Procjena odnosa između visokoosjetljivog C-reaktivnog proteina i funkcije bubrega korištenjem Mendelove randomizacije u J-MICC studiji u japanskoj zajednici

REZULTATI

Tabela 1 prikazuje osnovnekarakteristike skupova podataka CRP i eGFR. Srednja starost učesnika nije se značajno razlikovala između skupa podataka CRP (55,5; standardna devijacija [SD], 9,6) i skupa podataka eGFR (55,1; SD, 9,2), a skoro polovina ispitanika su bile žene u oba skupa podataka (CRP: 64,7% i eGFR: 53,4%). Medijan i interkvartilni raspon [IQR] nivoa hs-CRP i eGFR je bio 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) i 77.2 mL =min=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA BUBREŽNU FUNKCIJU

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kupite za više detalja o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Asocijacije između instrumentalnih varijabli i osnovnog hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14.8 i 22.5, respektivno), što ukazuje da su dva IV ispunjavala kriterijum za pretpostavku relevantnosti. Četiri SNP-a u IVCRP-u i tri SNP-a u IVAsian-u objašnjavaju 3,4% odnosno 3,9% varijacije u hs-CRP-u.

Konvencionalna analiza za povezanost između hs-CRP i eGFR

Prije MR analize, izvršili smo konvencionalnu statističku analizu za povezanost poprečnog presjeka između hs-CRP i eGFR. Među 1598 učesnika koji su bili dostupni i na hs-CRP i na eGFR, ln(hs-CRP) je bio snažno povezan sa ln(eGFR) (=−0.{{10} }15; 95% interval pouzdanosti [CI], −0,024 do −0,007,26 × 10−4), nakon prilagođavanja za spol, dob i mjesta istraživanja. Dijagram raspršenja za povezanost između ln(hs-CRP) i ln(eGFR) prikazan je na slici 2.

Dva uzorka

MR analiza Koristeći IVCRP, genetski određeni hs-CRP nije bio značajno povezan sa eGFR u IVW metodi (procjena po 1 jedinici povećanja ln(hs-CRP)=0.000; 95% CI, −0.019 do 0.020; P {{1{29}}}.97) (Slika 1, crni blokovi). U skladu s rezultatom u IVW metodi, nije pronađena uzročna veza u WM metodi (procjena po 1 jedinici povećanja ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95% CI, −0.019 do 0,014, P=0,77) i MR-Egger metoda (procjena po 1 jedinici povećanja ln(hs); -CRP)=-0,008; 95% CI, -0,058 do 0,042 P=0.75); Intercept procijenjen u MR-Egger metodi je vjerovatno bio nula (procjena, 0,003; 95% CI, -0,011 do 0,016; P=0,71). Dijagram raspršenja pomoću IVCRP-a je dat kao eSlika 3A

Slika 1. Rezultati MR studije sa dva uzorka koristeći dva različita IV (IVCRP i IVAsian). Veličine efekata na uzročnu vezu između hs-CRP (X) i eGFR (Y) procijenjene su u tri različite MR metode. Procjene eGFR prikazane su po 1 jedinici povećanja log(hs-CRP). Crveni blokovi i pune linije označavaju procjene i 95% CI koristeći IVAsian, dok crni blokovi i pune linije označavaju procjene i 95% CI korištenjem IVCRP. CI, interval pouzdanosti; eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije; hs-CRP, C-reaktivni protein visoke osjetljivosti; IV, instrumentalna varijabla; MR, Mendelska randomizacija.

DISKUSIJA

Procijenili smo uzročnost između genetski određene upale i funkcije bubrega primjenom MR pristupa u japanskoj populaciji. U ovoj studiji koristili smo četiri i tri SNP-a kao različite genetske instrumente (IVCRP i IVAsian). Nijedna od dvije instrumentalne varijable za hs-CRP nije bila povezana sa nivoima eGFR u MR analizi sa dva uzorka. Ovi rezultati sugeriraju da nema značajne uzročne veze između hs-CRP i eGFR u ovoj populaciji.

Otkrili smo da IVCRP nije bio značajno povezan s eGFR, što ukazuje na nepostojanje uzročne veze između genetski određene upale i funkcije bubrega. U ovoj studiji koristili smo četiri SNP-a (rs3093077, rs1205, rs1130864 i rs1800947) unutar CRP gena kao instrumentalne varijable. Prethodna studija je objavila da su ova četiri SNP-a odabrana kao skup označavanja SNP-a u CRP genu.17 Jedna od prethodnih MR studija na bijelcima je objavila da genetski određen CRP nije značajno povezan s eGFR baziranim na kreatininu (= 0 0,004; 95% CI, -0,01 do 0,02). Zanimljivo je da je ova prethodna studija koristila isti SNP set (IVCRP) kao i u ovoj studiji, a veličina efekta IV na eGFR bila je slična onoj uočenoj u ovoj studiji. Stoga će ova beznačajna povezanost između genetski određenih nivoa CRP-a i eGFR-a vjerovatno biti konzistentna među različitim etničkim grupama.

