Bioaktivnost, bioraspoloživost i transformacije crijevne mikrobiote fenolnih jedinjenja u ishrani: implikacije za COVID-19

Kontaktni e-mailtina.xiang@wecistanche.comza više informacija

Od januara 2020. Elsevier je kreirao COVID-19 resursni centar sa besplatnim informacijama na engleskom i mandarinskom o romanukorona virus COVID-19. Resursni centar COVID-19 smješten je na Elsevier Connect, javnoj web stranici za vijesti i informacije kompanije.

Elsevier ovim daje dozvolu da sva svoja istraživanja vezana za COVID-19- koja su dostupna u resursnom centru COVID-19 - uključujući ovaj istraživački sadržaj - odmah stavi na raspolaganje u PubMed Centralu i drugim javno finansiranim repozitorijumima, kao što je SZO COVID baza podataka s pravima za neograničenu ponovnu upotrebu istraživanja i analize u bilo kojem obliku ili na bilo koji način uz navođenje originalnog izvora. Elsevier daje ova odobrenja besplatno sve dok je resursni centar COVID-19 aktivan.

Abstract

Izbijanje misteriozne upale pluća krajem 2019. godine povezano je sa širokim istraživačkim interesom širom svijeta. Thekoronavirusbolest-19(COVID-19) cilja više organa putem upalnih, imunoloških i redoks mehanizama, a do sada nije identificiran nijedan efikasan lijek za njenu profilaksu ili liječenje. Upotreba bioaktivnih jedinjenja u ishrani, kao što su fenolna jedinjenja (PC), pojavila se kao pretpostavljeni nutritivni ili terapijski pomoćni pristup za COVID-19. U ovoj studiji razmatraju se naučni podaci o mehanizmima koji su u osnovi bioaktivnosti PC-a i njihovoj korisnosti u ublažavanju COVID-19. Osim toga,antioksidans, proučavaju se antivirusni, antiinflamatorni i imunomodulatorni efekti dijetalnog PC-a. Štaviše, implikacije probave na pretpostavljene prednosti dijetetskog PC-a protiv COVID-19 predstavljene su razmatranjem bioraspoloživosti i biotransformacije PC-a od strane crijevne mikrobiote. Konačno, sigurnosni problemi i moguće interakcije PC-ja s lijekovima i njihove implikacijeCOVID-19raspravlja se o terapiji. © 2021 Elsevier Inc. Sva prava pridržana. Ključne riječi: Koronavirus; SARS-CoV-2}}; Kurkumin; Resveratrol; kvercetin; Oksidativni stres; Inflamacija; Imunološki sistem.

1. Uvod

Izbijanje teškog akutnog respiratornog sindroma krajem 2019. godine rezultiralo je velikom zdravstvenom zabrinutošću u cijelom svijetu. Bolest uzrokovanakorona virus (COVID-19)pokrenut je u Wuhanu (Kina) i proširio se po cijelom svijetu. Stoga je Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) proglasila bolest pandemijom. Do 28. aprila 2021. SZO je registrovala više od 145 miliona zaraženih, a broj umrlih je premašio 3 miliona [172]. Uzročnik, novi teški akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS CoV-2), pripada velikoj porodici virusa koji mogu inficirati životinje i ljude, uzrokujući respiratorna, gastrointestinalna, jetrena i neurološka oboljenja [168]. SARS-CoV-2 ima veću prenosivost i infektivnost, ali nižu stopu smrtnosti u poređenju s drugim koronavirusima (CoV), poput onih koji uzrokuju teški akutni respiratorni sindrom (SARS-CoV) i bliskoistočni respiratorni sindrom (MERS). -CoV) [93].

Većina osoba zaraženih SARS-CoV{1}} je asimptomatska ili imaju blage simptome, najvjerovatnije zbog aktivacije imunog sistema. Međutim, bolest evoluira u akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), akutne srčane komplikacije, sindrome višestruke disfunkcije organa, septički šok i smrt kod oko 20 posto inficiranih (običnih ljudi s nekim komorbiditetom) [52]. Vjeruje se da su ove komplikacije povezane s teškiminflamatornoioksidativni stresodgovori izazvani replikacijom virusa [175].

Uprkos ozbiljnosti bolesti, ne postoji efikasna terapija za poboljšanje ishoda kod pacijenata sa sumnjivim ili potvrđenimCOVID-19. U ovom kontekstu, nutricionističke strategije za smanjenje rizika ili ublažavanje simptoma COVID- 19 su dobile značajnu pažnju. Kao nefarmakološki komplementarni pristup, suplementacija ishrani nutraceutika i probiotika je lako dostupna i ne pokazuje nikakve ili malo nuspojava [66,67]. U tom smislu, fenolna jedinjenja (PC) su se pojavila kao pretpostavljeni nutritivni ili pomoćni terapeutici za COVID- 19 jer su ova jedinjenja povezana sa zdravstvenim prednostima protiv nekoliko patologija [47]. Štaviše, PC ispoljava prebiotičke efekte, utječući na mikrobiotu crijeva i ublažavajući gastrointestinalne komplikacije prijavljene u COVID-19. PC se metabolizira mikrobiotom debelog crijeva i rezultirajući proizvodi mogu se apsorbirati u crijevima i imati blagotvoran učinak na nekoliko organa [149].

Unatoč postojećoj literaturi o efektima PC-ja na nekoliko virusa, samo nekoliko studija je pokazalo njihovo djelovanje protiv CoV-a [8,98]. Nedavna studija je pregledala potencijalnu sposobnost PC-a u prevenciji i terapiji COVID-19 adresirajući molekularne puteve modulirane PC-om [89]. Međutim, u ovom pregledu nije se raspravljalo o utjecaju probave i metabolizma na bioraspoloživost PC-ja ili o efektima PC metabolita dobivenih iz crijevne mikrobiote na pretpostavljenu ulogu PC-ja uCOVID-19. Štaviše, nisu riješeni sigurnosni problemi i moguće interakcije lijekova.

Ovaj pregled rezimira trenutne dokaze u vezi sa bioaktivnim mehanizmima dijetetskog PC-a protiv manifestacija COVID-19, kao i utjecaja bioraspoloživosti i transformacija crijevne mikrobiote na navodne efekte PC-a. Osim toga, riješeni su sigurnosni problemi i interakcija dijetetskog PC-a s lijekovima koji se koriste za ublažavanje određenih manifestacija COVID-19.

2. Metode

Baze podataka PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) i ScienceDirect (HTTPS:// www.sciencedirect.com) korištene su za pretraživanje članaka pomoću kombinacije pojmova:koronavirus, COVID-19, SARS, MERS, gripa, NF-kB, citokinska oluja, imunomodulacija, I fenolna jedinjenja, antocijanini, flavonoidi, izoflavoni, ishrana, fitokemikalije, bioaktivna jedinjenja ioksidativni stres. Kako ovo nije bio sistematski pregled, kriterijumi isključenja i uključivanja nisu definisani. Razmotreni su svi članci zaključno sa 20. avgustom 2020. godine, a u recenziju su uključeni oni koji daju relevantne podatke za raspravu.

3. Pregled infekcije SARS-CoV-2

CoV su jednolančani RNA virusi sa omotačem i inficiranim različitim vrstama domaćina. Strukturno, CoVs imaju četiri strukturna proteina: šiljak (S), membranu, omotač i nukleokapsid [181]. S protein posreduje u ulasku SARS-CoV-2 u ćeliju domaćina vezivanjem za receptor enzima koji konvertuje angiotenzin 2 (ACE2) u ćelijama domaćina [145]. Unos CoV aktivira transmembransku proteazu serin 2 (TMPRSS2); ovo je, zajedno sa ACE2, glavna determinanta ulaska ovog virusa [145].

Replikaciju CoV posreduje RNA polimeraza za proizvodnju poliproteina. Ove poliproteine ​​obrađuju proteaze virusa, proteaza slična papainu (PLPro) i glavna proteaza serina (proteaza slična himotripsinu-3CLPro). Zatim, virusna glasnička RNA (mRNA) se koristi za konstruiranje virusnih proteina (sazrevanje) koji se naknadno oslobađaju [185]. Helikaza (Nsp13) je visoko konzerviran enzim u svim CoV i ključan je za replikaciju virusa, što ga čini obećavajućom metom za antivirusne terapije [137].

Nakon infekcije SARS-CoV{1}}, povećanje virusnog opterećenja uzrokujeinflamatornocitokinska oluja, oslobađanje citokina van kontrole, što dovodi do hiperinflamatornog stanja u domaćinu [96]. Nuklearni faktor kapa B (NF-κB) igra značajnu ulogu u regulaciji ekspresije mnoštva gena uključenih u imunološke i upalne odgovore [176]. Jednom aktiviran, NF-κB put takođe promoviše diferencijaciju T i B ćelija [92,117].

Jedan od glavnih puteva za aktivaciju NF-ĸ nakon CoV infekcije je put primarnog odgovora mijeloične diferencijacije 88 (MyD88) kroz receptore za prepoznavanje uzoraka (PRR). Ovaj put indukuje razne proinflamatorne citokine, uključujući interleukin (IL)-6 i TNF- [60,153]. ACE2 se endocitozira zajedno sa SARS-CoV-2, što rezultira smanjenjem ACE2 na stanicama, nakon čega slijedi povećanje serumskog angiotenzina II (Ang II) [61]. Ang II djeluje i kao vazokonstriktor i pro-inflamatornocitokin preko Ang II-receptora tipa 1 (AT1R). Osa Ang II-AT1R aktivira NF-ĸ i indukuje faktor nekroze tumora- (TNF-), receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR) i rastvorljivi oblik IL-6 receptora (SIL-6R) putem dezintegrin i metaloproteaza 17 (ADAM17) [60,61,153]. Dakle, što je virusno opterećenje veće, to je niža koncentracija ACE-2 zbog vezivanja virusa, što uzrokuje povećanje nivoa Ang II u serumu, čime se aktivira NF-ĸ put. Prijavljeno je da određeni glukokortikoidi, kao što su metilprednizolon, prednizon i deksametazon, inhibiraju aktivaciju NF-κ i koriste se u liječenjuCOVID-19u nekoliko zemalja [150]. Stoga bi supstance sa istim mehanizmom djelovanja bile važni pretpostavljeni agensi za suzbijanje ove bolesti.

Prekomjerna proizvodnja reaktivnih vrsta kisika (ROS) i deprivacijaantioksidansMehanizmi su ključni događaji za replikaciju virusa i posljednju bolest povezana s virusom [21,33]. Pored toga, varijacije u ćelijskom pH, smanjenje nivoa redukovanog glutationa (GSH) i aktivnost porodice NADPH oksidaze (NOX) su važni događaji. Proizvodnja ROS-a izvedena iz NOX4- je modulirana pomoću ACE2 [21,33]. Nadalje, slobodni radikali, kao što su superoksidni anjonski radikal (O2•–), hlor oksid (ClO–), dušikov oksid (NO) i peroksinitrit (ONOO–) mogu biti uzrok smrti uzrokovane virusom pneumonije [173]. Osim toga, oksidativni stres nastaje ne samo zbog oslobađanja ROS-a već i zbog prooksidativnih citokina, kao što su TNF- i IL-1, koji se oslobađaju aktivacijom fagocita [141].

