Antidepresivna aktivnost Cistanchea i njegov metabolizam in vivo i in vitro
Mar 10, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Abstract
Cistanche deserticola je suva mesnata stabljika sa ljuskavim listovimaCistanche deserticola YC Maili Cistanche deserticola YC Ma ili C. tubulosa (Schenk) R.Wight. Ima funkciju hranjenja janga bubrega, hranjive esencije i krvi, vlaženja crijeva i laksativa. To je poznati tonik kineske medicine. Savremene farmakološke studije potvrdile su da Cistanche ima značajan neuroprotektivni učinak, a posljednjih godina potvrđeno je i njegovo antidepresivno djelovanje, ali osnova i mehanizam djelovanja njegovih antidepresivnih aktivnih supstanci još nisu u potpunosti razjašnjeni. Na osnovu tradicionalne efikasnosti Cistanche tubulosa, sproveli smo istraživanje o depresivnoj aktivnosti i metabolizmu in vivo i in vitro i ovde sumirali istraživačke ideje kako bismo pružili podatke i reference za razvoj lekova koji se odnose na antidepresivnu efikasnost cistanchea u kasnijem periodu.
Ključne riječi: Cistanche tubulosa depresija, metabolizam, aktivnost
Cistanche deserticola YC Ma
Depresija je bolest koju karakteriziraju poremećaji raspoloženja. Glavne manifestacije uključuju tugu, gubitak interesa, anhedoniju, gubitak apetita, osjećaj krivnje, nisku samovrijednost, poremećaje spavanja, umor, lošu koncentraciju, itd. [1], čak iu teškim slučajevima Suicidalne ideje i ponašanja su postali bolest sa najveća stopa samoubistava u psihijatriji. Prema statistikama Svjetske zdravstvene organizacije iz 2017. godine, procjenjuje se da u svijetu ima oko 350 miliona ljudi s depresijom. Do 2020. godine postat će druga najčešća bolest u svijetu, sa stopom incidencije do 20 posto [2,3].
Depresija je složena mentalna bolest uzrokovana mnogim faktorima uključujući nasljedstvo, razvoj, životnu sredinu, itd.[4,5], među kojima se stres smatra glavnim uzrokom depresije[6].
Trenutno, glavni lijekovi za kliničko liječenje depresije uključuju triciklične antidepresive, inhibitore monoamin oksidaze i selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina. Ovi lijekovi općenito imaju nedostatke kao što su uzak spektar antidepresiva, otpornost na lijekove i velike nuspojave [7-11]. Budući da je patogeneza depresije složenija i postoji mnogo predisponirajućih faktora, često je teško postići zadovoljavajuće rezultate s lijekovima usmjerenim na jednu kariku. Stoga, u razvoju antidepresiva, domaći i strani istraživači sve više pažnje posvećuju razvoju i primjeni prirodnih lijekova koji su sigurniji, efikasniji i imaju manje nuspojava [12-14].
Cistanche tubulosa je suha, ljuskava, mesnata stabljika Cistanche deserticola (u daljem tekstu "Desert Cistanche") [15,16]. To je dobro poznati tonik tradicionalne kineske medicine. Ima efekte hranjenja janga bubrega, hranjive esencije i krvi, te hidratacije crijeva. Često se koristi za nedostatak janga bubrega, nedostatak esencije i krvi, impotenciju i neplodnost, slabost struka i koljena, slabost mišića i kostiju, suva crijeva i zatvor. To je najčešće korišteni jang lijek za bubrege u prošlosti. Polazeći od tradicionalne efikasnosti, na osnovu njegovog hemijskog sastava i povezanih izveštaja, sproveli smo istraživanje antidepresivne aktivnosti Cistanchea i njegovog metabolizma in vivo i in vitro. Ovaj članak sumira i sumira istraživačke ideje i daje podatke i reference za kasniji razvoj lijekova koji se odnose na antidepresivnu efikasnost Cistanchea.
Cistanche deserticola ima mnogo efekata, kliknite ovde da saznate više
1. Cistanche antidepresivna aktivnost
Trenutno, lijekovi za kliničko liječenje depresije općenito imaju nedostatke kao što su uzak antidepresivni spektar, otpornost na lijekove i velike nuspojave (gastrointestinalne reakcije, seksualna disfunkcija, glavobolja, nesanica i kožni osip). Antidepresivi prve linije u kliničkoj upotrebi, kao što su venlafaksin i fluoksetin [17,18], imaju ozbiljne nuspojave kao što su kardiotoksičnost, hipertenzija, seksualna disfunkcija i poremećaji spavanja [19].
