Obučeni imunitet izazvan BCG-om: istorijat, mehanizmi i potencijalne primene

Abstract

Vakcina Bacillus Calmette-Guérin (BCG) otkrivena je prije jednog stoljeća i od tada je klinički primjenjiva. BCG se ne može koristiti samo za prevenciju tuberkuloze, već ima i nespecifičan zaštitni efekat na ljudski organizam koji se naziva obučeni imunitet koji je posredovan urođenim imunim ćelijama kao što su monociti, makrofagi i prirodne ćelije ubice. Mehanizmi treniranog imuniteta uključuju epigenetsko reprogramiranje, metaboličko reprogramiranje i dugoročnu zaštitu posredovanu hematopoetskim matičnim stanicama. Uvježban imunitet do sada je pokazao povoljan učinak na rak, virusne infekcije, autoimune bolesti i niz drugih bolesti, posebno rak mokraćne bešike, respiratorne viruse i dijabetes tipa 1. Modulacija imunološkog odgovora BCG-om dovela je do razvoja niza rekombinantnih vakcina. Iako specifični mehanizam prevencije BCG-a na bolesti nije u potpunosti razjašnjen, potencijalna uloga BCG-a zaslužuje dalje istraživanje, što je od velikog značaja za prevenciju i liječenje bolesti.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Ključne riječi

BCG, Obučeni imunitet, Epigenetsko reprogramiranje, Metaboličko reprogramiranje, Virusna infekcija, Rak

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vakcina je atenuirani soj Mycobacterium bovis dobijen serijskim prolazom. Mycobacterium bovis su prvi izolovali 1908. Albert Calmette i Camille Guéri iz podloge krompira sa žučnim glicerolom na Pasteur institutu u Lilu [1]. Od 1908. do 1921. oni su serijski pasirali soj i dobili soj niske virulencije i konačno otkrili da soj štiti tijelo od napada virulentne Mycobacterium tuberculosis, i nazvali su ga BCG [1]. Trenirani imunitet je dugotrajno funkcionalno reprogramiranje ćelija urođenog imuniteta, koje je izazvano egzogenim ili endogenim inzultima, a dovodi do pojačane funkcije efektora nakon sekundarne stimulacije nakon vraćanja u neaktivno stanje [2]. U poređenju sa klasičnom imunološkom memorijom, trenirani imunitet ima niz karakteristika. Prvo, uključene su ćelije (mijeloidne ćelije, prirodne ćelije ubice) i molekule za prepoznavanje i efektorske linije kodirane zametnom linijom (npr. receptori za prepoznavanje uzoraka, citokini) koji se razlikuju od klasične imunološke memorije. Drugo, povećana reakcija na sekundarne stimuluse tokom treniranog imuniteta nije specifična za određeni patogen. Konačno, obučeni imunitet se oslanja na promjene u funkcionalnom stanju ćelija urođenog imuniteta koje traju sedmicama do mjesecima, a ne godinama, nakon eliminacije početnog stimulusa [3]. U ovom pregledu sumirali smo istoriju, mehanizme i potencijalnu primjenu treniranog imuniteta izazvanog BCG-om.

Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor

Istorija treniranog imuniteta izazvanog BCG-om

BCG je prvi put primijenjen kao vakcina 18. jula 1921. godine u bolnici Charité u Parizu dječaku čija je majka umrla od tuberkuloze [4]. Masovna proizvodnja BCG-a počela je 1924. godine, a sa široko rasprostranjenom vakcinacijom BCG-a putem intradermalnih injekcija, ustanovljeno je da njegova uloga nije samo prevencija tuberkuloze. Godine 1928., Pearl je otkrio u studiji autopsije da je incidencija raka kod pacijenata sa tuberkulozom bila niska [5], a naknadne epidemiološke studije su također pokazale da BCG može spriječiti smrtnost djece nezavisno od njegovog efekta na tuberkulozu [6–8]. Ovo je izazvalo veliko interesovanje i predstavilo novi pristup proučavanju uloge BCG-a u drugim bolestima (slika 1). Studija MacKanessa GB et al. 1964. godine pokazao da bi infekcija određenim bakterijskim patogenima pružila visok stepen otpornosti domaćinu protiv drugih nepovezanih patogena, domaćin je imao nespecifičnu zaštitu ("unakrsna zaštita"). Pokazano je da BCG može izazvati rezistenciju domaćina na druge infekcije [9, 10]. Kao dodatni dokaz za BCG-indukovanu nespecifičnu zaštitu, studije u narednim godinama su također pokazale da miševi inokulirani BCG-om mogu spriječiti infekcije kao što su Plasmodium [11] i Schistosoma Manson [12]. Godine 1988. Bistoni et al. izazvalo je značajnu zaštitu od infekcije vakcinacijom protiv Candida albicans kod atimičnih miševa, pokazujući da citotoksične T ćelije i B limfociti ne igraju ključnu ulogu u zaštiti od infekcija C. albicans [13]. Ovaj zaštitni efekat je nezavisan od T/B ćelija, što sugeriše da BCG može da ispoljava nespecifičan zaštitni efekat putem mehanizma nezavisnog od adaptivnog imuniteta. Godine 2003. Garly et al. pokazalo je da BCG vakcinacija kod djece zapadne Afrike može smanjiti morbiditet uzrokovan drugim infekcijama osim tuberkuloze, čime se smanjuje ukupni mortalitet, koji profitira od nespecifične zaštite BCG vakcinacije [14]. Postoji jak argument za BCG da izazove nespecifičnu zaštitu od drugih infekcija, ali mehanizam još uvijek zahtijeva dalje istraživanje. Do 2011, studije su otkrile da su ovi nespecifični zaštitni efekti posredovani urođenim imunološkim stanicama kao što su monociti (Mo), makrofagi (Mφ), prirodne ćelije ubice (NK), dendritske ćelije (DC) i neutrofili. Netea MG i dr. pokazalo je da urođeni imunitet daje imunološku memoriju urođenoj odbrani domaćina. Karakteristika se naziva "treniran imunitet" [3, 15]. Studija iz 2012. godine, koja je kombinovala in vivo i in vitro eksperimente, pokazala je da je epigenetska promjena posredovana NOD2- na nivou metilacije histona (H3K4me3) mehanizam putem kojeg BCG pojačava urođene imune odgovore [16]. Saeed et al. 2014. je pokazala važnost epigenetske regulacije u diferencijaciji monocita-makrofaga i obučenih imunoloških puteva [17]. Istovremeno, Cheng et al. dokazali da je pomak metaboličkih puteva na glikolizu kiseonika kritičan za održavanje treniranog imuniteta [18]. Što se tiče odnosa između epigenetike i treniranog imuniteta izazvanog metabolizmom, studija iz 2016. je pokazala da je ćelijsko metaboličko reprogramiranje centralni proces treniranog imuniteta izazvanog BCG-om; metabolizam i epigenetska modifikacija su isprepleteni; i petlje pozitivne povratne sprege mogu poboljšati obučene imunofenotipove [19]. S obzirom na problem da zrele ćelije urođenog imuniteta (npr. monociti) imaju kratak životni vek u cirkulaciji u poređenju sa trajanjem treniranog imuniteta [20], studija iz 2018. godine pokazala je da uvođenje BCG-a u koštanu srž (BM) menja transkripcijski obrasci hematopoetskih matičnih ćelija (HSC) i multifunkcionalnih progenitornih ćelija (MPP), i monociti/makrofagi obučeni reprogramiranjem HSC izazvanog BCG-om održivi su in vivo i pružaju bolju zaštitu [21], što dodatno proširuje obučeni imunološki mehanizam na nivo hematopoetskih progenitora.

