Nedostatak autofagije kod neurorazvojnih poremećaja, dio 3

FIP200 (također poznat kao Rb1cc1) je esencijalni gen za indukciju autofagije. Guanova grupa je ranije izvijestila da iscrpljivanje FIP200 uzrokuje progresivni gubitak NSC-a i narušava diferencijaciju neurona u postnatalnom mozgu miševa, što se može spasiti tretmanom antioksidansom N-acetilcisteinom [58].

Uz kontinuirano produbljivanje genetskih istraživanja posljednjih godina, ljudi imaju dublje razumijevanje odnosa između gena i pamćenja. Svako od nas ima određeni stepen genetskog uticaja na naše pamćenje.

Neki ljudi se rađaju sa odličnim pamćenjem, dok drugi mogu lakše zaboravljati ili imaju poteškoća sa pamćenjem. Ključni faktor leži u različitim genima u našem tijelu i načinu na koji se oni izražavaju. Neki od ovih gena se smatraju "esencijalnim genima" i igraju vitalnu ulogu u našem pamćenju i kognitivnim sposobnostima.

Konkretno, istraživači su otkrili da su esencijalni geni važni faktori koji mogu utjecati na razvoj i funkciju našeg mozga. Ovi geni mogu utjecati na funkciju naših stanica na različite načine, utječući na našu spoznaju i ponašanje.

Osim toga, smatra se da esencijalni geni mijenjaju naše sinapse i povećavaju brzinu metabolizma mozga, povećavaju broj neurona i poboljšavaju pamćenje i učenje. Stoga nam genetska istraživanja mogu pomoći da bolje razumijemo procese pamćenja i kognitivnog razvoja i kako se nositi s poremećajima učenja i pamćenja.

Vrijedi napomenuti da esencijalni geni zauzimaju specifične pozicije u ljudskom genomu. Smatra se da su ove lokacije područja povezana sa kognitivnim i neurološkim razvojem, što ilustruje važnost ovih gena za ljudsku inteligenciju i pamćenje.

Stoga možemo reći da su esencijalni geni sastavni dio ljudskog pamćenja i da igraju ključnu ulogu u našem kognitivnom i intelektualnom razvoju. Bolje razumijevanje ovih gena, možemo steći bolji uvid u prirodu sposobnosti pamćenja, pomažući nam da proučimo kako poboljšati pamćenje i kognitivne sposobnosti. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, sposobnosti učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite sada da poboljšate svoju radnu memoriju

Nedavno je ista grupa pronašla dokaze da mikroglijalna disregulacija doprinosi poremećenju neurogeneze u FIP200-null NSC kod FIP200;p53hGFAP 2cKO miševa [59].

Mehanički, studija otkriva da ablacija FIP200 dovodi do povećane infiltracije mikroglija u subventrikularnu zonu i naknadne aktivacije mikroglije u FIP200; p53hGFAP 2cKO miševi [59].

Inhibicija infiltracije mikroglije i aktivacija može spasiti defektnu neurogenezu kod ovih 2cKO miševa[59]. Ovi nalazi pokazuju da FIP200-posredovana autofagija igra ključnu ulogu u regulaciji neurogeneze u postnatalnim NSC-ima kroz kontrolu mikrogliamigracije i aktivacije. Osim embrionalne neurogeneze, neurogeneza odraslih može se regulisati i autofagijom [60].

Notch signalni put ima važnu ulogu u neurogenezi odraslih [61]. Prethodne studije su pokazale da aktivacija Notch signalizacije inhibira proliferaciju i diferencijaciju NSC u mozgu odrasle osobe [62, 63].

Rubinszteinova grupa je nedavno izvijestila da je Notch1, receptor rezidentan na plazma membrani u Notch signalizaciji, degradiran autofagijom kroz ATG16L1, protein akrucijalne autofagije [64] Oni su pokazali da je nivo proteina ATG16L1 smanjen, dok su nivoi Notch signalnih proteina NICD i Notch1, Notch1, Hes1 su značajno povećani u mozgu ATG16L1-hipomorfnih miševa [64]. Onidalje je pokazala derediferencijaciju NSC-a i manjeg kortiplateslata u ATG16L1-hipomorfu u poređenju sa kontrolnim miševima[64]. Koristeći BrdU označavanje, oni su pokazali da je broj BrdU-pozitivnih ćelija značajno smanjen kod ATG16L1-hipomorfnih miševa u poređenju sa kontrolama u dobi od 9-11 mjeseci [64]. Therezultati ukazuju da ATG16L1-posredovana autofagija kontroliše neurogenezu i embrionalne i odrasle regulišući degradaciju proteina u Notch signalnom putu.