Posebno je vrijedno napomenuti da je studija pokazala da je 59,1 posto (604/1022) pacijenata koji su koristili antidepresive imalo toksične nuspojave seksualne disfunkcije, a oko 40 posto pacijenata s depresijom imalo je seks uzrokovan antidepresivima. Disfunkcija se smatra neprihvatljivom nuspojavom, koja ozbiljno utječe na pridržavanje lijeka [20]. Među njima, inhibitori ponovne pohrane norepinefrina i inhibitori ponovne pohrane serotonina imaju najveću učestalost seksualne disfunkcije [21,22]. Stoga će, s obzirom na trenutne kliničke tretmane depresije i nedostatke postojećih lijekova, Cistanche, kao najčešće korišteni bubrežni-jang lijek u prošlosti, imati veliki istraživački značaj i primjenu.
1.1 Tradicionalna efikasnost i antidepresivna aktivnost Cistanchea
Cistanche ima dugu istoriju upotrebe i zabeležena je u svim dinastijama biljne medicine. Ljekovita svojstva i efekti Cistanchea prvi put su uočeni u "Shen Nong's Materia Medica", koja je navedena kao najviša, sadrži: "cistanche, slatka, blago topla. Liječi pet trudova i sedam povreda, hrani sredinu, uklanja hladnoća i vrućina bol stabljike, hrani pet unutrašnjih organa, jača jin, obnavlja vitalnu energiju, ima mnogo djece, ženske bolesti, displaziju, dugu službu, lagano tijelo"[23]. "Teorija medicinske prirode" sadrži: "cistanche, blagotvornu srž, radosnu boju, produženi život, liječenje kolapsa krvi kod žena, impotenciju, udvostručenje dnevnog carstva i dopunu. Uglavnom crveno i bijelo, obnavljajuća suština i neuspjeh, crno lice, umor" [ 24]. "Slike Materia Medica" sadrži: "cistanche, zapadnjaci ga uglavnom koriste kao hranu, ostružu ljuskice, operu se vinom, odstrane crni sok, tanko narezan, i kombinuju batat i ovčetinu kao supu. Veoma je lep i blagotvorno za ljude. Uzmi tonik" [25]. "Ben Cao Bei Yao" bilježi da Cistanche cistanche "dopunjava vitalnost, hrani pet unutrašnjih organa i jača srž i tetive" [26]. Zapis u izdanju Kineske farmakopeje iz 2015.: "Slatko, slano, toplo. Vratite se na meridijan bubrega i debelog creva. Za okrepljenje janga bubrega, hranjenje esencije i krvi, vlaženje creva i opuštanje creva. jang bubrega, nedostatak esencije i krvi, impotencija i neplodnost, struk Bol u koljenima, slabi mišići i kosti, suva crijeva i zatvor” [27].
"Sažetak Materia Medica" također sadrži opise Cistanchea za liječenje neurastenije i impotencije [28], što ukazuje da tradicionalni efekti Cistanchea uključuju antidepresivne efekte. Stoga se Cistanche u antičko doba koristio za liječenje depresije i drugih nervnih sistema.
1.2 Hemijski sastav i antidepresivna aktivnost Cistanchea
Istraživanja o hemijskim sastojcima Cistanchea započela su ranih 1980-ih, a studije su potvrdile [29] da Cistanche uglavnom sadrži feniletanoidne glikozide, iridoide i njihove glikozide, lignane i njihove glikozide, glikozide benzil alkohola, šećerne alkohole, oligosaccharides i posudače. hlapljiva ulja i druge sastojke. Do sada je otkriveno više od 100 vrsta jedinjenja iz Cistanche deserticola, uključujući 120 vrsta pustinjske cistanche i 75 vrsta cistanche. Sa razvojem nauke i tehnologije i dubinskim istraživanjem efikasnosti Cistanchea, poslednjih godina je napravljen niz napretka u istraživanju efikasnosti i farmakološke aktivnosti Cistanchea. Moderne studije farmakološke aktivnosti su to potvrdileCistancheima neuroprotektivne efekte [30-34]. Posebno fenetil alkohol u Cistanche cistanche
Kapsule "cistanche total glycosides" s glikozidima kao glavnim sastojkom koriste se u kliničkom liječenju Alchajmerove bolesti [35]. Fenil etanol glikozidi mogu povećati ekspresiju tirozin hidroksilaze u supstanciji nigra i sadržaj dopamina (DA) u striatumu kako bi imali anti-Parkinsonov učinak. "Hipoteza neravnoteže monoaminskih transmitera" u patogenezi depresije vjeruje da područje mozga DA itd.