Oksidativni stresigra ključnu ulogu u patogeneziCOVID-19. Perpetuira citokinsku oluju, kao i pogoršava hipoksiju, uključujući mitohondrijalnu disfunkciju [18]. Interakcija između ROS i citokinske oluje stvara samoodrživi ciklus između citokinske oluje i oksidativnog stresa, što dovodi do zatajenja više organa kod teških pacijenata sa COVID-19 čije stanje napreduje do sepse i šoka [18,173].

Nrf2-posredovaoantioksidansSistem je bitan mehanizam za zaštitu ćelija od oksidativnih povreda. Pod oksidativnim stresom, faktor transkripcije Nrf2 (faktor 2 povezan s nuklearnim faktorom eritroida 2-) se translocira u jezgro i koordinira aktivira citoprotektivne gene protiv oksidativnog stresa (OS) vezivanjem zaantioksidansodgovorni element (ARE) u promotorskoj regiji DNK. Osim toga, Nrf2 reguliše gene uključene u imunitet i upalu, kao i u mehanizme koji utiču na osjetljivost virusa i replikaciju respiratornih i nerespiratornih infekcija [73,79,121,152,39,86].

JednomCOVID-19pokazalo se da ciljaju više organa putem upalnih, imunoloških i redoks mehanizama, a bioaktivna jedinjenja u ishrani koja moduliraju ove mehanizme mogu biti nutritivna alternativa za kontrolu težine bolesti.

4. Potencijalna uloga PC-a na manifestacije SARS-CoV-2

PC ima najmanje jedan aromatični prsten sa jednom ili više vezanih hidroksilnih grupa. Prema svojoj hemijskoj strukturi, mogu se podijeliti u nekoliko klasa: fenolne kiseline, tanini, lignani, flavonoidi, stilbeni, kumarini i kurkuminoidi (dodatni materijal, sl. S1). Oni su proizvodi sekundarnog metabolizma biljaka, koji pružaju osnovne funkcije, uključujući zaštitu biljaka od biljojeda i mikrobnih infekcija, privlačnost za oprašivače i životinje koje raspršuju sjemenke, alelopatske efekte, UV zaštitu i signalne molekule tokom formiranja korijenskih čvorića koji fiksiraju dušik. [56,32]. U ljudskoj ishrani PC je odgovoran za efekte na zdravlje zbog svogantioksidans, protuupalna, imunološka i prebiotička svojstva [151]. Sve veći broj dokaza ukazuje na to da skromni dugotrajni unos PC-a može imati povoljne efekte na učestalost hroničnih bolesti ([114]; Paquette, 2017; [130]). Uprkos nekoliko studija ljudske intervencije o učinku PC na prevenciju i moguće liječenjeCOVID-19, već je prijavljeno da ova jedinjenja pokazuju antivirusnu aktivnost protiv CoV infekcije, kao i jakuantioksidansi protuupalna svojstva, što ukazuje na njihovu potencijalnu ulogu u ublažavanju ove zarazne bolesti.

4.1. Antivirusni učinak PC-a protiv COV infekcija

Dobar antivirusni agens trebao bi spriječiti rast virusa u inficiranim stanicama tako što inhibira njihovo vezivanje, prodiranje, uklanjanje omotača, replikaciju genoma i ekspresiju gena. Tabela 1 sumira studije o antivirusnim efektima PC protiv CoV-a.

4.1.1. Tea PC

PC je glavna bioaktivna komponenta Camellia sinensis L., čiji se listovi koriste za pripremu zelenog i crnog čaja [36]. Antivirusno djelovanje zelenog i crnog čaja PC u profilaksi i liječenju COVID-19 nedavno je pregledano [112].

Studije molekularnog spajanja (računarske procedure za traženje liganada koji se uklapaju u mjesto vezivanja proteina) otkrile su {{0}}izoteaflavin-3-galat, teaflavin-3,3-galat, i taninska kiselina kao efikasni inhibitori 3CLPro (IC50 < 10="" µm)="" [22],="" što="" bi="" navodno="" uticalo="" na="" replikaciju="" cov.="" istraživači="" su="" izvijestili="" da="" je="" grupa="" galata="" vezana="" za="" 3'="" poziciju="" važna="" za="" interakciju="" sa="" 3clpro.="" još="" jedna="" nedavna="" in="" silico="" studija="" otkrila="" je="" snažnu="" interakciju="" epigalokatehin="" galata="" (egcg),="" epikatehin="" galata="" (ekg)="" i="" galokatehin{10}}galata="" (gcg)="" sa="" jednim="" ili="" oba="" katalitička="" ostatka="" 3clpro="" [54].="" štaviše,="" predviđeno="" je="" da="" su="" kompleksi="" između="" proteaze="" i="" ovih="" pc="" visoko="" stabilni.="" theaflflavin,="" jedinjenje="" odgovorno="" za="" narandžastu/crnu="" boju="" crnog="" čaja,="" je="" snažan="" inhibitor="" rna="" polimeraze="" sars-cov-2="" [94].="" katehin="" galat="" (cg)="" i="" galokatehin="" galat="" (gcg)="" pokazali="" su="" visoku="" inhibitornu="" aktivnost="" protiv="" sars-cov-2="" n="" proteina="" na="" način="" ovisan="" o="" koncentraciji="" i="" utjecali="" na="" replikaciju="" virusa.="" ovi="" pc="" u="" koncentraciji="" od="" 0,05="" µg/ml="" pokazali="" su="" više="" od="" 40="" posto="" inhibitorne="" aktivnosti="" na="" kvantnim="" tačkama="" konjugiranim="" rna="" oligonukleotidima="" dizajniranom="" čipu="">

4.1.2. Kurkumin

Kurkumin je predložen kao potencijalna opcija liječenja za pacijente s COVID-19 [187] jer inhibira ACE2 i suzbija ulazak SARS-CoV-2 u ćelije [158]. U drugoj studiji molekularnog spajanja, kurkumin je pokazao inhibitorni efekat na SARS-CoV-2 S protein i njegov ćelijski receptor ACE2, s većim afinitetom od lijekova kao što su nafamostat i hidroksiklorokin [105]. Pri EC50 većem od 10 µM, kurkumin je inhibirao replikaciju virusa smanjenjem broja S proteina prisutnih u kulturi Vero E6 ćelija inficiranih SARS-CoV [169].

4.1.3. Resveratrol

Zaštitni učinak resveratrola protiv više virusa nedavno je pregledan [1]. Resveratrol se stabilno vezuje za virusni protein/ACE2 receptorski kompleks SARS-CoV-2, što ukazuje na to da je obećavajući agens protiv COVID-19 tako što razbija protein S virusa [162]. Pored toga, stilben je smanjio ekspresiju N proteina u SARS-CoV-2 i smanjio apoptozu Vero E6 ćelija. Štaviše, resveratrol je ublažio smrt ćelija Vero E6 izazvanu MERS-CoV, najvjerovatnije zbog antivirusnog efekta jer su nivoi MERS CoV RNK i titra virusa bili niži u ćelijama tretiranim resveratrolom (150-250 µM) [91].

4.1.4. kvercetini povezanim PCA

nedavna recenzija predstavila je dokaze za upotrebukvercetinzajedno sa vitaminom C u terapiji i profilaksi

COVID-19 (Colunga [15]).kvercetinje identifikovan na superkompjuterskom ekranu SUMMIT za priključivanje droga i analizama obogaćivanja genskog skupa eksperimenata sa profilisanjem ekspresije kao dobar terapeutski kandidat protiv infekcije SARS-CoV-2 [55]. Prema ovom sistemu,kvercetininhibirao ekspresiju nekoliko potencijalnih gena za promociju COV infekcije [55]. Osim toga, studije pristajanja su pokazale da se miricetin i fitomedicina Equivir koji sadrži miricetin vezuju za ACE2 receptor i sprječavaju COVID-19 izazvan SARS-CoV-2- [119].kvercetininhibirao 3CLPro iz MERS-CoV (IC50=34.8 µM), dok nije otkrivena inhibitorna aktivnost protiv MERS-CoV PLPro [124]. Drugi PC koji se odnose na kvercetin, kao što su miricetin i skutelarin, pokazali su inhibitorno djelovanje protiv SARS-CoV helikaze [183]. Luteolin, PC strukturno povezan s kvercetinom, efikasno je inhibirao ulazak divljeg tipa SARS-CoV u ćelije Vero E6 [182]. U nedavnoj studiji, kineski lijek Lianhuaqingwen, koji je sadržavao kvercetin, luteolin i kempferol, inhibirao je replikaciju SARS-CoV-2 s vrijednošću IC50 od 411,2 µg.mL–1 u Vero E6 ćelijama [138].

4.1.5. PC iz raznih izvora

Ekstrakt Sambucus nigra je izvor nekoliko antocijana (cijanidin {{0}}sambubiozid koji čini skoro polovinu njih) i kvercetin 3-rutinozid [161]. Ekstrakt S. nigra (0.004 g/mL) smanjio je titar virusa infektivnog bronhitisa (IBV). Ovaj virus je patogeni kokošji koronavirus, a oštećenje virusne membrane je najvjerovatniji mehanizam koji su prijavili radnici, kompromitirajući strukturu ovojnice i formiranje vezikula [23]. Forsythia suspensa Vahl. se široko koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini i bogat je forsitozidom A. Ovaj PC je inhibirao CEK infekciju IBV-om na način ovisan o dozi (0,16–0,64 mM). Direktan virucidni efekat je uočen kada je primenjen PC

prije IBV-a, ali ne i kada su ćelije prethodno bile inficirane [90]. Papiriflavonol A, prisutan u Broussonetia papyrifera, je najsnažniji inhibitor PLPro, sa IC50 vrijednošću od 3,7 µM [124]. Drugi PC iz iste biljke (broussochalcone B, broussochalcone A, 4-hydroxyisolonchocarpin, papyriflflavonol A, 3 -(3-metil but-2- enil)-3,4,{{ 12}}trihidroksifllavan, kazinol A, kazinol B, brusoflavan A, kazinol F i kazinol J) bili su jači protiv PLPro nego protiv 3CLPro. Studija molekularnog spajanja otkrila je da hesperidin, mandarina i naringenin iz Citrus sp. predstavio visok afinitet za domen koji veže receptor iz S proteina i domen proteaze iz ACE2 ćelije domaćina [158].