Proteini Forkhead Box O (FOXO) su klasa konzerviranih faktora transkripcije koji kontrolišu programe ekspresije gena uključenih u višestruke ćelijske signalne puteve [65]. Prethodne studije su izvijestile o ulozi FOXO proteina u regulaciji homeostaze odraslih NSC i indukcije autofagije [66–68].

Nedavna studija je pokazala da FOXO3 direktno reguliše put autofagije za održavanje proteostaze kod odraslih NSC [69]. Wurst et al. nedavno je izvijestio da uslovno nokautiranje FOXO1/3/4 kod odraslih NSC-a korištenjem GLAST::CreERT2 narušava autofagifluks i in vitro i in vivo [70]. Nedostatak FOXO1/3 dovodi do izmijenjenog razvoja dendrita i kralježnice neurona generiranih od strane odraslih i na kraju narušenog dugoročnog preživljavanja [70].

Daljnji dokazi ukazuju na to da induktor autofagije rapamicin ne samo da spašava poremećeni tok autofagije u NSC-ima, već i preokreće poremećene fenotipove dendrita i kičme neurona generisanih kod odraslih sa nedostatkom FOXO1/3/4[70]. Nalazi pokazuju da FOXO proteini regulišu morfogenezu neurona kroz održavanje toka autofagije tokom neurogeneze odraslih.

Autofagija regulira presinaptički i postsinaptički razvoj i sinaptičku aktivnost
Neuroni su postmitotične ćelije koje se održavaju do kraja života organizma. Međutim, sinapse neurona su vrlo dinamične, posebno tokom ranog života, jer stopa rasta sinapsa doživljava početni porast i naknadno smanjenje prije eventualne stabilizacije razvoja sinapse.

Tokom razvoja sinapse, svojstva sinapsi se mogu mijenjati i oblikovati, dok se novi neuronski krugovi razvijaju u okolnostima kao što su učenje i stres.

Dostupni dokazi su pokazali da autofagija igra ulogu u formiranju sinapsi i rezanju, procesu koji olakšava uklanjanje bujnih neuronskih veza [71]. Osim toga, autofagija također može regulirati sinaptičku aktivnost, čija funkcija ovisi o prijenosu i plastičnosti sinapse.

Autofagija regulira presinaptički i postsinaptički razvoj

Tokom ranog razvoja, autofagija je potrebna za pronalaženje putanje i formiranje klastera sinaptičkih vezikula tokom rane sinaptogeneze [72–74]. Prethodne studije su pokazale da gubitak autofagnog proteina skele ALFY dovodi do neuspjeha u vođenju aksona i prerastanja u razvoj mozga miša [75].

Neuralno specifično smanjenje ATG9 rezultira abnormalnim razvojem aksonskih trakta u regijama mozga miša uključujući corpuscallosum i prednju komisuru [73]. Kod C. elegansinterneuron, autofagija kontroliše presinaptički sklop i dinamiku rasta aksona, koja je prostorno regulisana kroz koordinaciju ATG9 i sinaptičkih vezikula kinezina, KIF1A/UNC-104 [76].

U skladu s ovim pojmom, prethodna studija provedena u Drosophilanu pokazala je da mutant Atg1 (ortolog ULK1 u S. cerevisiae) uzrokuje smanjenu površinu ukupne neuromuskularne spojnice (NMJ) i smanjen broj sinapsi [77].

Međutim, prekomjerna ekspresija divljeg tipa Atg1 povećava broj NMJ sinaptičkih bodlji na način ovisan o autofagiji [77]. Na postsinaptičkom mjestu, pokazalo se da je autofagija uključena u sinaptičku pruni. ]. Na primjer, primarne kulture hipokampalnog neurona sa smanjenom ekspresijom Atg7 pokazale su povećanu gustoću PSD95, marker postsinaptičke izobilje [33] Teslični rezultati su prikazani na modelima miša sa Atg7 knockdownom [33].

Druga studija je pokazala da NMJ neurona sa nedostatkom autofagije pokazuju postsinaptičke nabore bez presinaptičkih aksonskih terminala za razliku od njih, što ukazuje na abnormalno postsinaptičko orezivanje [78]. Ovi rezultati pokazuju da bazalna autofagija može igrati važnu ulogu u specifičnoj degradaciji postsinaptičkih receptora i postnatalnog obrezivanja kralježnice.