Prednosti cistanche tubulosa- jača imunološki sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Mehanizmi treniranog imuniteta

Epigenetsko reprogramiranje je jedan od molekularnih mehanizama koji indukuje razvoj obučenog imuniteta [22]. Različite vrste epigenetskih modifikacija uključuju modifikacije DNK, nekodirajuće RNA, histonske modifikacije i remodeliranje hromatina [23]. Osim epigenetskog reprogramiranja, različiti ćelijski metabolički putevi također su uključeni u regulaciju i razvoj monocita, makrofaga i imuniteta obučenog NK stanicama. Epigenetska modifikacija je metoda kontrole ekspresije gena koja zahtijeva koordinaciju ćelijskog metabolizma. Nadalje, epigenetsko reprogramiranje regulirano je promjenama u metaboličkoj funkciji imunoloških stanica. Uvježban imunitet može imati dugotrajan zaštitni efekat protiv infekcije, što je rezultat interakcije sa hematopoetskim matičnim stanicama [21] (Sl. 2).

Slika 1 BCG i istorija treniranog imuniteta

Epigenetsko reprogramiranje

BCG indukuje obučeni imunitet vezivanjem za NOD2 receptore, a epigenetska rekombinacija je ključ za regulaciju ekspresije gena kako bi se inducirao obučeni imunitet [16]. Epigenetski mehanizmi uglavnom uključuju metilaciju DNK, posttranslacijske modifikacije histona i nekodirajuću regulaciju RNK. Metilacija DNK normalno ometa transkripciju, dok modifikacije histona mogu imati složenije efekte [24]. Epigenetsko reprogramiranje monocita, karakterizirano taloženjem hromatinskih oznaka i izmijenjenim statusom metilacije DNK, promovira ekspresiju proinflamatornih gena, a metabolička reorganizacija je u osnovi dugotrajnih promjena u imunološkim odgovorima [19]. BCG vakcinacija indukuje histonske modifikacije i epigenetsko reprogramiranje u ljudskim monocitima na promotorskim mjestima gena koji kodiraju inflamatorne citokine kao što su TNF- i IL-6 [16]. Obučeni monociti i makrofagi su pokazali funkcionalno i epigenetsko reprogramiranje, što je rezultiralo povećanom proizvodnjom proinflamatornih citokina IL-6, IL-1 i TNF- i hemokina, te povećanom fagocitozom i mortalitetom [25]. U isto vrijeme, BCG također potiče NK ćelije da proizvode proinflamatorne citokine kao što su IL-1 i IL-6 [26]. Proinflamatorni citokini koje proizvode ćelije, kao što su TNF-, IL-1 i IL-6 koordiniraju lokalne i sistemske upalne odgovore. TNF- i IL-1 sekvencijalno aktiviraju lokalni endotel, indukuju vazodilataciju, povećavaju vaskularnu permeabilnost i omogućavaju regrutaciju serumskih proteina i leukocita na mjesto infekcije. Osim toga, IL-1, zajedno sa IL-6, aktivira hepatocite da proizvode proteine ​​akutne faze. Ovi proteini aktiviraju komplement i uzrokuju fagocitozu patogena od strane makrofaga i neutrofila [27]. Osim toga, povećano oslobađanje TNF- i IL-6 tumorske nekroze može spriječiti tuberkulozu i virusne infekcije [21, 28]. Smanjenje viremije je u visokoj korelaciji sa povećanjem IL-1 [28]. Poboljšana funkcija neutrofila traje najmanje 3 mjeseca i povezana je s epigenetskom modifikacijom histona 3 trimetilacije lizina 4 (H3K4me3) [29]. Makrofagi su obučeni da povećaju ekspresiju različitih receptora za prepoznavanje obrazaca (TLR4, CD206 i CD14); hemokinski receptori (CCR2 i CXCR4); i kostimulatorni i/ili signalni molekuli (CD43, CD14, CD40) koji su u korelaciji sa markerom remodeliranja hromatina H3K4me3 [30]. T-receptori olakšavaju stimulaciju T ćelija, angiogenezu i zacjeljivanje rana. Kao glavni igrači u inflamatornom odgovoru izazvanom urođenom imunitetom, upalni citokini i hemokini igraju ključnu ulogu u obrani domaćina od mikrobne infekcije. Upalni citokini i hemokini igraju ključnu ulogu u odbrani domaćina od mikrobne infekcije [27, 31]. Osim urođenih imunoloških stanica u lokalnim tkivima, izvješćeno je da se trenirani imunitet inducira u mijeloidnim progenitorima BM, što rezultira monocitima s većim imunološkim potencijalom i dužim trajanjem [21]. Nedavna studija je dalje pokazala da BCG vakcinacija izaziva obučeni imunitet kroz transkriptomsko, epigenomsko i funkcionalno reprogramiranje hematopoetskih matičnih ćelija, progenitora i monocita [32]. BCG može promijeniti mikrookruženje BM, što dovodi do proizvodnje citokina putem molekularnih obrazaca povezanih s patogenom (PAMP), što može indirektno utjecati na funkciju hematopoetskih matičnih i progenitornih stanica [21]. BCG može trenirati urođene imune ćelije da proizvode više citokina, od kojih IL-1 ima snažan učinak na mijelopoezu [33]. IL-1 može biti endogeni medijator koji povezuje perifernu aktivaciju monocita i makrofaga od strane BCG-a sa dugotrajnim funkcionalnim reprogramiranjem na nivou mijeloidnih progenitora.