4.2. Antioksidativna svojstva

Antioksidativni kapacitet PC-a je naširoko istražen proteklih godina. Često predstavlja osnovu za nekoliko njihovih zaštitnih efekata na žive ćelije. Mehanizmi koji su u osnovi antioksidativnih kapaciteta PC-a uključuju sposobnost heliranja metalnih jona, uklanjanje ROS-a i zaštitu antioksidativne odbrane [103].

4.2.1. Direktna antioksidativna svojstva

Sposobnost direktnog čišćenja PC-a se ispoljava ili učešćem u reakcijama koje uključuju doniranje jednog elektrona (tj. kao H) ili redukcijom hidroperoksida u alkohol. Ovo sprječava stvaranje hidroksilnih ili alkoksilnih radikala [45]. Antioksidativna aktivnost PC je direktno povezana sa njihovom hemijskom strukturom [5]. Prisustvo -CH2COOH i -CH=CHCOOH grupa na benzenskom prstenu u fenolnim kiselinama pojačava njihovu antioksidativnu aktivnost u poređenju sa -COOH grupom (dodatni materijal, slika S1). Osim toga, metoksilne (-OCH3) i fenolne hidroksilne (-OH) grupe promovišu antioksidativne aktivnosti ove klase PC-a [25]. Za flavonoide, najvažnija strukturna karakteristika koja doprinosi visokom kapacitetu čišćenja je hidroksilna struktura B prstena [139] (dodatni materijal, slika S1). Hidroksilne grupe na ovom prstenu doniraju vodonik i elektrone da stabilizuju ROS, uključujući hidroksilne i peroksilne radikale, stvarajući radikalni oblik antioksidansa sa većom hemijskom stabilnošću od početnog radikala. Formiranje ovih relativno dugovječnih radikala može modificirati radikalima posredovane oksidacije [127] koje su upletene u nekoliko bolesti, uključujući infekciju SARS-CoV{18}}. Osim toga, sposobnost heliranja metala može doprinijeti antioksidativnim svojstvima PC-a. Flavonoidi predstavljaju jake nukleofilne centre sa visokim afinitetom za metalne jone; oni su primarni katalizatori odgovorni za proizvodnju ROS u ćelijama [48].

4.2.1.1. Studije zasnovane na ćelijama.

Prekomjerni nivoi ROS-a zajedno sa smanjenjem antioksidativne obrane uzrokovane SARS-CoV-2 infekcijom izazivaju štetne efekte na funkcije plućnih stanica (epitelne ćelije pluća i endotelne stanice) i crvenih krvnih stanica (RBC) (utječu na ćelijsku membranu i funkcionalnost hem grupe), što uzrokuje hipoksičnu respiratornu insuficijenciju uočenu u najtežim slučajevima COVID-19 ([83]; [115]). Stoga bi hvatači slobodnih radikala, kao što je PC, mogli biti korisni ko-adjuvantni terapeutici za većinu ranjivih pacijenata.

Tabela S1 (Dopunski materijal) predstavlja neke PC sa antioksidativnim svojstvima uočenim u nekoliko ćelijskih linija, uključujući ćelije epitela pluća i endotela, i eritrocite. Konkretno, stilbene resveratrol igra potencijalnu terapeutsku ulogu u epitelnim stanicama pluća ublažavanjem oksidativnog stresa nastalog nakon infekcije Pseudomonas aeruginosa [19] i Streptococcus pneumoniae [188]. Antioksidativni efekat resveratrola je takođe demonstriran u i) endotelnim ćelijama krvnih žila pluća, gde je 0.1 do 10 µM jedinjenja atenuisalo HMGB1-indukovano mitohondrijalno oksidativno oštećenje i štitilo endotelnu barijeru pluća [35 ] i u ii) eritrocitima, gdje je 100 µM spoja spriječilo ćelijsku oksidaciju koju generiše H2O2 [135]. Antioksidativni potencijal resveratrola protiv H2O2-indukovanog oksidativnog stresa u eritrocitima je potenciran interakcijom drugih PC prisutnih u ekstraktu crnog vina [154].

Kao što je prikazano u Tabeli S1 (Dopunski materijal), PC iz maslinovog ulja, zelenog čaja i citrusnog voća pokazao je zaštitni antioksidativni učinak na epitelne ćelije pluća i eritrocite. Među određenim PC maslinovim uljem, 3,4-dihidroksi fenil etanol-elenolna kiselina i hidroksitirosol ispoljili su najveću zaštitnu aktivnost pri 3 µM u oksidativnom stresu izazvanom AAPH u eritrocitima [123]. Oleuropein (462,5 µM) je smanjio status oksidativnog stresa epitelnih ćelija pluća A549, dok je ovaj efekat bio izraženiji kada je jedinjenje inkapsulirano u nanostrukturirane lipidne nosače [63]. Među zelenim čajem PC, EGCG (30 µM) najefikasnije je potisnuo hemolizu izazvanu AAPH u eritrocitima [85] i fllflavonoidnu frakciju sokova od narandže i bergamota (koji su sadržavali vicenin{13}}, neohesperidin, narirutin, naringenperid, hesperidin , i nobiletin) smanjili su stvaranje ROS u epitelnim stanicama pluća [43].

4.2.1.2. Ljudske studije.

Antioksidativna aktivnost PC-a uglavnom je istraživana ili in vitro ili in vivo na životinjskim modelima [41,103], dok su studije na ljudima, odnosno klinička ispitivanja još uvijek ograničena. Tabela S2 (Dopunski materijal) sumira studije o antioksidativnim efektima nekih od odabranih PC kod ljudi. Mogućnost direktnog in vivo antioksidativnog djelovanja oduvijek je bila dovedena u pitanje jer zahtijeva prisustvo PC-a na tačnoj lokaciji formiranja ROS. Ovo prisustvo može biti ograničeno niskom bioraspoloživošću PC-a, što se uglavnom pripisuje njihovoj slaboj apsorpciji u crijevima, brzoj metabolizaciji i brzoj eliminaciji [24]. Metabolizam i bioraspoloživost PC-a [30,103] su ključni aspekti koje treba uzeti u obzir za sveobuhvatniju procjenu efekta ovih spojeva na promicanje zdravlja, kao što je dalje objašnjeno u Odjeljku 6. Ipak, određene studije su provedene koristeći hranu bogatu antioksidansima i napici koji su pokazali da PC iz čajeva (crnog i zelenog), vina, grožđa, maslinovog ulja, bobičastog voća, te voća i povrća poboljšavaju antioksidativni status (antioksidativna aktivnost plazme) kod zdravih osoba (Dodatni materijal, Tabela S2).

4.2.2. Genetska modulacija enzimske antioksidativne odbrane

Nedavno je objavljeno da mehanizmi djelovanja PC-a uključuju procese više od direktnog čišćenja ROS-a. Na primjer, ova jedinjenja i) aktiviraju faktore transkripcije uključene u Nrf2-ARE put i induciraju antioksidativne enzime, ii) pokazuju ksenohormetički efekat i iii) poboljšavaju ćelijsku homeostazu zbog svoje aktivnosti vezivanja za peptide i proteine ​​[155] .

Iako su nedavne studije izvijestile o potencijalnoj upotrebi određenih PC-a u liječenju COVID-19, one su uglavnom bile fokusirane na mehanizme antivirusnog djelovanja [101]. Zatim, efekti PC-a na endogeni antioksidativni sistem moduliranjem Nrf2 puta [77] i njegove implikacije na terapiju COVID-19 jedva da su obrađene. PB125, fitokemijski dodatak prehrani koji sadrži mješavinu ekstrakata s karnozolom (6 posto) i karnozičnom kiselinom (15 posto) iz Rosmarinus Officinalis, withaferin A (2 posto) iz Withania somnifera i luteolina (98 posto) iz Sophora japonica u omjeru od 15:5:2 (m/m/m) i ekstrahiran sa 50 mg miješanog praha po mL u etanolu, bio je snažan aktivator Nrf2 u koncentracijama u rasponu od 4 do 22 µg/mL u HepG2 ćelijskoj liniji [65] . Nadalje, PB125 je smanjio ekspresiju mRNA ACE2 i TMPRSS2 u koncentraciji od 16 µg/mL u HepG2 ćelijama iz ljudske jetre [107]. Osim toga, PB125 je značajno smanjio regulaciju 36 gena koji kodiraju citokine u endotoksin stimuliranim primarnim endotelnim stanicama humanih plućnih arterija. S obzirom na to da je nekoliko od ovih citokina identificirano u "oluji citokina" uočenoj u smrtnim slučajevima COVID-19, studijska grupa je sugerirala da aktivacija Nrf2 značajno smanjuje intenzitet oluje kod pacijenata pogođenih COVID-19 [107].

PC modulira endogeni antioksidativni sistem tokom određenih virusnih infekcija [80]. Oralna suplementacija kvercetinom (1 mg/dan 5 uzastopnih dana) paralelno sa instilacijom virusa gripe povećala je aktivnosti katalaze (CAT) i superoksid dismutaze (SOD) i koncentraciju GSH. Stoga, kvercetin može zaštititi pluća od ROS-a koji nastaje tijekom infekcije virusom gripe obnavljanjem endogenih antioksidansa. Kvercetin (20 µg/L) je istovremeno inducirao translokaciju Nrf2 iz citosola u jezgro i ekspresiju hem oksigenaze (HO-1) i NAD(P)H kinon dehidrogenaze 1 (NQO1) (drugi enzimi regulirani Nrf2 put) u alveolarnim makrofagima, što sugerira da je suplementacija s kvercetinom bila korisna u liječenju respiratornih virusnih infekcija [179]. U skladu s tim, raspravljano je o povećanju antioksidativne odbrane aktiviranjem Nrf2 flavonoidima [143] i vjerovatno doprinosi njihovom protuupalnom svojstvu. Nadalje, nekoliko drugih studija pokazalo je da flavonoidi moduliraju inflamatorni odgovor aktiviranjem puteva koji indukuju transkripciju antioksidativnih i odbrambenih sistema za detoksikaciju [131]. Ova interakcija između antioksidativnih i antiinflamatornih efekata PC-a pojačava njihovu navodnu korisnu ulogu protiv manifestacija SARS-CoV-2 infekcije.

4.3. Imunomodulatorno i protuupalno djelovanje

Imunomodulatorna sposobnost PC-a je dokazana njegovom sposobnošću da modulira NF-k put potiskivanjem aktivacije IKK ili sprečavanjem vezivanja NF-κB za DNK. Osim toga, PC modulira ekspresiju pro-upalnih gena i proizvodnju citokina, osim što utječe na nekoliko populacija imunoloških ćelija [165,174].