SNP-ovi u IVCRP-u su prvobitno odabrani među pojedincima evropskog porijekla. Štaviše, dobro je poznato da je nivo CRP-a u azijskoj populaciji bio niži od nivoa belaca.31 Stoga smo pokušali da razvijemo IV specifičan za ljude iz Azije i odabrali tri SNP-a povezana sa CRP-om (rs3093068, rs7553007 i rs7310409) pronađena u prethodnim GWAS u azijskim populacijama.18–20 Međutim, nisu pronađeni dokazi da je IVAsian povezan sa eGFR u ispitivanoj populaciji.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), rezultati su vjerovatno bili empirijski provjerljivi za pretpostavku o relevantnosti. S obzirom da smo usvojili najviše značajno povezane SNP-ove kao IV-ove CRP-a, koji nisu bili povezani sa bubrežnim funkcijama, doprinosi genetski determinisanog CRP-a na rizik od bubrežne bolesti mogu biti relativno ograničeni u poređenju sa višestrukim faktorima rizika ove složene bolesti.32 ,33

Još jedna ključna pretpostavka za MR analizu je pretpostavka ograničenja isključenja.34 Ovaj metodološki pregled dao je više scenarija koji krše ovu pretpostavku (npr. neadekvatna definicija fenotipa i izloženost koja varira u vremenu). Za scenarije neadekvatne definicije fenotipa i greške mjerenja, koristili smo nivoe hs-CRP kao varijablu izloženosti. Ovo je jasna definicija izloženosti i može dovesti do manje greške u mjerenju u poređenju sa fenotipizacijom zasnovanom na upitniku. Za scenario prisustva LD, pažljivo smo isključili bilo koji od SNP-a u LD, za koji se čini da je adekvatno riješio problem. Scenariji izloženosti koja varira u vremenu i obrnuta uzročnost su usko povezani i obično su zabrinjavajući za retrospektivne studije slučaj-kontrola, gdje se podaci o izloženosti prikupljaju nakon dijagnoze ishoda. Kao što je gore navedeno, adekvatno smo se pozabavili ovim problemima, ili naša analiza nema značajnu mogućnost ispunjavanja ovih scenarija. Pored ovih scenarija, horizontalna pleiotropija može narušiti pretpostavku ograničenja isključenja. IVAsian se sastojao od SNP-a ne samo u CRP genu već i u HNF1A. Iako su prethodne studije sugerirale da SNP u HNF1A može imati i druge pleiotropije,35-37 analize osjetljivosti (MR-Egger i WM metode) u ovoj studiji pokazuju da procjena IVW nije bila pristrasna prosječnim horizontalnim pleiotropskim efektom (poznatim kao usmjerena pleiotropija).

Glavna snaga ove studije je da smo koristili IV specifičan za azijske populacije. S obzirom da je nivo CRP-a različit u svakoj populaciji, konstrukcija IVAsian-a mogla bi pružiti smislen pristup kauzalnom zaključivanju u azijskoj populaciji. Ova studija također ima ograničenja o kojima treba raspravljati. Prvo, kreirali smo IVAsian u ovoj studiji, ali smo istraživali povezanost samo u japanskoj populaciji. Stoga ostaje nejasno da li je ovaj rezultat konzistentan u svim azijskim grupama. Potrebne su daljnje studije kako bi se ispitala ova povezanost u drugim azijskim populacijama. Drugo, broj SNP-ova korištenih u IV je bio mali. Obje dvije IV su ispunile pretpostavku relevantnosti IV u MR, ali su bile relativno slabe. S obzirom na relativno nisku varijansu nivoa CRP-a u krvi i postojanje nekoliko drugih determinanti CRP-a u ljudskom okruženju, kao što su bakterijske infekcije ili druge upalne bolesti koje nisu proizašle iz naslijeđenih nivoa CRP-a, doprinos genetski određenih nivoa CRP-a u krvi može biti ograničen u razvoj bubrežne bolesti kod ljudi. Potencijalno, što je veći broj SNP-ova u IV, to je veća objašnjena varijansa izloženosti. Naprotiv, sa povećanjem SNP-a u IV, pleiotropni efekti će se takođe povećati. U nedavnom radu, istraživač je sugerirao da nema potrebe da se isključuju SNP-ovi sa pleiotropnim efektima.37,38 U ovoj studiji, međutim, dali smo prioritet odabiru SNP-a unutar CRP gena u odnosu na stopu objašnjenja (tj. broj SNP-ova u IV ). U budućoj studiji, izbor IV će biti važniji. Treće, veličina uzorka studije bila je relativno velika u azijskim populacijama, ali ova veličina uzorka može dovesti do ograničene snage za MR sa dva uzorka (eMaterijal 1). Stoga, rezultat treba potvrditi u većem skupu podataka. Osim toga, teško je zaključiti da nema uzročnosti između hs-CRP i eGFR jer je procijenjeni koeficijent u konvencionalnoj analizi uključen u intervale povjerenja MR metoda. U zaključku, ove MR analize su istraživale uzročnu vezu između hs-CRP i funkcije bubrega. Naša dva uzorka MR analize sa dva različita IV nisu podržala uzročni efekat hs-CRP na eGFR u ovoj populaciji.