Autofagija regulira sinaptičku aktivnost

Višestruki dokazi pokazuju da autofagija modulira oslobađanje neurotransmitera i neuralnu plastičnost.Marijn Kuijpers et al. nedavno su otkrili da su neurotransmisija i osjetljivost na kalcij značajno povećani u primarnim ekscitatornim neuronima hipokampusa kod Atg5knock miša zbog deregulacije ER prometa[79].

Štoviše, prethodna studija je otkrila da iscrpljivanje autofagije korištenjem miša s Atg7-knock-out specifičnog za dopaminergičke neurone značajno utječe na oslobađanje i ponovno preuzimanje dopamina [80] Studija je dalje pokazala da su strijatni rezovi iz Atg7 DAT::Cre miševa povećali izazvano oslobađanje dopamina i voltama u eksperimentu. poboljšani presinaptički oporavak nakon stimulacije uparenog pulsa.

Štaviše, tretman rapamicinom je smanjio stimulans izazvan oslobadanje dopamina iz Atg7 DAT::Cre miševa [80] Ove studije pružaju dokaze o ulozi presinaptičke autofagije u regulaciji neurotransmisije.

Nedavna studija je pokazala da autofagija reguliše sinaptičku plastičnost i pamćenje vezanu za razvoj[81]. Dugotrajna depresija zavisna od NMDA receptora (NMDAR-LTD) je dugotrajan oblik sinaptičke plastičnosti [82]. Indukcija NMDAR-LTD je posredovana uklanjanjem AMPA receptora sa postsinaptičkih membrana do kasnih endozoma radi degradacije [83]. Pojavljuje se u ranoj fazi razvoja neurona, dok se značajno smanjuje u odrasloj dobi tokom razvoja CNS-a.

Snižavanje NMDAR-LTD kod odraslih je fiziološki značajno za formiranje pamćenja. Shen etal. otkrili su da je autofagni tok u CA1 neuronima prolazno smanjen tokom faze indukcije NMDAR-LTD. Inhibicija autofagije izazvala je smanjenje endocitnog recikliranja i potrebna je za internalizaciju AMPA receptora i sinaptičku depresiju u mišjim CA1 neuronima.

U odrasloj dobi, autofagija je pojačano regulirana kako bi se smanjila inducibilnost LTD, čime se sprječava neželjeni učinak pretjeranog LTD na konsolidaciju pamćenja[81]. Pored toga, Compans et al. otkrili su da je autofagija potrebna za degradaciju T19-fosforiliranog oblika PSD95 u NMDAR-LTD indukciji, što pokreće iscrpljivanje PSD95 iz sinapsi i na kraju povećava kratkoročnu plastičnost kako bi se poboljšala neuronska reakcija depresivnih sinapsi [84].

Najnovija studija je pokazala da konstitutivna indukcija autofagije zavisne od mTOR spašava prevenciju NMDAR-LTD izazvane ometanjem sinergističkog djelovanja CREB i CRTC1, dva bitna transkripcijska faktora za dugotrajnu sinaptičku potenciranje u kasnoj fazi [85]. Ovi nalazi otkrivaju ranije neprepoznato djelovanje [85]. funkcije autofagije u regulaciji sinaptičke plastičnosti i pamćenja (slika 1).

Zaključne napomene

Sve veći dokazi naglašavaju važnu ulogu autofagije u regulaciji neurorazvoja i sinaptičke plastičnosti.

Promjena autofagije može dovesti do abnormalnog neurorazvoja i kvara sinapse u mozgu. Nedavne ljudske genetske i kliničke studije identificirale su vezu kongenitalnih mutacija u genima povezanim s ključnom autofagijom i neurorazvojnim poremećajima (Tablica 1).

Međutim, uzročnost nedostatka autofagije u bolesti čeka dalje pojašnjenje zbog neautofagijskih funkcija povezanih s mnogim genima povezanim s autofagijom. Također je izuzetno izazovno pozabaviti se specifičnom ulogom autofagije zbog poteškoća u praćenju funkcije autofagije direktno u ljudskom mozgu. Dok su modeli glodara vrijedan alat za seciranje krova za autofagiju u neurorazvoju i diferencijaciji (npr., inženjersko brisanje gena autofagije u CNS-u), moguće diferencijalne funkcije autofagihomolognih gena između ljudskog čovjeka su primijećene i mogu zakomplikovati interpretaciju njihovih rezultata].