Prirodne ubice (NK), T i B ćelije su posebno važne za borbu protiv COVID-19 infekcije jer su ključni igrači u imunološkom odgovoru protiv bakterija i virusa. Limfopenija (tj. nizak broj T, B i NK ćelija) je jedan od znakova infekcije COVID- 19. Stoga su relevantni terapeutski ili dijetetski agensi koji povećavaju broj imunoloških ćelija [95].

Primjena PC-a iz Cassia auriculata (25-100 mg/kg tjelesne težine) povećala je broj T i B ćelija, kao i proliferaciju i osjetljivost T ćelija kod starijih pacova [71]. Resveratrol (2,5 µg/mL) ne samo da je povećao procenat CD4 plus i CD8 plus T ćelija, već je i stimulisao aktivnost CD8 plus T limfocita i NK ćelija [42]. Honokiol, PC ekstrahovan iz kore stabla magnolije, u dozi od 120 mg/kg t. In vitro i in vivo studije su pokazale da EGCG inhibira migraciju monocita i povećava populaciju regulatornih T-ćelija [110,166].

Višestruki PC, kao što su narirutin [58], butein [69], trans cinamaldehid i 2-metoksicinamaldehid [134], hidroksitirosol [9], kamebacetal A [64], kamebakaurin [64], ekscisanin A [64], opisano je da kamebanin [64], piceatannol [12], naringin [2] (Ahmad et al., 2014), sinapinska kiselina [186] i malvidin [31] inhibiraju aktivaciju NF-k puta. Osim izolovanog PC-a, biljni ekstrakti koji sadrže višestruki PC, naime fenolne kiseline, flavonoide, pa čak i prekursore PC-a kao što su kininska i šikimična kiselina, inhibiraju NF-k put in vitro u koncentracijama u rasponu od 10 do 300 µg/mL [126,189] .

Citokinska oluja, masovno lučenje proinflamatornih citokina, jedan je od najgorih znakova COVID-19 patologije, koji često dovodi do velikih komplikacija [27,96,111]. Shodno tome, studije su pokazale da PC može inhibirati lučenje proinflamatornih citokina u nekoliko stanja. Na primjer, kempferol (28,62 µg/mL) značajno je smanjio koncentraciju IFN-a u ljudskim kulturama pune krvi, dok je oleuropein (54,05 µg/mL) smanjio koncentraciju IL-1 [113]. Resveratrol je smanjio nivoe TNF-a i IL-6 in vivo (100 mg/kg t. 49]. Štaviše, lučenje TNF-a i IL-6 je smanjeno u ljudskim primarnim monocitima oligonolom (25 µg/mL), mješavinom PC-a niske molekularne težine dobivene iz voća ličija [88]. U koncentracijama u rasponu od 10,8 do 61 µg/mL, kvercetin, fisetin, apigenin, resveratrol i rutin inhibiraju proizvodnju IL-6, dok kurkumin i djelimično fisetin (7,4 odnosno 11,4 µg/mL, respektivno) potiskuju proizvodnju TNF- u makrofagima inficiranim virusom denga (DENV-2) [70]. Osim toga, fisetin, apigenin i resveratrol smanjuju proizvodnju IL-10, dok rutin i fisetin inhibiraju proizvodnju IFN-a [70]. Sveukupno, ovi podaci su pokazali da imunomodulatorna i protuupalna svojstva dijetetskog PC-a podržavaju moguću ulogu pomoćnih nutritivnih strategija zasnovanih na PC-u u borbi protiv upalne oluje karakteristične za COVID-19, osim što ublažavaju komplikacije povezane s ovom upalom .

5. Ljudske studije o korištenju računara u bolesti COVID-19

Iako su rijetke, određene studije koje su u toku istražuju terapeutski potencijal PC-a za pacijente sa COVID-19. U randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, pacijenti sa COVID-19 koji su primali dnevnu dozu od 160 mg nano-micelarnog oblika kurkumina tokom 14 dana prijavili su smanjenje IL-6 i IL{{ 8}} ekspresija i sekrecija u serumu u poređenju sa placebo grupom [159]. Trenutno su na ClinicalTri als.gov registrirane tri kliničke studije koje koriste PC za ciljanje upale uzrokovane COVID-19. Jedno od ovih ispitivanja će procijeniti korištenje dodatka prehrani koji sadrži molekularni kompleks quebrachoa, ekstrakta tanina kestena i vitamina B12 [128]. Druga studija ima za cilj procijeniti upotrebu ekstrakta Caesalpinia Spinosa bogatog PC-om, s visokim antioksidativnim i protuupalnim djelovanjem, u smanjenju proizvodnje proinflamatornih citokina (npr. IL-6) [99]. Treće kliničko ispitivanje ima za cilj procijeniti sigurnost i efikasnost kolhicina i biljnih fenolnih monoterpenskih frakcija kada se dodaju standardnom tretmanu kod pacijenata sa COVID-19 [109]. Još uvijek nisu objavljeni rezultati o ovim ispitivanjima.

6. Bioraspoloživost dijetetskog PC-a

Bioraspoloživost PC-a u ishrani treba uzeti u obzir za sveobuhvatniju procenu uticaja PC-a na zdravlje [30,103]. Uprkos tome što je najzastupljenija bioaktivna fitokemikalija u ljudskoj ishrani, bioraspoloživost dijetalnog PC je obično izuzetno niska, u rasponu od 1 do 10 posto početne količine. Bioraspoloživost PC zavisi od nekoliko faktora, kao što su obrada hrane (kuvanje), faktori vezani za hranu (matriks hrane) i interakcije sa drugim jedinjenjima (masti i alkohol), i faktori povezani sa domaćinom, uključujući crevne faktore [30].

Dijetalni PC se apsorbuju u tankom crijevu (slika 1), što rezultira koncentracijom u plazmi koja rijetko prelazi 1–10 µM [155]. Među svim klasama PC, flavoni, kao što su kvercetin i rutin, imaju nisku stopu apsorpcije (0,3-1,5 posto), dok flavonoli (katehini), flavanoni (naringenin), genistein i antocijanini pokazuju visoku bioraspoloživost (3-30 posto) [155]. Tanini visoke molekularne težine se slabo apsorbiraju zbog svoje relativno velike molekularne veličine. PC vezan za šećer pokazuje ograničenu bioraspoloživost u svom prirodnom obliku. Neki od njih se hidroliziraju u crijevima, što doprinosi visokoj varijabilnosti bioraspoloživosti PC-a [72].

Uz njihovu nisku apsorpciju, dijetalni PC se ekstenzivno metabolizira u crijevnim i jetrenim stanicama. Stoga su prisutni u ljudskoj plazmi i tkivima ne samo u svom prirodnom obliku već i kao fenolni metaboliti. Ovi metaboliti su postali predmet nekoliko istraživačkih studija koje pokazuju korisne efekte (snažni antioksidansi) njihovih različitih oblika (glukuroniziranih, sulfatiranih ili metiliranih) [144].

Nakon oralne primjene, resveratrol se apsorbira pasivnom difuzijom ili formiranjem kompleksa s membranskim transporterima nakon čega se oslobađa u krvotok. U krvotoku su uglavnom prisutni kao glukuronid, sulfat ili u slobodnom obliku [50]. Koncentracija resveratrola u ljudskoj plazmi ovisi o unesenoj dozi; veći je kada se daje ujutro [4]. Osim toga, njegova primjena s ribozom ili piperinom poboljšava njegovu bioraspoloživost, dok nisu zabilježene promjene kada se uzima sa ili bez alkohola ili u kombinaciji s drugim PC kao što je kvercetin [132]. Nasuprot tome, njegova konzumacija sa obrokom s visokim udjelom masti ugrožava njegovu bioraspoloživost [132]. Mikrobiota ljudskog crijeva igra važnu ulogu u interindividualnim varijacijama u pogledu bioraspoloživosti resveratrola, a sojevi poput Slackia equolifaciens sp. i Adlercreutzia equolifaciens sp. identificirani su kao proizvođači dihidro resveratrola [14].

Bioraspoloživost kurkumina je znatno niska – oko 50 ng/mL se nalazi u ljudskoj plazmi nakon oralne primjene (10-12 g kurkumina) [6]. Čini se da su glavni razlozi koji doprinose niskom nivou kurkumina u plazmi i tkivima njegova niska rastvorljivost u vodi, loša apsorpcija, brz metabolizam i brza sistemska eliminacija [6]. Da bi se poboljšala njegova biodostupnost, korišćeni su različiti pristupi kao što je upotreba pomoćnog sredstva, npr. piperina koji ometa glukuronidaciju, upotreba liposomskog kurkumina, upotreba nanočestica kurkumina, upotreba kurkumin fosfolipidnih kompleksa i upotreba strukturnih analoga kurkumina [ 6].

Bioraspoloživost kvercetina u velikoj mjeri ovisi o vrsti matrice hrane. Konkretno, kvercetin aglikon dobijen iz praha ekstrakta kožice luka znatno je bioraspoloživiji od onog dobivenog iz ekstrakta kore jabuke [87] ili čak tvrdih kapsula punjenih prahom kvercetin dihidrata [16]. Oralna bioraspoloživost kvercetina je dobro poznata. Unatoč primjeni visoke oralne doze kvercetina, maksimalna koncentracija slobodnog aglikona u plazmi je samo u niskom rasponu nM zbog njegove biotransformacije tijekom probave, apsorpcije i metabolizma [3]. Stoga se sugerira da se kvercetin može primijeniti direktno alternativnim putevima, kao što je sprej za nos ili grlo, za liječenje COVID-19 pacijenata u kliničkim ispitivanjima [171].

Procjenjuje se da je samo oko 1,68 posto unesenih katehina čaja prisutno u ljudskoj plazmi (0.16 posto), urinu (1,1 posto) i fecesu (0.42 posto) 6 sati nakon uzimanje čaja [167]. Konkretno, Yang et al. izvijestili su da su maksimalne koncentracije u plazmi za EGCG, EGC i EC bile {{10}}.57, 1,60 i 0,6 µM, respektivno, nakon konzumiranja 3 g zelenog čaja bez kofeina [177]. Kako bi se poboljšala biodostupnost katehina čaja, istraženo je nekoliko pristupa. Na primjer, kapsuliranje katehina čaja u nanočestice na bazi proteina, ugljikohidrata i lipida poboljšalo je njihovu stabilnost, održivo oslobađanje i propusnost ćelijske membrane, što je rezultiralo povećanom biodostupnošću [17]. Pored toga, molekularna modifikacija jedinjenja, kao što je sintetizacija hiperacetiliranog EGCG, povećala je bioraspoloživost ovog jedinjenja jer je štitila hidroksilne grupe na EGCG od oksidativne degradacije sve dok se esteraze u ćelijama ne deacetiliraju u svoj roditeljski EGCG, smanjujući biotransformaciju i efluks EGCG [ 84]. Zajednička primjena katehina s drugim bioaktivnim spojevima proizvela je sinergistički učinak, što je rezultiralo poboljšanom apsorpcijom i inhibicijom efluksnih transportera [17].