Slika 2 BCG indukuje obučeni imunitet vezivanjem za NOD2 receptore. Akt/mTOR put se tada aktivira za metabolički prelazak na glikolizu. BCG inducira epigenetsko i metaboličko reprogramiranje ćelija urođenog imuniteta kako bi se trenirao urođeni imunitet. Epigenetsko reprogramiranje i metaboličko reprogramiranje utiču jedno na drugo. Kroz interakciju sa hematopoetskim matičnim stanicama, ima dugotrajno zaštitno djelovanje protiv infekcija. Kada je tijelo ponovo stimulirano BCG-om, ćelije nakon treninga imunizacije proizvele su više proinflamatornih faktora

Metaboličko reprogramiranje

Putevi glikolize, oksidativne fosforilacije i katabolizma glutamina bili su pojačani u mononuklearnim ćelijama periferne krvi nakon inokulacije BCG [19]. Pojačani glikolitički metabolizam u monocitima dovodi do pomaka u staničnom metaboličkom programu sa oksidativne fosforilacije na aerobnu glikolizu (Warburgov efekat) [18]. Arts et al. [19] su pokazali da je BCG-indukovana imunost u monocitima praćena metaboličkim pomakom ka glikolizi kroz aktivaciju Akt/mTOR puta. Metaboliti ne samo da obezbeđuju supstrate za biosintezu, već i regulišu imuni odgovor putem signalnih puteva i ekspresije gena [34]. Većina metabolita su važni supstrati i kofaktori za epigenetsku enzimsku aktivnost. Inhibirani metabolizam može preokrenuti epigenetske promjene u in vitro obučenom imunološkom modelu, što rezultira smanjenim odgovorima citokina nakon ponovne stimulacije [35]. Zdrave osobe koje uzimaju metformin, inhibitor meta glikolize zavisne od rapamicina, imaju smanjen imunološki odgovor nakon treninga, kroz smanjenje histonskih H3 lizin 9 trimetilnih oznaka (H3K9me3) [19].

Potencijalne aplikacije

Prevencija i liječenje tuberkuloze

BCG se koristi za prevenciju i liječenje tuberkuloze već 100 godina, ali učinak BCG-a varira od osobe do osobe. Za djecu, BCG se uglavnom koristi za prevenciju diseminirane tuberkuloze [36]. Test sproveden u Ugandi od 1962. do 1970. godine pokazao je da je BCG imao veliki i trajan zaštitni efekat na tuberkulozu lepre u ranom detinjstvu u ovoj oblasti [37]. Posljednjih godina otkriveno je da nakon što se BCG daje dojenčadi ili djeci školskog uzrasta nakon striktnog testiranja na tuberkulin, tuberkuloza pluća se može spriječiti, a čini se da je zaštitni učinak tuberkuloze meningea i tuberkuloze prosa veći od zaštite pluća. tuberkuloza [38]. Stoga je rana vakcinacija BCG-om korisna za smanjenje incidencije ovih bolesti.

Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor

Terapija raka

BCG takođe može igrati ulogu u nastanku raka. Godine 1959. Stari LJ. et al. dokazao je da BCG ima antitumorski efekat [39] i usporio je napredovanje tumora izazivajući efekte imunostimulacije [40]. Godine 1976. Morales A. et al. prvi put koristio BCG za liječenje površinskog karcinoma mokraćne bešike [41]. Do sada je BCG terapija još uvijek standardna terapija za nemišićno invazivni karcinom mokraćne bešike [42]. Iako je studija otkrila da BCG liječenje raka mokraćne bešike uzrokuje lošu kvalitetu sna kod pacijenata sa ne-mišićno invazivnim karcinomom mokraćne bešike, efikasnost BCG-a na rak mokraćne bešike je pozitivna [43]. Utvrđeno je da se obučeni nivo imuniteta i antitumorski efekat mogu poboljšati modifikacijom BCG-a kako bi se eksprimirao viši nivo ključnih PAMP molekula [44]. Ovo dodatno dokazuje efikasnost BCG-a u liječenju raka mokraćne bešike. Osim toga, BCG također može smanjiti rizik od melanoma [45], ali se također koristi u liječenju pacijenata sa melanomom u III stadijumu [46]. Nedavna studija je pokazala da BCG može inducirati apoptozu i autofagiju ćelija raka želuca, aktivirati limfocite i pojačati antitumorsko djelovanje imunih stanica [47]. Štaviše, rana vakcinacija djece BCG-om povezana je sa rizikom od smanjenja karcinoma pluća [48] i leukemije [49], a ranija BCG vakcinacija vjerovatno će smanjiti smrtnost od tumora [50]. Druga studija je pokazala da BCG može imati efikasnost protiv raka bubrega i raka prostate [51]. Može se vidjeti da je istraživanje mehanizma uloge BCG značajno za liječenje raka.

