga interleukina-1beta i sintaze dušikovog oksida u inflamaciji i apoptozi kod miševa izazvanoj silicijum dioksidom. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165, 527–533. [CrossRef] [PubMed]
41. Rabolli, V.; Badissi, AA; Devosse, R.; Uwambayinema, F.; Yakoub, Y.; Palmai-Pallag, M.; Lebrun, A.; De Gussem, V.; Couillin, I.; Ryffel, B.; et al. Alarmin IL-1 je glavni citokin u akutnoj upali pluća izazvanoj mikro- i nanočesticama silicijum dioksida. Dio Fiber Toxicol. 2014, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]
42. Zhang, H.; Wang, R.; Wang, H.; Zhang, W. Dinamičke promjene u ekspresiji Clara ćelijskog proteina i ekspresije surfaktantnog proteina-D u plućnim tkivima i tečnosti za bronhoalveolarno ispiranje pacova tretiranih silicijum dioksidom. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2014, 32, 168–172. [PubMed]
43. Xu, B.; Zhang, H.; Xu, J.; Zhang, T.; Hu, C.; Zhou, H.; Shao, S. Korelacija između plućne fibroze i nivoa KL-6 kod miševa tretiranih silicijum dioksidom. Brada. J. Javno zdravlje 2014, 30, 1536–1538. [CrossRef]
44. Yu, Q.; Fu, G.; Lin, H.; Zhao, Q.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Shi, Y.; Zhang, L.; Wang, Z.; Zhang, Z.; et al. Utjecaj čestica silicijum dioksida na mukocilijarnu strukturu i ekspresiju MUC5B u disajnim putevima C57BL/6 miševa. Exp. Lung Res. 2020, 46, 217–225. [CrossRef]
45. Rimal, B.; Greenberg, AK; Rom, WN Osnovni patogenetski mehanizmi u silikozi: trenutno razumijevanje. Curr. Opin. Pulm. Med. 2005, 11, 169–173. [CrossRef]
46. Turner, MD; Nedjai, B.; Hurst, T.; Pennington, DJ Citokini i hemokini: Na raskršću stanične signalizacije i upalne bolesti. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1843, 2563–2582. [CrossRef]
47. Slavov, E.; Miteva, L.; Prakova, G.; Gidikova, P.; Stanilova, S. Korelacija između TNF-alfa i IL{2}}p40-koji sadrže citokine u silikozi. Toxicol. Ind. Health 2010, 26, 479–486. [CrossRef] [PubMed]
48. Qu, Y.; Tang, Y.; Cao, D.; Wu, F.; Liu, J.; Lu, G.; Zhang, Z.; Xia, Z. Genetski polimorfizmi u genima vezanim za odgovor alveolarnih makrofaga i rizik od silikoze i plućne tuberkuloze kod kineskih rudara željeza. Int. J. Hyg. Environ. Zdravlje 2007, 210, 679–689. [CrossRef] [PubMed]
49. Grimstad, Ø. Faktor nekroze tumora i žilavost. JAMA Dermatol. 2016, 152, 557. [CrossRef] [PubMed]
50. Kaneko, N.; Kurata, M.; Yamamoto, T.; Morikawa, S.; Masumoto, J. Uloga interleukina-1 u općoj patologiji. Inflamm. Regener. 2019, 39, 12. [CrossRef] [PubMed]
51. Voronov, E.; Dotan, S.; Krelin, Y.; Song, X.; Elkabets, M.; Carmi, Y.; Rider, P.; Cohen, I.; Romzova, M.; Kaplanov, I.; et al. Jedinstvene naspram redundantnih funkcija IL-1 i IL-1 u mikrookruženju tumora. Front. Immunol. 2013, 4, 177. [CrossRef]
52. Zhang, JM; An, J. Citokini, upala i bol. Int. Anesthesiol. Clin. 2007, 45, 27–37. [CrossRef]
53. Chen, Y.; Li, C.; Lu, Y.; Zhuang, H.; Gu, W.; Liu, B.; Liu, F.; Sun, J.; Yan, B.; Weng, D.; et al. IL-10-Proizvodnja CD1dhiCD5+ Regulatorne B ćelije mogu igrati kritičnu ulogu u moduliranju imunološke homeostaze kod pacijenata sa silikozom. Front. Immunol. 2017, 8, 110. [CrossRef]
54. Tripathi, SS; Haushila, PP; Bholanath, P. Pregled citokina i receptora u silikozi. J. Appl. Pharm. Sci. 2011, 1, 1–5.