Smanjenje sinteze i oslobađanja neurotransmitera jedna je od patogeneza depresije [36,37].
Stoga, fenoksietanol glikozidi u Cistancheu mogu imati antidepresivno djelovanje. Pored toga, iridoidni glikozidi su jedna od glavnih hemijskih komponenti Cistanche cistanche, a dokazano je da katalog i genipozid u iridoidnim glikozidima poboljšavaju depresiju[38,39]. Stoga nagađamo o tomeCistanchemože imati određenu antidepresivnu aktivnost.
1.3 Eksperimentalna studija o antidepresivnoj aktivnosti Cistanchea
Prema izvještajima [40],Cistanche feniletanoidni glikozidimože prilagoditi ponašanje nalik depresiji kod miševa sa perimenopauzalnim sindromom. Mehanizam može biti kroz regulaciju poremećaja estrogena kod modela miševa, čime se poboljšavaju monoaminski živci u mozgu. Nivo predajnika. Wang et al. [41] otkrili su da se dekocija od Cistanche cistanche može promijeniti
Akumulirano vrijeme nepokretnosti eksperimenta s suspenzijom repa miševa Shan ima dobru antidepresivnu aktivnost. Naše istraživanje je pokazalo [29] daCistanche tubulosamože značajno poboljšati karakteristike ponašanja nalik depresiji kod miševa u očajnom okruženju; Kontinuirana primjena ekstrakta Cistanche tubulosa može značajno poboljšati opsesivno-kompulzivno ponašanje štakora s depresijom uzrokovanom kroničnim nepredvidivim stimulansima. Karakteristike ponašanja nalik depresiji prikazane u testovima ponašanja kao što su plivanje, preferencija saharoze, eksperiment na otvorenom i inhibicija jedenja u novom okruženju. Dalje odvajanje i skrining odCistanche tubulosaekstrakt je otkrio da [29], 2 dijela mogu značajno smanjiti kumulativno vrijeme nepokretnosti u eksperimentu s suspenzijom repa miša, a aktivnost je bolja od ostalih polarnih dijelova. Glavne komponente Fr. 2 dio uključuje 3 iridoidna glikozida, 2 glikozida fenetil alkohola i 2 fenol glikozida, među kojima najveći sadržaj imaju iridoidni glikozidi 6-deoksikatalpol i 8-epiloganska kiselina. U literaturi je objavljeno [38,39] da oba iridoidna jedinjenja katapol i geniposid imaju antidepresivnu aktivnost, a 6-deoksikatalpol (6-deoksikatalpol) prisutan u Fr. 2 lokacija je katalpol. Strukturni analozi 8-epiloganske kiseline i glukozida su strukturni analozi genipozida, što sugerira da iridoidni glikozidi mogu biti jedan od antidepresivnih supstanciCistanche tubulosa. Osim toga, o. 2 također sadrži neke glikozide fenetil alkohola i antidepresivno djelovanjeCistanche tubulosaekstrakt je veći od antidepresivne aktivnosti njegovih polarnih dijelova. Sinergijski efekat polarnih delova proizvodi antidepresivnu aktivnost. Rezultate u ovom pogledu potrebno je dodatno potvrditi. Naknadne studije moraju dodatno razdvojiti hemijske komponente Cistanchea i procijeniti efikasnost antidepresiva.
1.4 Studija o mehanizmu antidepresivne aktivnosti Cistanchea
Iako je antidepresivno djelovanje Cistanchea potvrđeno, osnova i mehanizam djelovanja njegovih aktivnih supstanci nisu u potpunosti razjašnjeni. Naše istraživanje pokazuje da [29], ekstrakt Cistanche tubulosa može značajno povećati ekspresiju 5-HT i BDNF u hipokampusu štakora modela depresije, povećati ekspresiju 5-HT u debelom crijevu i može značajno
Može poboljšati atrofiju neuronskih stanica hipokampusa u moždanom tkivu štakora i ima neuroprotektivni učinak. Prema izvještajima, katalpol, iridoidna glikozidna komponenta, također može poboljšati depresiju obnavljanjem disfunkcije HPA ose, regulacijom ekspresije neurotrofnih faktora iz mozga i drugih mehanizama. Genipozid može postići antidepresivne efekte podešavanjem HPA ose [38,39]. Ovi rezultati sugeriraju da iridoidne komponente mogu biti jedna od osnova za antidepresivnu aktivnostCistanchetubulosa, iCistanchetubulosaekstrakt može stimulirati sintezu 5-HT u debelom crijevu i povećati sadržaj 5-HT u tijelu, čime se povećava 5-HT u tijelu. Ekspresija u mozgu povećava zaštitni efekat BDNF-a na moždane nervne ćelije kako bi se postigla svrha protiv depresije. Međutim, relevantni molekularni mehanizam cilja farmakološke aktivnosti antidepresivaCistanche Tubulosajoš uvijek nije jasno. Na primjer, potrebno je dalje proučavati koji receptor regulacije neurotransmitera i receptor koji reguliše neurotrofni faktor igraju srodnu ulogu.