Antivirusni efekti

BCG može imati antivirusni učinak na razne viruse. Na primjer, dokazano je da epigenetsko reprogramiranje u monocitima izazvano BCG-om štiti ljude od eksperimentalnih infekcija sojeva vakcine oslabljenih žutom groznicom, što može biti kritično za funkciju IL-1 proizvedene monocitima za postizanje zaštitnog efekta [ 28]. S obzirom na to da imunitet starijih osoba ima različite stepene opadanja nego kod mladih, stariji se lako zaraze virusima, onda inokulacija BCG-om može biti efikasan izbor prevencije. Studija je otkrila da inokulacija starijih osoba BCG-om 3 uzastopna mjeseca, jednom mjesečno, može značajno spriječiti njihove akutne respiratorne infekcije [52]. Eksperimentalna studija na miševima pokazala je da BCG može spriječiti infekcije različitim DNK i RNK virusima, uključujući viruse herpesa i gripe [53]. Štaviše, u randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji, otkriveno je da BCG vakcinacija prije vakcinacije protiv gripe može značajno poboljšati amplitudu reakcije i ubrzanu indukciju antitijela protiv epidemije gripe A(H1N1 2009.), a inokulacija BCG također može regulisati uticaj vakcine protiv gripa na sposobnost proizvodnje citokina [54]. Pojava ovog fenomena može biti zato što BCG utiče na humoralni i ćelijski odgovor na vakcinu protiv gripa. Kada se primjenjuje vakcina protiv gripe, BCG u tijelu igra određenu ulogu jačanja, koji djeluje kao pomoćno sredstvo i pojačava imuni odgovor organizma na gripu. Nadalje, BCG također može pojačati heterologne reakcije protiv tetanus toksoida i poliovirusnih vakcina [55]. U nedavnoj studiji, rekombinantna BCG vakcina je konstruisana umetanjem BZLF1 i LMP2 gena EB virusa, rBCG vakcina koja eksprimira dva gena pokazuje očigledno efikasnu imunosupresiju za tumore pozitivnog EB virusa [56], što daje dobru ideju za nastavak razvoja efikasnije antivirusne vakcine. Za obične i masne bradavice kod djece, lokalna imunoterapija BCG-om može biti novi, efikasan i siguran izbor [57]. Ipak, različite vrste bradavica imaju različite odgovore na BCG. Dvostruko slijepa, randomizirana kontrolna studija pokazala je da je intradermalna injekcija BCG-a djelotvornija u liječenju virusnih bradavica u određenoj mjeri [58]. Osim toga, rana BCG vakcinacija može biti korisna u ublažavanju kliničkog sindroma i njegovog dugotrajnog procesa bradavica [59]. Ukratko, vrijeme, način i doza BCG vakcinacije imaju različite efekte na različite bolesti. Stoga je potrebno razjasniti specifičan mehanizam BCG-a za prevenciju bolesti. Posljednjih godina utvrđeno je da BCG ima ogroman potencijal protiv bolesti korona virusa 2019 (COVID-19). Obučeni imunitet izazvan BCG vakcinacijom tokom rođenja može imati otpornost na COVID-19 [60, 61]. Prvo, kada su ljudi izloženi patogenima ili komponentama patogena, oni mogu ojačati trenirani imunitet izazvan BCG-om pri rođenju, što je slično ponovnoj vakcinaciji, igrajući tako ulogu u otpornosti. Drugo, njegova rezistencija se može postići inhibicijom replikacije virusa od strane BCG-a, što rezultira smanjenjem virusnog opterećenja, nakon čega slijedi smanjenje upale i simptoma. Međutim, zaštitni efekat BCG-a nije pronađen u drugoj analizi [62]. Drugim riječima, iako su ljudi inokulirani BCG vakcinom, rezultati analize mogu biti različiti zbog različitih karakteristika populacije. Deset BCG je nedovoljno da se spriječi COVID-19. Dakle, uloga BCG-a u COVID-19 nema jasnih dokaza i potrebna su dalja istraživanja.