ZAHVALNICA

Autori se žele zahvaliti Kyoti Ashikawa, Tomomi Aoi i drugim članovima Laboratorije za razvoj genotipizacije, Centra za genomsku medicinu, RIKEN, na pomoći u genotipizaciji. Autori su zahvalni Yoko Mitsudi i Keiko Shibati na Odsjeku za preventivnu medicinu Medicinskog fakulteta Univerziteta Nagoya na njihovoj tehničkoj pomoći, a također su zahvalni dr. Hideo Tanaka iz Centra javnog zdravlja grada Kishiwada i dr. Nobuyuki Hamajima na Odjel za administraciju zdravstvene zaštite, Medicinski fakultet Univerziteta Nagoya za brigu o J-MICC studiji kao bivši glavni istraživači.

Članovi odbora ovog konzorcijuma (J-MICC studijska grupa): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa,17 i Hiroto Narimatsu19 (Afilijacije na spisku autora, osim 19 Centar za kontrolu raka i Cancer Cancer Prevention) , Istraživački institut, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japan) Finansiranje: Ovu studiju podržali su grantovi pomoći za naučna istraživanja za prioritetna područja raka [broj granta: 17015018] i Inovativne oblasti [broj granta: 221S0001] i grantovi JSPS KAKENHI [brojevi grantova: 16H06277, 15H02524, 19K21461 i 19K10659] japanskog Ministarstva obrazovanja, kulture, sporta, nauke i tehnologije. Ova studija je dijelom podržana finansiranjem projekta BioBank Japan od strane Japanske agencije za medicinska istraživanja i razvoj od aprila 2015. godine i Ministarstva prosvjete, kulture, sporta, nauke i tehnologije od aprila 2003. do marta 2015. godine.

Doprinosi autora (imena moraju biti navedena kao inicijali): Odgovornosti autora su bile sljedeće – KW je nadgledao ovu kohortnu studiju u saradnji; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW, i J-MICC Studijska grupa je sprovela istraživanje na svakoj studijskoj lokaciji; RF organizirani podaci iz svake studije; AH i MN organizirani podaci za genetsku analizu; RF konceptualizirani i analizirani podaci; RF je napisao originalni nacrt; AH, TN, KM, TC i KW kritički su pregledali rukopis u pogledu važnog intelektualnog sadržaja; RF je imao primarnu odgovornost za konačni sadržaj; a svi autori su pročitali i odobrili konačni rukopis. Sukob interesa: Dr Nakatochi izvještava o grantovima od Boehringer Ingelheima van poslanog rada.

DODATAK A. DODATNI PODACI

Dodatni podaci vezani za ovaj članak mogu se naći na https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

REFERENCE

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Genetske varijacije, nivoi C reaktivnog proteina i učestalost dijabetesa. Dijabetes. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktivni protein i rizik od razvoja hipertenzije. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Upala, aspirin i rizik od kardiovaskularnih bolesti kod naizgled zdravih muškaraca. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mehanizmi povezani s upalom u predviđanju, progresiji i ishodu kronične bubrežne bolesti. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Serumski albumin i visokoosjetljivi C-reaktivni protein nezavisni su faktori rizika od kronične bolesti bubrega kod srednjovječnih japanskih pojedinaca: cirkulatorni rizik u studiji u zajednici. J Atheroscler Thromb. 2016;23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Odnos C-reaktivnog proteina i kronične bolesti bubrega kod Afroamerikanaca: studija Jackson Heart. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metabolički sindrom, C-reaktivni protein i kronična bolest bubrega kod nedijabetičara, nehipertenzivnih odraslih osoba. Am J Hypertens. 2007;20:1189–1194.

8. Ross R. Ateroskleroza-inflamatorna bolest. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. C-reaktivni protein pogoršava epitelno-mezenhimsku tranziciju kroz Wnt= -katenin i ERK signalizaciju kod dijabetičke nefropatije izazvane streptozocinom. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Utjecaj suplementacije vitamina D na razinu cirkulirajućeg visokoosjetljivog C-reaktivnog proteina: meta-analiza randomiziranih kontroliranih studija. Nutrienti. 2014;6:2206–2216.