Većina antivirusnih i direktnih antioksidativnih efekata dijetalnog PC in vitro uočena je u koncentracijama u rasponu od 0.1 i 640 µM (Tabela 1 i Dodatni materijal, Tabela S1). Kao što je gore diskutovano, sistemski nivoi PC su obično unutar nM ili niskog µM opsega zbog njihove niske bioraspoloživosti i ekstenzivne biotransformacije tokom varenja i nakon intestinalne apsorpcije [41]. Stoga, problemi koncentracije mogu ograničiti in vivo relevantnost direktnih sistemskih antivirusnih i antioksidativnih efekata PC-a. Ipak, PC spojevi postižu koncentracije unutar mM i visokog µM raspona unutar gastrointestinalnog trakta [41], gdje je vjerovatno da će ispoljiti antivirusno i antioksidativno djelovanje.

7. Interakcija između PC-a i crijevne mikrobiote: implikacije za zaštitu od COVID-a-19

Oko 90 posto PC-a iz hrane ne apsorbira se u tankom crijevu i stoga dospijeva u debelo crijevo [72], gdje se ekstenzivno metabolizira u crijevnoj mikrobioti u spojeve male molekularne težine koji obično imaju veću stopu apsorpcije od svojih matičnih jedinjenja (Sl. 1). Mnogi od ovih metabolita PC imaju bioaktivne efekte i uglavnom su odgovorni za sistemske biološke efekte PC dijetetskih [28]. Stoga ispunjavaju zahtjeve da se smatraju postbioticima, odnosno metabolitima dobivenim iz mikroba koji imaju blagotvorno djelovanje na domaćina [28]. Osim toga, međudjelovanje PC-a i crijevne mikrobiote modulira sastav i funkciju mikrobioma [28,72] (slika 1). Ovaj odjeljak će se baviti načinom na koji bi ova međusobna igra mogla modificirati bioaktivna svojstva PC-a koja su relevantna za njihove potencijalne prednosti protiv infekcije SARS-CoV{10}}.

Mikrobiota debelog crijeva dekonjugira dijelove glikozida, glukuronida i organske kiseline oslobađajući aglikone izvedene iz fenola koji se potom cijepaju fisijom heterocikličkih i aromatičnih prstenova i podvrgavaju se dihidroksilaciji, dekarboksilaciji, demetilaciji, redukciji alkena28. Određeni katabolički putevi su razjašnjeni (slika 2) otkrivajući da su protokatehijske i druge hidroksibenzojeve kiseline glavni metaboliti antocijanina i drugih flavonoida [28], dok su urolitini glavni metaboliti PC-a povezanih s elaginskom kiselinom [72,129]. Proantocijanidini se pretvaraju u katehine koji se zatim kataboliziraju u hidroksifenil- -valerolaktone, a zatim se uzastopno pretvaraju u sljedeće fenolne kiseline: hidroksifenilvaleričnu, hidroksifenilpropionsku, hidroksifenil sirćetnu, hidroksibenzojevu [1000] kiselinu].

Nekoliko sistemskih zdravstvenih prednosti dijetetskog PC ovisi o fenolnim metabolitima koje stvara crijevna mikrobiota. Određeni efekti prikazani za ove fenolne metabolite, kao što su antioksidativna, protuupalna i imunomodulatorna svojstva, relevantni su u kontekstu zaštite od COVID-19 (slika 2). Izoflavoni, kao što su genistein i daidzein, metaboliziraju se u equol koji ima antioksidativno, protuupalno, kardioprotektivno, neuroprotektivno i estrogensko djelovanje. U stvari, čini se da je equol odgovoran za efekte njegovih matičnih jedinjenja izoflavona [28,106]. Osim toga, urolitini pokazuju veće antioksidativno, protuupalno i antiproliferativno djelovanje od njihovih matičnih jedinjenja elagitanina i elaginske kiseline [144], dok je 3- (3-hidroksifenil)propanoična kiselina uključena u zaštitni efekat Ekstrakt polifenola sjemenki grožđa protiv neurodegenerativnih bolesti [164]. Nasuprot tome, antioksidativne i antiproliferativne sposobnosti flavonoidnih metabolita, odnosno derivata fenil propionske, feniloctene i hidroksibenzojeve kiseline bile su niže u odnosu na njihova matična jedinjenja [37,51].

Potencijalna uloga PC metabolita dobijenih iz mikroba protiv infekcije SARS-CoV-2 dolazi iz studija o protokatehuinskoj kiselini. Nakon uzimanja soka od brusnice kod ljudi, nivoi protokatehuinske kiseline u plazmi su se povećali i bili su u snažnijoj korelaciji sa antioksidativnim kapacitetom plazme od njegovog matičnog PC [108]. Osim toga, modulacija funkcije makrofaga protokatehuinskom kiselinom je uglavnom odgovorna za antiaterogene efekte cijanidin{4}}glukozida u ishrani u mišjem modelu ateroskleroze [163]. Štaviše, dokazano je da protokatehuinska kiselina ublažava upalni odgovor i povećava klirens virusa i stopu preživljavanja miševa zaraženih virusom gripe H9N2 [122].

Drugo lice interakcije između PC-a i crijevne mikrobiote je preoblikovanje prve pomoću fenola u ishrani u efektu sličnom prebiotiku [28]. Takav efekat je impliciran u nekoliko prednosti izazvanih fenolima, uključujući poboljšanu homeostazu crijeva [104] i imunološki odgovor, između ostalih relevantnih bioloških efekata [72] (slika 2). Ovi efekti slični prebioticima mogu biti posebno relevantni za terapiju SARS-CoV-2 jer su gastrointestinalni problemi prijavljeni kod otprilike 50 posto pacijenata u multicentričnoj studiji u Hubeiju, a dijareja je prijavljena kod 17 posto pacijenata [57]. Dodatna ishrana sa rastvorljivim dijetalnim vlaknima, koja su klasični prebiotici, pa čak i sa probioticima, preporučena je za nutricionu terapiju tokom oporavka kritično obolelih od COVID-19 pacijenata [102,118]. Štaviše, COVID-19 pacijenti su pokazali crijevnu disbiozu koju karakterizira smanjenje raznolikosti i obilja crijevne mikrobiote [57,190], što bi moglo predstavljati potencijalnu metu za korištenje PC (Slika 2). U prilog ovoj hipotezi, pokazalo se da resveratrol [29] i određeni resveratrolni oligomeri [184] ublažavaju dijareju izazvanu rotavirusom na životinjskim modelima. Inhibicija epitelnih Ca2 plus-aktiviranih Cl– kanala doprinosi anti-sekretornim i antimotilitetnim zaštitnim efektima ovih PC [184] (Sl. 2).

ACE2 receptori, za koje je poznato da posreduju u ulasku SARS-CoV-2 u životinjske ćelije [145], visoko su eksprimirani u gastrointestinalnim epitelnim ćelijama (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). Pokazalo se da rekonstitucija crijevne mikrobiote kod gnotobiotičkih pacova smanjuje ekspresiju ACE2 u debelom crijevu u usporedbi s onom kod pacova bez klica [178], pružajući dokaz da je ekspresija ACE2 u debelom crijevu modulirana mikrobiotom crijeva. Budući da je PC povećao obilje i raznolikost crijevne mikrobiote u korist rasta probiotskih bakterija [149], preoblikovanje crijevne mikrobiote od strane PC moglo bi navodno modulirati ulazak SARS-CoV-2 u domaćina (slika 2).

Osim toga, težina COVID-19 pokazala je povezanost sa 23 bakterijske taksona iz fekalnih uzoraka, uglavnom iz vrste Firmicutes [190]. Clostridium ramosum i Clostridium hathewayi bili su pozitivno povezani sa ozbiljnošću COVID-19, dok je bakterija Erysipelotrichaceae pokazala snažnu pozitivnu povezanost sa fekalnim opterećenjem SARS-CoV-2 [190]. Ove vrste Clostridium su navodno povezane sa humanom bakteremijom [40,46]. Osim toga, fekalno opterećenje SARS-CoV-2 kod pacijenata sa COVID-19 pokazuje inverznu povezanost s određenim vrstama Bacteroides [190], za koje se navodi da smanjuju ekspresiju ACE2 u crijevima miša [53 ]. Ovi podaci sugeriraju da vrste Bacteroides vjerovatno doprinose borbi protiv SARS-CoV-2 infekcije ometajući ulazak virusa kroz ACE2 [190]. Prema nedavnom pregledu, nekoliko namirnica bogatih PC i PC, kao što su kurkumin, resveratrol, polimerni proantocijanidini, dealkoholizirano crno vino i zeleni čaj, smanjuju fekalni omjer Firmicutes/Bacteroides [72]. Uzimajući u obzir uzročno-posledični odnos između crijevnog bakterijskog profila i prognoze COVID-19, očekuje se da će PC smanjiti opterećenje virusa i težinu COVID-19 (slika 2).

In vitro studije, životinjski modeli i klinička ispitivanja pružaju gomilanje dokaza da PC, posebno hidrolizabilni i kondenzirani tanini, mogu ispoljavati efekte slične prebioticima promicanjem rasta laktobacila i bifidobakterija [28,38], koji igraju ključnu ulogu u regulaciji lokalni i sistemski imuni odgovori [147]. Stoga se očekuje da će unos PC modulirati ekologiju crijevne mikrobiote kod pacijenata sa COVID-19 kako bi se omogućio uravnotežen imuni odgovor protiv SARS-CoV-2. Mehanizmi koji su u osnovi prebiotičkog efekta PC-a do sada nisu u potpunosti razjašnjeni, iako se predlaže da se uključe dijelovi šećera kao izvor energije ili selektivni antimikrobni efekti protiv patogenih bakterija zasnovani na keliranju željeza, anti-adheziji i inaktivaciji membranskih proteina koji bi pogodovao rastu probiotičkih bakterija i preoblikovao crijevnu mikrobiotu [28].