Veliki broj studija posljednjih godina potvrdio je da crijevna flora može utjecati na fiziološke funkcije, emocije i karakteristike ponašanja centralnog nervnog sistema djelovanjem na "os crijeva-mozak". Prijavljeno je [42,43] da je depresija usko povezana sa "osom crijeva-mozak", a promjene u crijevnoj flori vjerovatno utiču na imunološki sistem, signale neurotransmitera osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda i druge mehanizme za utiču na depresiju. To je dokazalo i naše istraživanjeCistanche tubulosamože regulirati proizvodnju kratkolančanih masnih kiselina u crijevnoj flori i metabolita crijevne flore koji uzrokuju kroničnu i nepredvidivu stimulaciju depresije kod štakora, te vraćaju strukturnu stabilnost crijevne flore. Korelaciona analiza pokazala je da [29],Cistanche tubulosadepresija koja poboljšava crijevnu floru štakora povezana je s poboljšanjem pokazatelja vezanih za depresiju, što ukazuje da ekstrakt Cistanche tubulosa može poremetiti strukturu i sastav crijevnih bakterija u tijelu, čime poremeti monoaminske neurotransmitere u mozgu, neurotrofne faktore u mozgu, serotonin u debelog crijeva, te promjene u proizvodnji kratkolančanih masnih kiselina kako bi se postigla svrha antidepresiva.
2 Istraživanje metabolizma Cistanchea in vivo i in vitro na osnovu metabolizma gastrointestinalnog trakta
Karakteristika tradicionalne kineske medicine je oralna, što određuje da je učinak tradicionalne kineske medicine usko povezan sa gastrointestinalnom funkcijom. Poslednjih godina sve više pažnje istraživača privlači otkriće kvalitativne osnove kineske medicine zasnovane na gastrointestinalnom metabolizmu i farmakološkom mehanizmu antidepresiva baziranog na osi "creva-mozak". općenito
Jaka kisela sredina želuca i prisustvo pepsina mogu hidrolizirati glikozide u šećere, sekundarne glikozide ili aglikone, crijevne probavne enzime (uglavnom pankreatin) u crijevnom soku tankog crijeva i metaboličke enzime u epitelnim stanicama crijeva. (uključujući obilne metaboličke enzime faze I i metaboličke enzime faze II), kao i metabolički enzimi koje proizvodi crijevna flora, uzrokovat će različite biološke transformacije komponenti kineske medicine. Stoga je sistematsko proučavanje procesa gastrointestinalne biotransformacije komponenti tradicionalne kineske medicine od velikog značaja za rasvjetljavanje kvalitativne osnove tradicionalne kineske medicine. Na primjer, ehinakozid, jedan od glavnih aktivnih sastojaka i komponenti simbola Cistanchea, farmakokinetičke studije su potvrdile da je oralna apsolutna bioraspoloživost (F, postotak) ehinakozida samo 0.83 posto, a njegov Tmax je samo 15 min, T1 /2 je 74,4 min [44]. Osim toga, u modelu Caco{8}} ćelije, njena crijevna permeabilizacija. Prekoračenje je također izuzetno nisko (Papp AP do BL=0.98 × 10-7 cm·s-1) [45], ovo izgleda
Kontradiktorni rezultati sugeriraju da će ehinakozid vrlo vjerojatno proizvoditi aktivne metabolite nakon što se metabolizira u gastrointestinalnom traktu i apsorbirati u krvotok kako bi pokazao svoju efikasnost. Studije su pokazale [46] da se ehinakozid brzo metabolizira u kafeinsku kiselinu i hidroksitirosol (HT) u ljudskim crijevnim bakterijama, a kofeinska kiselina će se nastaviti metabolizirati u 3-hidroksi u crijevnim bakterijama. Fenilpropionska kiselina. Kafeinska kiselina, 3-HPP i hidroksi glitirosol imaju isto antioksidativno [47,48], protuupalno [49,50] i neuroprotektivno [51,52] biološke aktivnosti kao ehinakozid i verbaskozid, tako da može može se zaključiti da se feniletanoidni glikozidi Uglavnom u obliku prolijekova, nakon oralne primjene, metaboliziraju od strane crijevne flore u hidroksitirosol i 3-HPP sa istom aktivnošću. Nakon što se apsorbuju u krv, oni sarađuju kako bi ispoljili odgovarajuće farmakološke efekte. Istraživanja unutrašnjeg i vanjskog metabolizma dekokcije odvarka Cistanche cistanche dokazala su [29] da su glavne hemijske komponentefeniletanoidni glikozidise metaboliziraju u gastrointestinalnom traktu kako bi se proizveli metabolite s istom aktivnošću kao i komponente prototipa. Derivat 3-hidroksi fenilpropionske kiseline, iridoidni glikozidi se metaboliziraju u svoje aglikone.