Liječenje autoimunih bolesti

BCG takođe može imati ogroman potencijal protiv autoimunih bolesti. Studije su otkrile da je inokulacija BCG povezana sa smanjenjem hiperglikemije kod pacijenata sa uznapredovalim dijabetesom tipa 1 [63]. Smanjenje šećera u krvi je zajedničko djelovanje smanjenja proizvodnje glukoze i povećanja potrošnje glukoze. BCG vakcinacija može stabilizirati ili čak smanjiti nivo glikoziliranog hemoglobina, a inducirani TNF- ubrzava smrt samoreaktivnih T-ćelija otoka. Osim toga, sistematska transformacija metabolizma glukoze iz oksidativne fosforilacije u aerobnu glikolizu pokazala je visoku stopu iskorištenja glukoze. Deset kombinovanih efekata navedenih mehanizama može postići cilj snižavanja nivoa šećera u krvi. Opažanja modela autoimunih dijabetičara na životinjama su u skladu s tim, budući da BCG ima imunomodulatorno djelovanje, možda je to povezano sa smanjenjem pozitivnih autoantitijela GAD65 i IA-2 kod pacijenata sa južnoindijskim dijabetesom [64]. Osim toga, u eksperimentu na mišu, BCG infekcija može inhibirati razvoj eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa [65]. BCG takođe može smanjiti napredovanje multiple skleroze i usporiti napredovanje lezija mozga [66]. Gore navedene studije su pokazale da BCG igra glavnu ulogu u liječenju autoimunih bolesti mozga. Zanimljivo je da je kohortna studija pokazala da BCG nije utjecao na prevalenciju astme, ekcema ili vrućine polena tokom dječijih menstruacija. Međutim, neonatalna vakcinacija BCG je povezana sa niskom incidencom astme [67]. Čini se da se ovo postiže suzbijanjem imunološkog odgovora ćelija pomoćnih T2-tipova specifičnih za astmu. Istovremeno, s obzirom da BCG može promijeniti mikrookruženje koštane srži, BCG može regulisati sazrijevanje imunih ćelija i proizvodnju citokina u ranoj fazi ili čak u cijelom procesu, čime se postižu dugoročni zaštitni efekti. Sistematski pregled je zaključio da BCG vakcinacija možda ne predstavlja efikasnu primarnu preventivnu strategiju protiv razvoja alergijske senzibilizacije i bolesti [68]. Uprkos tome, još uvijek postoji studija koja sugerira da BCG vakcinacija u ranim danima života može spriječiti astmu prilagođavanjem procesa sazrijevanja imuniteta [69]. Iako ne postoje jasni dokazi o efektivnom efektu BCG-a na astmu, vrijedno je daljeg proučavanja kako bi se razjasnila vrijednost BCG-a na druge autoimune bolesti.

cistanche biljka koja povećava imuni sistem

Druge bolesti i potencijalni štetni efekti

BCG može imati određene efekte na mnoge druge bolesti. Na primjer, BCG imunoterapija raka mokraćne bešike povezana je sa značajno smanjenim rizikom od Alchajmerove bolesti i Parkinsonove bolesti [70], a BCG smanjuje infekciju malarije kod ljudi kod dijela dobrovoljaca [71]. Iznenađujuće, nema dovoljno dokaza za prevenciju malarije BCG vakcinacijom [72, 73]. A BCG može potaknuti napredovanje hroničnih inflamatornih bolesti [74]. Ovo pokazuje da obučeni imunitet ima blagotvorne efekte na liječenje raka, virusa i autoimunih bolesti, ali i trenirani imunitet može imati i štetne efekte. Ukratko, iako postoji literatura koja podržava zaštitni učinak BCG-induciranog imuniteta u nekim slučajevima, dokazi o drugim infekcijama i bolestima nisu uvijek tako jaki.

Zaključci

Ima još mnogo toga da se nauči o treniranom imunitetu. Prvo, treba dublje proučiti mehanizme treniranog imuniteta, uključujući molekularne mehanizme i signalne puteve različitih uključenih ćelija, a potrebno je i dalje razjašnjavanje metaboličkog reprogramiranja i epigenetskih procesa. Drugo, da bi se olakšala njegova primjena na više kliničkih bolesti, potrebno je razjasniti učinak obučene imunizacije na različite bolesti. Konačno, nespecifična zaštita obučene imunizacije može se koristiti za razvoj nove generacije vakcina kako bi se ostvario potencijal unakrsne zaštite različitih vakcina.

Reference

1. Petrof SA, Ogranak A. Bacillus Calmette-guérin (BCG): eksperimentisanje na životinjama i profilaktička imunizacija djece. Am J Javno zdravlje Nations Health. 1928;18(7):843–64.

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM, et al. Definiranje treniranog imuniteta i njegove uloge u zdravlju i bolesti. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):375–88.

3. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KH, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LA, Xavier RJ. Obučeni imunitet: program urođenog imunološkog pamćenja u zdravlju i bolesti. Nauka. 2016;352(6284):1098.

4. Ravenel M. La vaccination preventive contre la tuberculose par le "BCG." Am Publ Health Assoc. 1928;18(8):1075.

5. Pearl R. O patološkim odnosima između raka i tuberkuloze. Proc Soc Exp Biol Med. 1928;26(1):73–5.

6. Levine MI, Sackett MF. Rezultati BCG imunizacije u New Yorku. Am Rev Tuberc. 1946;53:517–32.

7. Ferguson RG, Simes AB. BCG vakcinacija indijske novorođenčadi u Saskatchewanu. Tuberkuloza. 1949;30(1):5–11.

8. Rosenthal SR, Loewinsohn E, Graham ML, Liveright D, Thorne MG, Johnson V. BCG vakcinacija u tuberkuloznim domaćinstvima. Am Rev Respir Dis. 1961;84:690–704.

9. Mackaness GB. Imunološka osnova stečene ćelijske rezistencije. J Exp Med. 1964;120(1):105–20.

10. Mackaness GB. Utjecaj imunološki angažiranih limfoidnih stanica na aktivnost makrofaga in vivo. J Exp Med. 1969;129(5):973–92.

11. Clark IA, Allison AC, Cox FE. Zaštita miševa od babezije i plazmodija sa BCG. Priroda. 1976;259(5541):309–11.

12. Civil RH, Warren KS, Mahmoud AA. Uslovi za rezistenciju izazvanu bacilom calmette-guérin na infekciju schistosoma mansoni kod miševa. J

13. Infect Dis. 1978;137(5):550–5. Bistoni F, Verducci G, Perito S, Vecchiarelli A, Puccetti P, Marconi P, Cassone A. Imunomodulacija niskovirulentnom, germinativnom varijantom candida albicans dodatni dokaz za aktivaciju makrofaga kao jedan od efektorskih mehanizama nespecifične zaštite od infekcije . J Med Vet Mycol. 1988;26(5):285–99.