Preoblikovanje crijevne mikrobiote povećava proizvodnju kratkolančanih masnih kiselina (SCFA), kao što su acetat, propionat i butirat, za koje je pokazano da smanjuju proinflamatorne citokine dok poboljšavaju sistemski imuni odgovor nakon crijevne apsorpcije [78] (Sl. 2). Ovaj mehanizam bi mogao biti posebno relevantan za suzbijanje inflamatorne oluje povezane sa SARS-CoV-2- koja se obično povezuje s ARDS-om [147]. Važno je napomenuti da su rastvorljivi PC i uglavnom matriks vezan PC iz voća povećali proizvodnju fekalne SCFA in vitro [116,129] kao i in vivo [28,104]. Eksperiment fekalnog prijenosa nedavno proveden na miševima pokazao je da su promjene u crijevnoj mikrobioti odgovorne za pneumokoknu infekciju pluća koja je sekundarna nakon infekcije virusom gripe A [142]. Oralna suplementacija acetatom, koji je dominantna SCFA koju proizvodi crijevna mikrobiota, smanjila je utjecaj ove bakterijske infekcije modulacijom aktivnosti alveolarnih makrofaga [142]. Ovi podaci ukazuju na SCFA kao relevantne terapeutske agense protiv komplikacija virusnih respiratornih infekcija i pojačavaju uključenost osovine crijeva pluća u ove patologije (slika 2). Os crijeva-pluća sastoji se od dvosmjerne interakcije, gdje na funkciju i imunološku homeostazu pluća mogu utjecati metaboliti iz crijevne mikrobiote i obrnuto [26].

Disbioza povezana sa COVID-19-[57] ima potencijalni uticaj na profil PC metabolita dobijenih iz mikroba i stoga bi je trebalo pažljivo procijeniti kada se PC razmatra kao dodatak za liječenje SARS-CoV-2 (Sl. 2). Fekalne vrste Clostridium, koje su pozitivno povezane sa teškim slučajevima COVID-19 [190], također su uključene u metabolizam PC-a [28]. Štoviše, novi dokazi otkrivaju da međuindividualne razlike u ekologiji crijevne mikrobiote rezultiraju različitim profilima postbiotika dobivenih iz fenola, koji bi mogli imati ključnu ulogu u biološkim efektima PC-a. Za elagitanine/elaginsku kiselinu [28] i izoflavon daidzein [106] identificirani su različiti metabolički profili, nazvani metabotipovi, što ukazuje na važnost personalizirane prehrane i farmakološke terapije.

Unatoč ukupnom smanjenom obilju crijevne mikrobiote kod pacijenata sa SARS-CoV{1}}, postoji i povećana relativna zastupljenost oportunističkih bakterija u izmetu, kao što su Rothia i Streptococcus [57] vrsta, koje su obično povezane s povećanom osjetljivošću na sekundarna bakterijska infekcija pluća kod imunokompromitovanih pacijenata [100] i pacijenata koji pate od drugih respiratornih virusnih infekcija [148]. Suprotno tome, pokazalo se da infekcija gripom modificira crijevni mikrobiom mobilizacijom imunih stanica (T-ćelija) iz pluća u tanko crijevo, gdje te stanice stimuliraju proizvodnju IFN-a [34]. Ovi nalazi potvrđuju uključenost osovine crijeva i pluća u povezivanje gastrointestinalnih i plućnih disfunkcija kod respiratornih infekcija, uključujući COVID-19. Štaviše, modulacija ACE2 debelog crijeva mikrobiotom crijeva potvrđuje da je osovina crijevo-pluća vjerovatno uključena u infekciju COVID-19 [178]. Stoga bi prehrambena modulacija crijevne mikrobiote mogla biti obećavajući pristup za liječenje COVID-19 infekcije, kao što je nedavno sugerirala studija koja preporučuje dijetalna vlakna i probiotike [26].

Kao što je sažeto na Slici 2, dokazi o kojima se raspravlja u ovom odjeljku ukazuju na to da crijevna mikrobiota vjerovatno igra ključnu ulogu u navodnim efektima PC-a na infekciju SARS-CoV-2. Stoga, crijevna mikrobiota može osigurati metaboličke puteve ili za proizvodnju specifičnih bioaktivnih postbiotika dobivenih iz PC-a ili biti ciljana kako bi se omogućila modulacija imunološkog odgovora što rezultira smanjenjem virusne infekcije i morbiditeta. Različiti postbiotici dobijeni iz PC-a pokazuju visoka antioksidativna i antiinflamatorna svojstva, koja bi potencijalno bila korisna protiv infekcije SARS-CoV-2. Osim toga, pokazalo se da preoblikovanje crijevne mikrobiote od strane PC-a pokreće različite mehanizme koji bi mogli doprinijeti smanjenju infekcije SARS-CoV-2, kao što je smanjenje ekspresije ACE2 crijeva, povećanje proizvodnje SCFA i kontrola oportunističkih bakterija. . Preoblikovanje crijevne mikrobiote pomoću PC-a moglo bi čak modulirati respiratorne komplikacije infekcije SARS-CoV-2 preko osovine crijeva i pluća.

8. Sigurnosna pitanja

Osim prirodne pojave u voću i povrću, PC je prisutan i u aditivima za hranu za bojenje i zdravlje. PC je također dostupan u obliku tableta, kapsula ili dodataka prehrani u prahu. Većina PC-a nema dovoljno toksikoloških studija provedenih na životinjama da bi se definirala specifična prihvatljiva dnevna doza (ADI) za sigurnu potrošnju od strane ljudi. Međutim, hrana bogata PC i PC obično se smatra sigurnom na osnovu empirijskih dokaza iz njihove redovne konzumacije kao prirodnih sastojaka hrane i brojnih studija na životinjama koje otkrivaju njihov blagotvoran učinak na zdravlje. Toksikološke procjene dostupne za nekoliko odabranih PC-a su razmotrene u nastavku. Općenito, čini se da se kvercetin dobro podnosi kod ljudi kada se uzima oralno, sa značajno niskom incidencom štetnih efekata uočenih pri dozama do 1500 mg dnevno [7]. U zapadnjačkim dijetama, procijenjeni dnevni unos kvercetina kreće se od 3 do 40 mg (ekvivalenata aglikona), dok su preporučene dnevne doze kvercetin aglikona putem dodataka prehrani obično oko 500 mg. U 2010. godini, sastojak hrane iz kvercetina visoke čistoće smatran je GRAS-om ("Generally Recognized As Safe") prema predviđenim uvjetima upotrebe od strane Uprave za hranu i lijekove (FDA). U ovoj procjeni, visok unos u okviru procijenjenog ADI od 19-22 mg/kg t.m. također se smatra sigurnim, što je ekvivalentno 1330 do 1540 mg kvercetina/dan za 70-kg odrasle osobe [44] Međutim, Studija kronične toksičnosti otkrila je da su štakori koji su primali 40, 400 ili 1900 mg kvercetina dnevno tijekom dvije godine pokazivali povećanje kronične nefropatije ovisno o dozi i blago povećanu incidencu fokalne hiperplazije epitela bubrežnih tubula. Štaviše, veća incidencija adenoma bubrega uočena je kod mužjaka pacova pri dozama od 400 i 1900 mg kvercetina/dan [157].

Resveratrol, koji ima nizak unos ishranom od 6-8 mg/dan [20], prisutan je u komercijalnim dodacima prehrani sa 50-500 mg trans-resveratrola [140]. U studiji, resveratrol i nutraceutska formulacija koja sadrži resveratrol (Longevinex) nisu pokazali nikakve znake toksičnosti kod Sprague-Dawley pacova koji su primali dnevne doze od 50 i 100 mg tokom 28 dana. Druga formulacija koja je sadržavala trans-resveratrol visoke čistoće (resVida) pokazala je nisku oralnu toksičnost, iako se činilo da visoke doze (2-3 g/kg tjelesne težine/dan) negativno ciljaju na bubrege i mjehur kod životinja. Uočena je česta gastrointestinalna nelagodnost/dijareja kod ljudi koji su primali visoke doze (2,5 g ili 5 g dnevno) resveratrola tokom 29 dana [160]. Na osnovu NOAEL studija, dnevna doza od 450 mg resveratrola se smatra sigurnom za 60-kg pojedinca, koristeći 10-faktor sigurnosti puta [170].

Izvještava se da je kurkumin efikasan, siguran i podnošljiv protiv različitih kroničnih bolesti u ispitivanjima na ljudima [81]. Klinička ispitivanja koja su uključivala zdrave ljude otkrila su da kurkumin izaziva 50 posto kontrakcije žučne kese u dozi od 40 mg/dan [133]. Unatoč tome, JECFA (Zajednički stručni odbor FAO/WHO za aditive u hrani) i EFSA (Evropska agencija za sigurnost hrane) ustanovili su ADI od do 3 mg/kg tw za kurkumin što je ekvivalentno 210 mg/dan za {{6 }}kg odrasle osobe [76].

EGCG je glavni PC u zelenom čaju. Toksikološke studije su pokazale obrazac hepatotoksičnosti povezan sa unosom od 140 do 1000 mg/dan EGCG-a [120]. 13-sedmična studija na pacovima i psima prijavila je NOAEL od 500 mg/kg tjelesne težine/dan za EGCG [68]. Uzimajući u obzir proračun čistoće i faktora sigurnosti, ova studija je generirala ADI od 4,6 mg/kg t. Druge studije o toksičnosti EGCG-a provedene i na životinjama i na ljudima nedavno su revidirane i prijavljeno je da je unos od 338 mg EGCG/dan siguran [62]. Nadalje, evropske regulatorne agencije su predložile dnevne granice EGCG za suplemente, koje se kreću od 300 do 1600 mg/dan [180].

Iako postojeće studije pokazuju da su visoke doze sigurne za većinu dijetalnih PC-a, očekuje se relevantna zabrinutost kada se koristi dijetetski PC kao pomoćna terapija za trudnice COVID-19 pacijentkinje. Preporučuje se da se konzumacija hrane i suplemenata bogatih PC-om ograniči tokom trećeg tromjesečja trudnoće zbog njihove povezanosti sa duktalnom konstrikcijom u srcu fetusa [59]. Ovaj efekat je vjerovatno posredovan protuupalnim mehanizmima, a dijele ga i nesteroidni protuupalni lijekovi [59]. Stoga, moguću pojavu toksičnosti tokom PC nutricionističkih pristupa za terapiju COVID-19 treba razmotriti prije izvještavanja o konačnoj izjavi u vezi s kliničkom upotrebom PC-a.

9. Interakcije lijekova

Složene interakcije između nutrijenata/nutrijenata u hrani i terapeutskih lijekova još nisu razjašnjene. Bez obzira na to, PC može promijeniti efikasnost farmakoloških terapija utječući na apsorpciju lijeka i bioraspoloživost, budući da se PC takmiči sa transporterima lijekova i metabolizirajućim enzimima. Transporteri lijekova uglavnom su predstavljeni ATP-vezujućom kasetom (ABC) i transporterima nosača otopljene tvari (SLC), koji igraju ključnu ulogu u apsorpciji i dispoziciji lijeka, određujući time sigurnost i efikasnost lijeka (Li et al., 2016). Enzimi koji metaboliziraju lijek uključuju enzime crijevnog i hepatičnog citokroma P (CYP), glukuronoziltransferaze (UGT) i sulfotransferaze. PC može promijeniti farmakokinetiku određenih lijekova inhibiranjem transportera ili moduliranjem ekspresije transportera i enzima koji metaboliziraju lijek. Flavonoidi, koji su supstrati za UGT, kada se konzumiraju u kombinaciji s određenim lijekovima, mogu inhibirati glukuronidaciju lijekova kao rezultat kompetitivne inhibicije [82].