Najnovija studija je identifikovala recesivne mutacije i mutacije gubitka funkcije u oba alela ATG7 kod pacijenata sa neurorazvojnim poremećajima u pet nepovezanih porodica [15]. Uprkos potpunom odsustvu proteina ATG7, pacijenti koji su nosili missense varijante ATG7 su se približili očekivanom životnom veku populacije [15,87]. Nasuprot tome, miševi kojima nedostaje gen Atg7 umiru rano nakon rođenja.

Podaci sugeriraju da su ljudi mnogo tolerantniji na gubitak autofagije posredovane ATG7 ili ATG7-. Alternativno objašnjenje je da su ćelijske funkcije koje mogu nadoknaditi gubitak funkcije ATG7 u preživljavanju robusnije kod ljudi nego kod glodara. Za seciranje direktno ATG7-posredovane autofagije kod neurorazvojnih neljudi, budući eksperimenti bi trebali koristiti ljudske neurone koji nose odgovarajuće mutante. Theljudski neuroni izvedeni iz induciranih pluripotentnih matičnih ćelija (iPSC) bi pružili važan model za istraživanje mehanizma u kojem nedostatak autofagije dovodi do neurorazvojne bolesti i za testiranje terapijske strategije obnavljanjem funkcije autofagije.

Priznanja

Zahvaljujemo članovima Yue laboratorija i Lu laboratorija na njihovim prijedlozima.

Doprinosi autora

ZY, JL i ZD su osmislili projekat. ZD i XZ su pretražili literaturu i izradili rukopis. ZY, JL, ZD i XZ su uredili i revidirali rukopis. Svi autori su pročitali i odobrili finansijski rukopis.

Finansiranje

Ovu studiju je podržao Kineski ministar nauke i tehnologije grantMoST-2017YFE0120100, Fond za razvoj nauke i tehnologije, Makao SAR (br. 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Kina), Univerzitet Macaugrants ( br. MYRG2019-00129-ICMS, Kina) dodijeljen Jia-Hong Luu, a NIH/R01NS060123 i R01 R01AG072520 dodijeljen Zhenyu Yueu.

Dostupnost podataka i materijala

Nije primjenjivo.

Etičko odobrenje i saglasnost za učešće

Nije primjenjivo.

Saglasnost za objavljivanje

Nije primjenjivo.

Konkurentni interesi

Autori izjavljuju da nemaju suprotstavljene interese.

AuthoDetailsls

Državna ključna laboratorija za istraživanje kvaliteta u kineskoj medicini, Institut kineskih medicinskih nauka, Univerzitet u Makau, Makao SAR 999078, Kina. 2Odsjek za neurologiju, Institut Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine na Mount Sinai, New York, NY 10029, SAD. 3Odjel za gerijatriju, bolnica Xiangya, Central South University, Changsha 410008, Hunan, Kina.

Reference

1. Nixon RA. Uloga autofagije u neurodegenerativnim bolestima. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Biološke funkcije gena autofagije: perspektiva bolesti. Cell. 2019;176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A,Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. Jedinstvena nomenklatura za gene povezane s autofagijom kvasca. Dev Cell. 2003;5:539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. Struktura kompleksa Atg101Atg13 otkriva bitnu ulogu Atg101 u pokretanju autofagije. Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. kinaza ULK1 koja inicira autofagiju regulirana je suprotstavljenom fosforilacijom pomoću AMPK i mTOR. Autophagy.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL. ULK1 inducira autofagiju fosforilacijom Beclin-1i aktiviranjem VPS34 lipid kinaze. Nat Cell Biol. 2013;15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. ULK1-posredovana fosforilacija ATG14 promovira autofagiju i narušena je u modelima Huntingtonove bolesti. Mol Neurodegener. 2016;11:76.

8. Xie Z, Klionsky DJ. Formiranje autofagosoma: jezgra mašinerije i adaptacije. Nat Cell Biol. 2007;9:1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. Sistem konjugacije proteina neophodan za autofagiju. Priroda. 1998;395:395–8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush‑ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. Sistem sličan ubikvitinu posreduje u lipidaciji proteina. Priroda. 2000;408:488–92.

For more information:1950477648nn@gmail.com