14. Garly ML, Martins CL, Balé C, Baldé MA, Hedegaard KL, Gustafson P, Lisse IM, Whittle HC, Aaby P. BCG ožiljak i pozitivna tuberkulinska reakcija povezana sa smanjenom smrtnošću djece u zapadnoj Africi nespecifičnim blagotvornim djelovanjem BCG. Vakcina. 2003;21:2782–90.

15. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Uvježban imunitet: memorija za urođenu odbranu domaćina. Cell Host Microbe. 2011;9(5):355–61.

16. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, et al. Bacille calme tteguerin indukuje NOD2-zavisnu nespecifičnu zaštitu od reinfekcije putem epigenetskog reprogramiranja monocita. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.

17. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA, et al. Epigenetsko programiranje diferencijacije monocita i makrofaga i obučeni urođeni imunitet. Nauka. 2014;345(6204):1251086.

18. Cheng Sc, Quintin J, Cramer R, Shepardson K, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis E, Martens J, Rao N, Aghajanirefah A, et al. MTOR i HIF-1 -posredovana aerobna glikoliza kao metabolička osnova za trenirani imunitet. Nauka. 2014. https://doi.org/10.1126/science.1250684.

19. Arts RJW, Carvalho A, La Rocca C, Palma C, Rodrigues F, Silvestre R, Kleinnijenhuis J, Lachmandas E, Goncalves LG, Belinha A, et al. Imunometabolički putevi u treniranom imunitetu izazvanom BCG-om. Cell Rep. 2016;17(10):2562–71.

20. Mitroulis I, Ruppova K, Wang B, Chen LS, Grzybek M, Grinenko T, Eugster A, Troullinaki M, Palladini A, Kourtzelis I, et al. Modulacija progenitora mijelopoeze je sastavna komponenta treniranog imuniteta. Cell. 2018;172(1–2):147-161.e12.

21. Kaufmann E, Sanz J, Dunn JL, Khan N, Mendonca LE, Pacis A, Tzelepis F, Pernet E, Dumaine A, Grenier JC, et al. BCG educira hematopoetske matične ćelije za stvaranje zaštitnog urođenog imuniteta protiv tuberkuloze. Cell. 2018;172(1–2):176–90.

22. Kleinnijenhuis J, van Crevel R, Netea MG. Obučeni imunitet: posljedice za heterologne efekte BCG vakcinacije. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2015;109(1):29–35.

23. Zhang Q, Cao X. Epigenetska regulacija urođenog imunološkog odgovora na infekciju. Nat Rev Immunol. 2019;19(7):417–32.

24. Donohoe DR, Bultman SJ. Metaboloepigenetika: međuodnosi između energetskog metabolizma i epigenetske kontrole ekspresije gena. J Cell Physiol. 2012;227(9):3169–77.

25. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, et al. Infekcija Candida albicans pruža zaštitu od ponovne infekcije kroz funkcionalno reprogramiranje monocita. Cell Host Microbe. 2012;12(2):223–32.

26. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. BCG-inducirani imunitet u NK ćelijama: uloga za nespecifičnu zaštitu od infekcije. Clin Immunol. 2014;155(2):213–9.

27. Medzhitov R. Prepoznavanje mikroorganizama i aktivacija imunološkog odgovora. Priroda. 2007;449(7164):819–26.

28. Arts RJW, Moorlag S, Novaković B, Li Y, Wang SY, Oosting M, Kumar V, Xavier RJ, Wijmenga C, Joosten LAB, et al. BCG vakcinacija štiti od eksperimentalne virusne infekcije kod ljudi kroz indukciju citokina povezanih sa obučenim imunitetom. Cell Host Microbe. 2018;23(1):89-100.e5.

29. Moorlag S, Rodriguez-Rosales YA, Gillard J, Fanucchi S, Theunissen K, Novaković B, de Bont CM, Negishi Y, Fok ET, Kalafati L, et al. BCG vakcinacija izaziva dugotrajno funkcionalno reprogramiranje ljudskih neutrofila. Cell Rep. 2020;33(7): 108387.

30. Jeljeli M, Riccio LGC, Doridot L, Chêne C, Nicco C, Chouzenoux S, Deletang Q, Allanore Y, Kavian N, Batteux F. Obučeni imunitet modulira fibrozu izazvanu upalom. Nat Commun. 2019;10(1):5670.

31. Ishii KJ, Koyama S, Nakagawa A, Coban C, Akira S. Domaćin urođenih imunoloških receptora i izvan smisla mikrobnih infekcija. Cell Host Microbe. 2008;3(6):352–63.

32. Ćirović B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden W, Bremmers MEJ, van Crevel R, Handler K, Picelli S, et al. BCG vakcinacija kod ljudi izaziva obučeni imunitet preko hematopoetskog progenitornog odjeljka. Cell Host Microbe. 2020;28(2):322–34.

33. Dinarello CA. Porodica IL-1 i upalne bolesti. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(5):S1-13.

34. Jha AK, Huang SC, Sergushichev A, Lampropoulou V, Ivanova Y, Loginicheva E, Chmielewski K, Stewart KM, Ashall J, Everts B, et al. Mrežna integracija paralelnih metaboličkih i transkripcijskih podataka otkriva metaboličke module koji reguliraju polarizaciju makrofaga. Imunitet. 2015;42(3):419–30.

35. Bekkering S, Blok BA, Joosten LA, Riksen NP, van Crevel R, Netea MG. In vitro eksperimentalni model treniranog urođenog imuniteta u ljudskim primarnim monocitima. Clin Vaccine Immunol. 2016;23(12):926–33.