Prilikom formulisanja nutritivne strategije zasnovane na PC-u za terapiju COVID- 19, interakcija PC-a sa brojnim terapijskim lijekovima, kao što su oni koji se koriste za kontrolu manifestacija COVID-19 (antivirusni, antibiotici i glukokortikoidi), mora biti razmatrano. Pokazano je da ekstrakt zelenog čaja (koji sadrži 100 µM EGCG) inhibira transportere lijeka OATP1A1 i OATP1A2 in vitro [75]. Budući da su ovi transportni proteini uključeni u transport fluorokinolona i antiretrovirusnih lijekova, ekstrakt zelenog čaja treba izbjegavati kada se koriste ovi lijekovi [11]. S druge strane, ekstrakti luka i bijelog luka koji su bogati PC potencirali su efikasnost streptomicina i hloramfenikola in vitro [97]. U jednoj studiji, zečevi koji su primali antibiotik norfloksacin (100 mg/kg t.m.) nakon prethodnog tretmana kurkuminom (60 mg/kg t.m. dnevno, 3 dana, po) pokazali su povećane nivoe norfloksacina u plazmi [125]. Praktično, nastavak liječenja kurkuminom rezultirao je smanjenjem doze održavanja za 24 posto i doze norfloksacina za 26 posto [125]. Stoga se savjetuje oprez prilikom dugotrajne primjene kurkumina i norfloksacina kako bi se izbjeglo povećanje štetnih efekata norfloksacina.

Što se tiče antivirusnih lijekova, flavonoidi bijelog luka su imali različite utjecaje na jetrenu farmakokinetiku sakvinavira i darunavira [13]. Štaviše, hronična upotreba gospine trave, izvora flavonoida, mogla bi značajno smanjiti apsorpciju i bioraspoloživost indinavira kod ljudi. Pokazalo se da biljke bogate fenolima, odnosno gospina trava i Glycyrrhiza uralensis, smanjuju bioraspoloživost lijekova midazolama i lidokaina, koji se koriste za orotrahealnu intubaciju pacijenata sa COVID-19 (Barnes et al. , 2001; Tang et al., 2009). Koliko znamo, trenutno nisu dostupne studije o interakcijama između glukokortikoida i PC-a.

Osim lijekova koji se koriste za suzbijanje manifestacija COVID{{0}}, lijekove koji se kontinuirano koriste za pacijente koji imaju komorbiditete (hronične bolesti kao što su dijabetes, kardiovaskularne bolesti i respiratorne bolesti) također treba procijeniti na interakciju sa PC-om. Zaista, prijavljeno je da pojedinačne ili ponovljene dnevne doze kvercetina od 0,6 do 300 mg kvercetina/kg tjelesne težine povećavaju bioraspoloživost lijekova koje koriste pacijenti sa kardiovaskularnim bolestima, kao što su digoksin, ranolazin, valsartan, verapamil i diltiazem. S druge strane, bioraspoloživost simvastatina je smanjena nakon oralnog unosa kvercetina [7]. Što se tiče upravljanja dijabetesom, kvercetin (10 mg/kg) je povećao bioraspoloživost intravenozno i ​​oralno primijenjenog pioglitazona za 25 posto –75 posto kod ženki pacova [156]. Međutim, trenutni dokazi o interakcijama PC-a sa ovim lijekovima su oskudni i stoga se savjetuje oprez u unosu PC-a za subjekte koji su pod ovim terapijama.

10. Zaključci

Kao što je prikazano na Slici 3, pokazalo se da brojni PC imaju višestruke efekte koji mogu ublažiti manifestacije COVID-19, uključujući antivirusne, antioksidativne, imunomodulatorne i protuupalne efekte. Budući da je bioraspoloživost većine dijetalnih PC-ja ograničena, genski posredovani antioksidativni, protuupalni i imunomodulatorni efekti najvjerovatnije su odgovorni za sistemske efekte PC-a protiv SARS-CoV-2 infekcije. Ipak, direktni antivirusni i antioksidativni efekti mogu se javiti u gastrointestinalnom traktu gdje se PC javlja u visokim koncentracijama. Štoviše, interakcija između PC-a i crijevne mikrobiote, koja uključuje proizvodnju postbiotika iz PC-a i preoblikovanje crijevne mikrobiote, dovodi do aktivacije različitih metaboličkih i signalnih puteva koji navodno jačaju antioksidativni i imuni odgovor domaćina protiv SARS-CoV{{ 9}} infekcija. Važno je napomenuti da je nekoliko efekata i mehanizama o kojima se raspravlja u ovom pregledu također relevantni za potencijalni zaštitni učinak PC-a protiv drugih virusnih bolesti, uključujući one uzrokovane respiratornim virusima i CoV-ovima koji nisu SARS-CoV-2.

Uprkos obećavajućim ciljevima koji su identificirani za korištenje PC-a u suzbijanju infekcije SARS-CoV{1}}, sigurnosna pitanja vezana za PC i njihovu interakciju s drugim terapijskim lijekovima moraju se uzeti u obzir pri strategiji nutritivnog pristupa koji uključuje PC. Osim toga, sigurna i racionalna upotreba dijetetskog PC-a zavisi od daljeg razumijevanja kako bolest COVID-19 utiče na mikrobiotu crijeva i njenog potencijalnog utjecaja na korisne efekte PC-a. Štaviše, jedinstveni profil mikrobioma različitih ljudskih fenolnih metabotipova može dati različite odgovore, što ukazuje na neophodnost planiranja personaliziranih pristupa.

11. Ograničenja i izgledi

Iako ova studija nudi mnogo korisnih informacija o navodnoj ulozi PC-a u manifestacijama COVID-19, potrebno je napomenuti važno ograničenje ove studije, odnosno nedostatak kliničkih ispitivanja koja procjenjuju upotrebu PC jedinjenja u COVID{u {1}} pacijenata. Do sada je zaključeno samo jedno kliničko ispitivanje koje je otkrilo pozitivne efekte kurkumina (u nano-micelarnom obliku) na smanjenje upalnih manifestacija kod pacijenata sa COVID-19 [159]. Iako se trenutno provode druga klinička ispitivanja, ona se tiču ​​efekata biljnih ekstrakata koji sadrže PC, a ne efekata izolovanog PC.

na PC-u. Stoga su potrebne daljnje studije koje istražuju antivirusne efekte PC na životinjskim modelima ili klinička ispitivanja kako bi se dodatno potvrdili obećavajući in silico i in vitro nalazi u vezi s antivirusnim efektima određenih PC. Štaviše, kako PC može pokazati određeni nivo toksičnosti i može stupiti u interakciju s lijekovima koji se koriste u liječenju COVID-19, potrebno je provesti in vivo studije koje određuju nivoe sigurne doze PC-a za terapijsku upotrebu. Kada se ova evaluacija završi, sljedeći korak bi trebao biti izvođenje kliničkih ispitivanja na ljudima kako bi se utvrdila sigurnost korištenja PC Inhumans.

Nekoliko potencijalnih zaštitnih mehanizama PC-a protiv infekcije COVID-19 vjerovatno ovisi o dvosmjernoj interakciji između PC-a i crijevne mikrobiote. Stoga bi dalje razumijevanje načina na koji COVID-19 utiče na mikrobiotu crijeva i utjecaja ovih promjena na transformaciju PC-a tokom probave također bilo korisno za dizajniranje racionalne upotrebe PC-a kao dodataka za COVID-19terapiju.

Kako PC postaje protagonisti u nutricionističkom scenariju za COVID-19, bez opsežnih studija na ljudima, ovaj pregled bi mogao poslužiti kao osnova za dizajniranje kliničkih ispitivanja u ovom pogledu.

Priznanja

CIA za individualni grant CEECIND/04801/2017. iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 i UIDP/04462/2020, program koji finansijski podržava Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, kroz nacionalna sredstva. Finansiranje iz programa INTERFACE, preko Fonda za inovacije, tehnologiju i cirkularnu ekonomiju (FITEC), također je zahvalno. Autori se zahvaljuju nutricionistici AllanaV. Brasil za ljubaznu pomoć u crtanju slike 3 i grafičkog sažetka.

Izjava o konkurentskim interesima

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Dodatni materijal

Dodatni materijal povezan s ovim člankom može se naći, u online verziji, na doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.

Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Bronza d,e,f, Tatiana Emanuelli g

Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brazil

b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brazil

c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Brazil

d iBET, Instituto de Biologia Experimental

e Tecnológica, Oeiras, Portugal e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugal

f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Analises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brazil

Reference

[1] Abba Y, Hassim H, Hamzah H, Noordin MM. Antivirusno djelovanje resveratrola protiv ljudskih i životinjskih virusa. Adv Virol 2015;2015:184241. doi:10.1155/ 2015/184241.

[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA, et al. Naringin ublažava razvoj akutne upale pluća izazvane karagenanom inhibicijom NF-κb, STAT3 i proinflamatornih medijatora i povećanjem IκB i antiinflamatornih citokina. Inflammation 2015;38:846–57. doi:10.1007/s10753-014-9994-y.

[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K, et al. Bioraspoloživost kvercetina kod ljudi s fokusom na interindividualne varijacije. Comprehensive Rev Food Sci Safety Food 2018;17(3):714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.

[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI, et al. Farmakokinetički i sigurnosni profil trans-resveratrola u rastućoj studiji višestrukih doza na zdravim dobrovoljcima. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.

[5] Amić D, Davidović-Amić D, Beslo D, Rastija V, Lučić B, Trinajstić N. SAR i QSAR antioksidativne aktivnosti flavonoida. Curr Med Chem 2007;14:827–45. doi:10.2174/092986707780090954.

[6] Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Bioraspoloživost kurkumina: problemi i obećanja. Curr Med Chem 2013;20(20):2572–82. doi:10.2174/09298673113209990120.

[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI, et al. Sigurnosni aspekti upotrebe kvercetina kao dodatka prehrani. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.

[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M, et al. Mogu li polifenoli imati ulogu protiv infekcije koronavirusom? Pregled in vitro dokaza. Front Med 2020;7:1–7 maj. doi:10.3389/ fmed.2020.00240.

[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. Polifenoli dobijeni iz maslinovog ulja efikasno ublažuju upalne odgovore ljudskih keratinocita interferirajući sa NF-κB putanjom. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.

[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Dimere procijanidina metabolizira ljudska mikrobiota sa 2-(3,4- dihidroksifenil)octenom kiselinom i 5-( 3,4-dihidroksifenil)- - valerolakton kao glavni metaboliti. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084–92. doi:10.1021/jf803059z.

[11] Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Uobičajene interakcije biljnih dodataka prehrani i lijekova. Am Family Phys 2017;96(2):101–7.