56. Opal, SM; DePalo, VA Anti-inflamatorni citokini. Sanduk 2000, 117, 1162–1172. [CrossRef]
56. Manning, CM; Johnston, CJ; Hernady, E.; Miller, JN; Reed, CK; Lawrence, BP; Williams, JP; Finkelstein, JN Pogoršanje ozljede pluća radijacijom virusnom infekcijom: uloga Clara stanica i sekretornog proteina Clara stanica. Radiat. Res. 2013, 179, 617–629. [CrossRef]
58. Briana, DD; Gourgiotis, D.; Boutsikou, M.; Baka, S.; Marmarinos, A.; Liosi, S.; Hassiakos, D.; Malamitsi-Puchner, A. Clara ćelijski protein u donošenim trudnoćama: Utjecaj intrauterine restrikcije rasta. Pediatr. Pulmonol. 2010, 45, 1186–1191. [CrossRef] [PubMed]
58. Song, Y.; Xiaoguang, L.; Chen, L.; Fan, Z.; Kang, X.; Bai, L.; Wang, Y.; Liu, J. Ekspresija i značaj proteina AQP5 i CC16 u ozljedi pluća nakon reanimacije hemoragičnog šoka kod pacova. Brada. J. Emerge. Med. 2017, 26, 1397–1401. [CrossRef]
59. Kohno, N.; Inoue, Y.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Fujino, S.; Yokoyama, A.; Hiwada, K.; Ueda, N.; Akiyama, M. Razlika u serodijagnostičkim vrijednostima među KL-6-povezanim mucinima klasificiranim kao klaster 9. Int. J. Cancer 1994, 8 (Suppl. S8), 81–83. [CrossRef]
60. Kobayashi, J.; Kitamura, S. KL-6: Serumski marker za intersticijsku pneumoniju. Sanduk 1995, 108, 311–315. [CrossRef] [PubMed]
61. Ohnishi, H.; Yokoyama, A.; Kondo, K.; Hamada, H.; Abe, M.; Nishimura, K.; Hiwada, K.; Kohno, N. Komparativna studija KL-6, surfaktantnog proteina-A, surfaktanta proteina-D i monocitnog hemoatraktantnog proteina-1 kao serumskih markera za intersticijske bolesti pluća. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165, 378–381. [CrossRef] [PubMed]
63. Kohno, N.; Awaya, Y.; Oyama, T.; Yamakido, M.; Akiyama, M.; Inoue, Y.; Yokoyama, A.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Hiwada, K. KL-6, glikoprotein sličan mucinu u tečnosti za bronhoalveolarno ispiranje pacijenata sa intersticijskom bolešću pluća. Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 148, 637–642. [CrossRef]
63. Ohshimo, S.; Yokoyama, A.; Hattori, N.; Ishikawa, N.; Hirasawa, Y.; Kohno, N. KL-6, ljudski MUC1 mucin, promovira proliferaciju i preživljavanje fibroblasta pluća. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 338, 1845–1852. [CrossRef]
64. Wakamatsu, K.; Nagata, N.; Kumazoe, H.; Oda, K.; Ishimoto, H.; Yoshimi, M.; Takata, S.; Hamada, M.; Koreeda, Y.; Takakura, K.; et al. Prognostička vrijednost serijskih mjerenja KL-6 u serumu kod pacijenata sa idiopatskom plućnom fibrozom. Respir. Investig. 2017, 55, 16–23. [CrossRef]
65. Nacionalni centar za biotehnološke informacije. MUC5B Mucin 5B, oligomerna sluz/formiranje gela [Homo sapiens (ljudi)]—Gen. Dostupno na mreži: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/727897 (pristupljeno 20. novembra 2022.).