36. Trunz BB, Fine P, Dye C. Efekat BCG vakcinacije na tuberkulozni meningitis i milijarnu tuberkulozu u djetinjstvu u svijetu: meta-analiza i procjena isplativosti. Lancet. 2006;367(9517):1173–80.

37. Stanley SJ, Howland C, Stone MM, Sutherland I. BCG vakcinacija djece protiv lepre u Ugandi: konačni rezultati. J Hyg (Lond). 1981;87(2):233–48.

38. Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PE, Rodrigues LC, Smith PG, Lipman M, Whiting PF, et al. Zaštita BCG vakcinom protiv tuberkuloze: sistematski pregled randomiziranih kontroliranih studija. Clin Infect Dis. 2014;58(4):470–80.

39. Old LJ, Clarke DA, Benacerraf B. Efekat infekcije bacillus calmette-guerin na transplantirane tumore kod miša. Priroda. 1959;184(5):291–2.

40. Han RF, Pan JG. Može li intravezikalni bacil Calmette-guérin smanjiti recidiv kod pacijenata s površinskim karcinomom mokraćne bešike? Meta-analiza randomiziranih studija. Urologija. 2006;67(6):1216–23.

41. Morales A, Eidinger D, Bruce A. Intracavitary bacillus calmette-guerin u liječenju površinskih tumora mokraćne bešike. J Urol. 1976;116(2):180–3.

42. Larsen ES, Joensen UN, Poulsen AM, Goletti D, Johansen IS. Bacillus Calmette-guérin imunoterapija raka mokraćne bešike: pregled imunoloških aspekata, kliničkih efekata i BCG infekcija. APMIS. 2020;128(2):92–103.

43. Miyake M, Nishimura N, Oda Y, Owari T, Hori S, Morizawa Y, Gotoh D, Nakai Y, Anai S, Torimoto K, et al. Pogoršanje kvaliteta sna uzrokovano intravezikalnim bacilom calmette-guerin tretmanom kod pacijenata sa nemišićno invazivnim karcinomom mokraćne bešike: procjena funkcionalnog ishoda na osnovu anketnog upitnika i aktigrafije. Support Care Cancer. 2022;30(1):887–95.

44. Singh AK, Praharaj M, Lombardo KA, Yoshida T, Matoso A, Baras AS, Zhao L, Srikrishna G, Huang J, Prasad P, et al. Rekonstruisani BCG sa prekomernom ekspresijom cikličkog di-AMP povećava obučeni imunitet i pokazuje poboljšanu efikasnost protiv raka mokraćne bešike. Nat Commun. 2022;13(1):878.

45. Pfahlberg A, Kölmel KF, Grange JM, Mastrangelo G, Krone B, Botev IN, Niin M, Seebacher C, Lambert D, Shafr R, et al. Inverzna povezanost između melanoma i prethodnih vakcinacija protiv tuberkuloze i malih boginja: rezultati FEBIM studije. J Invest Dermatol. 2002;119(3):570–5.

46. ​​Sfakianos JP, Salome B, Daza J, Farkas A, Bhardwaj N, Horowitz A. Bacillus calmette-guerin (BCG): Njegova borba protiv patogena i raka. Urol Oncol. 2021;39(2):121–9.

47. Yao K, Wang W, Li H, Lin J, Tan W, Chen Y, Guo L, Lin D, Chen T, Zhou J, et al. Bacillus Calmette guérin (BCG) aktivira limfocite da promovira autofagiju i apoptozu MGC-803 ćelija raka želuca. Cell Mol Biol. 2018;64(6):11–6.

48. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, Aronson NE. Povezanost BCG vakcinacije u djetinjstvu s naknadnim dijagnozama raka: 60-godišnje praćenje kliničkog ispitivanja. JAMA Netw Open. 2019;2(9): e1912014.

49. Morra M, Kien N, Elmaraezy A, Abdelaziz O, Elsayed A, Halhouli O, Montasr A, Vu T, Ho C, Foly A, et al. Rana vakcinacija štiti od leukemije u djetinjstvu: sistematski pregled i meta-analiza. Sci Rep. 2017;7(1):15986.

50. Biering-Sørensen S, Aaby P, Napirna BM, Roth A, Ravn H, Rodrigues A, Whittle H, Benn CS. Mala randomizirana studija među djecom male porođajne težine koja su primila vakcinu protiv bacila Calmette-guérin pri prvom kontaktu sa zdravstvenim centarom. Pediatr Infect Dis J. 2012;31(3):306–8.

51. Gandhi NM, Morales A, Lamm DL. Bacillus Calmette-guérin imunoterapija za rak genitourinarnog sistema. BJU Int. 2013;112(3):288–97.

52. Wardhana DE, Sultana A, Mandang V, Jim E. Efikasnost vakcinacije bacillus calmette-guerin za prevenciju akutne infekcije gornjeg respiratornog trakta kod starijih osoba. Acta Medica Indonezijski. 2011;43(3):185–9

53. Moorlag S, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Nespecifični efekti BCG vakcine na virusne infekcije. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1473–8.

54. Leentjens J, Kox M, Stokman R, Gerretsen J, Diavatopulos DA, van Crevel R, Rimmelzwaan GF, Pickkers P, Netea MG. BCG vakcinacija povećava imunogenost naknadne vakcinacije protiv gripa kod zdravih dobrovoljaca: randomizirana, placebom kontrolirana pilot studija. J Infect Dis. 2015;212(12):1930–8.

55. Libraty DH, Zhang L, Woda M, Acosta LP, Obcena A, Brion JD, Capeding RZ. Neonatalna BCG vakcinacija je povezana sa pojačanim imunološkim odgovorom T-helper 1 na heterologne vakcine za novorođenčad. Trials Vaccinol. 2014;1:31–5.