[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. Piceatannol inhibira TNF-indukovanu aktivaciju NF-κB i ekspresiju gena posredovanu NF-κB kroz supresiju IκB kinaze i fosforilacije p65. J Im Immunol 2002;169(11):6490–7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.

[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Flavonoidi bijelog luka i organska jedinjenja sumpora: utjecaj na hepatičku farmakokinetiku sakvinavira i darunavira. Drug Metab Pharmacokinetics 2010;25(6):521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.

[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M, et al. In vivo i in vitro metabolizam trans-resveratrola putem mikrobiote ljudskog crijeva. Am J Clin Nutrit 2013;97(2):295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.

[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Kvercetin i vitamin C: eksperimentalna, sinergistička terapija za prevenciju i liječenje bolesti povezanih sa SARS-CoV-2 (COVID-19). Front Immunol 2020;11:1–11 jun. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.

[16] Burak C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U, et al. Viši nivoi kvercetina u plazmi nakon oralne primjene ekstrakta kožice luka u poređenju s čistim kvercetin dihidratom kod ljudi. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi:10.1007/s00394-015-1084-x.

[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL, et al. Bioraspoloživost katehina čaja i njeno poboljšanje. Molecules 2018;23(9):10–13. doi:10.3390/ molecules23092346.

[18] Cecchini R, Cecchini AL. Patogeneza infekcije SARS-CoV-2 povezana je s oksidativnim stresom kao odgovorom na agresiju. Med Hypotheses 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.

[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Model infekcije Pseudomonas aeruginosa epitelnih ćelija pluća 1. Can J Physiol Pharmacol 2013;255:248–55 januar.

[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Resveratrol - tablete koje zamjenjuju zdravu ishranu? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.x.

[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT, et al. Redox-modulacijska sredstva u liječenju virusnih infekcija. Int J Mol Sci 2020;21(11):1–21. doi:10.3390/ijms21114084.

[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH, et al. Inhibicija aktivnosti proteaze slične SARS-CoV 3C od strane theaflavin-3,3 - galata (TF3). Na dokazima zasnovana komplementarna Alternativa Med 2005;2(2):209–15. doi:10.1093/ecam/neh081.

[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. Ekstrakti Sambucus nigra inhibiraju virus infektivnog bronhitisa u ranoj tački tokom replikacije. BMC Vet Res 2014;10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.

[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. Resveratrol štiti od oksidativnog oštećenja izazvanog arsenik trioksidom kroz održavanje homeostaze glutationa i inhibiciju apoptotske progresije. Physiol Behav 2016;176(12):139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. Odnos strukture i antioksidativne aktivnosti grupa metoksi, fenol hidroksil i karboksilne kiseline fenolnih kiselina. Naučni predstavnik 2020;10:2611. doi:10.1038/ s41598-020-59451-z.

[26] Conte L, Toraldo DM. Usmjeravanje na osovinu mikrobiote crijeva i pluća putem prehrane bogate vlaknima i probiotika može imati protuupalne efekte kod infekcije COVID-19. Therapeut Adv Respir Dis 2020;14:1–5. doi:10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. Citokinska oluja u COVID-19: pregled uključenosti sistema hemokina/hemokina receptora. Cytokine Growth Factor Rev 2020;53:25–32 May. doi:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.

[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, Espín JC. Gdje pogledati zagonetku polifenola i zdravlja? Postbiotici i crijevna mikrobiota povezani su s ljudskim Metabo tipovima. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.

[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y, et al. Zaštitni efekti i imunomodulacija na prasad zaraženu rotavirusom nakon dodavanja resveratrola. PLoS One 2018;13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.

[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Bioraspoloživost polifenola: status i kontroverze. Int J Mol Sci 2010;11(4):1321–42. doi:10.3390/ijms11041321.

[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. Malvidin ublažava bol i upalu kod pacova sa osteoartritisom potiskivanjem NF-κB signalnog puta. Infllamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10.1007/s00011-017-1087-1096.

[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Dijetetski (poli)fenoli u ljudskom zdravlju: strukture, bioraspoloživost i dokazi zaštitnih učinaka protiv kroničnih bolesti. Antioksidansi i redoks signalizacija 2013;18(14):1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.

[33] Delgado-Roche L, Mesta F. Oksidativni stres kao ključni igrač u infekciji korona virusom teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS-CoV). Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L, et al. Virus influence utječe na crijevnu mikrobiotu i sekundarnu infekciju salmonelom u crijevima putem interferona tipa I. PLoS Pathogens 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/ journal.ppat.1005572.

[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY, et al. Zaštita plućne endotelne barijere resveratrolom uključuje inhibiciju oslobađanja HMGB1 i mitohondrijalnog oksidativnog oštećenja izazvanog HMGB1- putem mehanizma ovisnog o Nrf2-. Free Rad Biol Med 2015;88(Dio B):404–16. doi:10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.

[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS, et al. Epigalokatehin galat (EGCG) je najefikasniji polifenol za hemoprevenciju raka u zelenom čaju. Nutrients 2012;4(11):1679–91. doi:10.3390/nu4111679.

[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. Antioksidativna svojstva glavnih metabolita kvercetina. Eur Food Res Technol 2011;232:103–11. doi:10.1007/s00217-010-1363-y.

[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C, et al. Istraživanje modulacije crijevne mikrobiote polifenolima u ishrani. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/ 850902.

[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W, et al. Subverzija antivirusne aktivnosti heme oksigenaze-1 virusom zika. Virusi 2019;11(1):1–13. doi:10.3390/v11010002.

[40] Elsayed S, Zhang K. Ljudska infekcija uzrokovana Clostridium hatheawayi. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.

[41] Espín JC, González-Sarrías A, Tomás-Barberán FA. Mikrobiota crijeva: ključni faktor u terapijskim efektima (poli)fenola. Biochem Pharmacol 2017;139:82–93 sep. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.

[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Efekti resveratrola na funkciju ljudskih imunoloških stanica. Life Sci 2001;70(1):81–96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.

[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P, et al. Flavonoidna frakcija sokova od narandže i bergamota štiti epitelne ćelije ljudskih pluća od oksidativnog stresa izazvanog vodikovim peroksidom. Dopunski Alt Med 2015. zasnovan na dokazima:957031 2015. doi:10.1155/2015/957031.

[44] Administracija hrane i lijekova. Obaveštenje GRAS-a za kvercetin visoke čistoće; 2010. str. 1–41.

[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Kako nutritivni antioksidansi zaista djeluju: nukleofilni ton i para-hormeza nasuprot uklanjanju slobodnih radikala in vivo. Free Rad Biol Med 2014;66:24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.

[46] Forrester JD, Španija DA. Bakteremija Clostridium ramosum: prikaz slučaja i pregled literature. Surg Infect 2014;15(3):343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.

[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. Utjecaj polifenola i drugih bioaktivnih tvari na ljudsko zdravlje. Funkcija hrane 2019;10(2):514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.

[48] ​​Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. Osnovni biohemijski mehanizmi koji stoje iza zdravstvenih prednosti polifenola. Mol Aspects Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.

[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P, et al. Smanjenje proinflamatornih citokina u T ćelijama inficiranim HTLV-1- resveratrolom. J Exp Clin Cancer Res 2016;35:118. doi:10.1186/ s13046-016-0398-8.

[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L, et al. Svojstva resveratrola: in vitro i in vivo studije o metabolizmu, bioraspoloživosti i biološkim efektima na životinjskim modelima i ljudima. Oksidativni Med Cellular Longevity 2015:837042 2015. doi:10.1155/2015/ 837042.

[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y, et al. Od glavnih fenolnih kiselina koje nastaju tokom mikrobne fermentacije čaja, citrusa i dodataka flavonoida soje kod ljudi, samo 3,4-dihidroksifeniloctena kiselina ima antiproliferativno djelovanje. J Nutrit 2006;136(1):52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.

[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 ne dovodi do "tipičnog" sindroma akutnog respiratornog distresa. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299–300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.

[53] Geva-Zatorsky N, Sefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. Iskopavanje mikrobiote ljudskog crijeva za imunomodulatorne organizme. Cell 2017;168(5):928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.

[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. Evaluacija polifenola zelenog čaja kao inhibitora glavne proteaze (Mpro) novog koronavirusa (SARS CoV-2) - in silico docking i studija simulacije molekularne dinamike. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.

[55] Glinsky GV. Tripartitna kombinacija kandidata za ublažavanje pandemije: vitamin D, kvercetin i estradiol manifestiraju svojstva medicinskih agenasa za ciljano ublažavanje pandemije COVID-19 definisane genomskim praćenjem ciljeva SARS-CoV-2 kod ljudi ćelije. Biomedicine 2020;8:129. doi:10.3390/biomedicines8050129.

[56] Gould KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. Flavonoidi funkcioniraju u biljkama. U: Flavonoidi, hemija, biohemija i primena. Boca Raton: CRC Press; 2006. str. 397–442.

[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L, et al. Promjene crijevne mikrobiote kod pacijenata sa COVID-19 ili H1N1 gripom. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.

[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. Frakcija narirutina iz kore citrusa ublažava upalni odgovor stimuliran LPS-om kroz inhibiciju aktivacije NF-κB i MAPKs. Food Chem Toxicol 2012;50(10):3498–504. doi:10. 1016/j.fct.2012.07.007.

[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P, et al. Hrana bogata polifenolima općenito i efekti trudnoće: pregled. Drug Chem Toxicol 2017;40(3):368–74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.

[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: novi virus, ali poznat sindrom oslobađanja receptora i citokina. Imunitet 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.

[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Ulazak u SARS-CoV-2 ćelije zavisi od ACE2 i TMPRSS2 i blokiran je klinički dokazanim inhibitorom proteaze. Cell 2020;181(2):271–280.e8. doi:10. 1016/j.cell.2020.02.052.

[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. Sigurnost konzumiranja zelenog čaja i ekstrakta zelenog čaja kod odraslih – rezultati sistematskog pregleda. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018;95:412–33. mart. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.

[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Inkapsulacija oleuropeina u nanostrukturiranim lipidnim nosačima: biokompatibilnost i antioksidativna efikasnost u epitelnim ćelijama pluća. Farmaceutika 2020;12(5):429. doi:10.3390/pharmaceutics12050429.

[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS, et al. Kauran diterpeni iz Isodon japonicus inhibiraju proizvodnju dušikovog oksida i prostaglandina E2 i aktivaciju NF-κB u ćelijama makrofaga RAW264.7 stimuliranih LPS-om. Planta Medica 2001;67(5):406–10.

[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. Fitokemijska kombinacija PB125 aktivira Nrf2 put i inducira staničnu zaštitu od oksidativnih ozljeda. Antioksidansi 2019;8(5):1–21. doi:10.3390/antiox8050119.