56. Xue QJ, Yu HX, Liu A, Wang H, Li YQ, Chen T, Wang QL. Inhibicijski učinak rBCG-a na tumore pozitivne na EB virus korištenjem fuzionog gena EB virusa. Appl Microbiol Biotechnol. 2022;106(1):185–95.

57. Salem A, Nofal A, Hosny D. Liječenje običnih i ravnih bradavica kod djece sa lokalnim održivim bacilom calmette-guerin. Pediatr Dermatol. 2013;30(1):60–3.

58. Podder I, Bhattacharya S, Mishra V, Sarkar TK, Chandra S, Sil A, Pal S, Kumar D, Saha A, Shome K, et al. Imunoterapija kod virusnih bradavica intradermalnim bacilom calmette-guerin vakcinom u odnosu na intradermalni tuberkulinski pročišćeni proteinski derivat: dvostruko slijepo, randomizirano kontrolirano ispitivanje koje upoređuje učinkovitost i sigurnost u centru za tercijarnu njegu u istočnoj Indiji. Indijski J Dermatol Venereol Leprol. 2017;83(3):411.

59. Ristori G, Romano S, Cannoni S, Visconti A, Tinelli E, Mendozzi L, Cecconi P, Lanzillo R, Quarantelli M, Buttinelli C, et al. Efekti bacila calmetteguerina nakon prvog demijelinizirajućeg događaja u CNS-u. Neurologija. 2014;82(1):41–8.

60. Covian C, Retamal-Diaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Može li BCG vakcinacija izazvati zaštitno obučeni imunitet za SARS-CoV-2? Front Immunol. 2020. https://doi.org/10.3389/fmmu.2020.00970.

61. Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I, Kitayama S. Obavezna vakcinacija protiv bacila Calmette-guérin (BCG) predviđa ugojene krive za širenje COVID-19. Sci Adv. 2020;6(32):1463.

62. Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Peters B. Nedostatak dokaza za zaštitu BCG vakcine od teškog COVID-19. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(41):25203–4.

63. Kühtreiber WM, Tran L, Kim T, Dybala M, Nguyen B, Plager S, Huang D, Janes S, Defusco A, Baum D, et al. Dugotrajno smanjenje hiperglikemije kod uznapredovalog dijabetesa tipa 1: vrijednost inducirane aerobne glikolize s BCG vakcinacijom. NPJ vakcine. 2018. https://doi.org/10.1038/ s41541-018-0062-8.

64. Sanjeevi CB, Das AK, Shtauvere-Brameus A. BCG vakcinacija i GAD65 i IA{3}} autoantitijela kod autoimunog dijabetesa u južnoj Indiji. Ann NY Acad Sci. 2002;958:293–6.

65. Lee J, Reinke EK, Zozulya AL, Sandor M, Fabry Z. Mycobacterium bovis bacilli Calmette-guérin infekcija u CNS-u potiskuje eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis i Th17 odgovore na IFN-gama nezavisan način. J Immunol. 2008;181(9):6201–12.

66. Faustman DL, Wang L, Okubo Y, Burger D, Ban L, Man G, Zheng H, Schoenfeld D, Pompei R, Avruch J, et al. Dokaz koncepta, randomizirano, kontrolirano kliničko ispitivanje bacillus-calmette-guerina za liječenje dugotrajnog dijabetesa tipa 1. PLoS ONE. 2012;7(8): e41756.

67. Marks GB, Ng K, Zhou J, Toelle BG, Xuan W, Belousova EG, Britton WJ. Učinak neonatalne BCG vakcinacije na atopiju i astmu u dobi od 7 do 14 godina: historijska kohortna studija u zajednici s vrlo niskom prevalencijom infekcije tuberkulozom i visokom prevalencijom atopijske bolesti. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(3):541–9.

68. Arnoldussen DL, Linehan M, Sheikh A. BCG vakcinacija i alergija: sistematski pregled i meta-analiza. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(1):246–53.

69. El-Zein M, Roditelj ME, Benedetti A, Rousseau MC. Da li BCG vakcinacija štiti od razvoja dječje astme? Sistematski pregled i metaanaliza epidemioloških studija. Int J Epidemiol. 2010;39(2):469–86.

70. Klinger D, Hill BL, Barda N, Halperin E, Gofrit ON, Greenblatt CL, Rappoport N, Linial M, Bercovier H. Imunoterapija raka mokraćne bešike BCG-om je povezana sa značajno smanjenim rizikom od Alchajmerove bolesti i Parkinsonove bolesti. Vakcine. 2021;9(5):491.

71. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de VegteBolmer M, Teelen K, Hermsen CC, Arts RJW, Behet MC, et al. Ishodi kontrolirane infekcije malarije kod ljudi nakon BCG vakcinacije. Nat Commun. 2019;10(1):874.

72. Witschkowski J, Behrends J, Frank R, Eggers L, von Borstel L, Hertz D, Mueller AK, Schneider BE. BCG pruža kratkoročnu zaštitu od eksperimentalne cerebralne malarije kod miševa. Vakcine. 2020;8(4):745.

73. Rodrigues A, Schellenberg JA, Roth A, Benn CS, Aaby P, Greenwood B. Revakcinacija bacillus calmette-Guerin (BCG) vakcinom ne smanjuje oboljevanje od malarije kod afričke djece. Trop Med Int Health. 2007;12(2):224–9.

74. Li X, Wang H, Yu X, Saha G, Kalafati L, Ioannidis C, Mitroulis I, Netea MG, Chavakis T, Hajishengallis G. Maladaptivni urođeni imunološki trening mijelopoeze povezuje upalne komorbiditete. Cell. 2022;185:1709–27.