U poređenju sa crijevnom florom zdravih ljudi, relativna zastupljenost Bacteroides, Proteobacteria i Actinomycetes u crijevnoj flori pacijenata s depresijom pokazala je porast, a Firmicutes je pokazao opadajući trend [53]. Ove promjene, osim što utječu na fiziološko stanje bolesnika, moraju utjecati na metaboličke enzime i njihovu aktivnost različitih metaboličkih reakcija koje proizvodi crijevna flora, a potom i na cjelokupni proces oralnog metabolizma lijekova u gastrointestinalnom traktu. Stoga je klinički značajnije proučavati gastrointestinalni metabolizamCistanche tubulosau patološkom stanju depresije. Studije su pokazale [29] da je metabolička razlika odCistanche tubulosaekstrakti u crijevnoj flori normalnih i depresivnih štakora uglavnom se odražavaju na metabolički proces, a sposobnost reakcije desećera i reakcije izomerizacije patološke crijevne flore štakora je znatno slabija od crijevne flore normalnih štakora i metaboličkog kapaciteta crijevne flore depresivni štakori su znatno slabiji od onih kod normalnih pacova. Razlika u metabolizmuCistanche tubulosaDokazano je da se ekstrakt kod normalnih i depresivnih pacova uglavnom manifestuje u patološkoj fazi II metabolizma i usporavanju brzine izlučivanja kod pacova. Razlog može biti to što patološko stanje depresije dovodi do pada metaboličkog kapaciteta i metabolizma kod pacova. Smanjenje nivoa enzima. Fenil etanol glikozidi u Cistanchu se metaboliziraju od strane crijevne flore depresivnih pacova u hidroksitirosol, kafeinsku kiselinu (sa određenim antidepresivnim djelovanjem), 3-hidroksi fenilpropionsku kiselinu i iridoidne glikozide, jer se njegov aglikon lakše metabolizira, njegov gastrointestinalni metabolit se lakše metabolizira apsorbira u krv kroz crijeva da bi pokazao svoju efikasnost. Stoga, zbog promjena u nivou crijevne flore i metaboličkih enzima u organizmu u patološkim stanjima, postoje određene razlike u metaboličkim procesima lijekova u organizmu u normalnim tjelesnim i depresivnim patološkim stanjima. Međutim, većina metaboličkih studija obično se fokusira samo na metabolizam u normalnom tijelu, tako da je klinička referentna vrijednost dobivenih podataka vrlo ograničena. Proučavanje unutrašnjeg i vanjskog metabolizma lijekova u patološkim stanjima, te poređenje s normalnim unutarnjim i vanjskim metabolizmom lijekova, imaju veći klinički vodeći značaj i također su pogodniji za razjašnjavanje mehanizma djelovanja lijeka i srodne materijalne osnove. .
3. zaključak
Depresija je uobičajen poremećaj raspoloženja izazvan interakcijom više faktora, koji ozbiljno ugrožava ljudsko zdravlje. Budući da mehanizam nije u potpunosti razjašnjen, istraživanja o njegovoj prevenciji su otežana. Trenutno uobičajeni lijekovi u kliničkom liječenju mogu poboljšati simptome, ali još uvijek nema lijeka, a nuspojave su ozbiljne. Tradicionalna kineska medicina ima bogato iskustvo u prevenciji i liječenju depresije. Cistanche je poznati tonik kineske medicine. Zabilježen je u liječenju depresije i drugih neuroloških bolesti u drevnim tradicionalnim funkcijama. Istovremeno, to je najčešće korišteni bubrežni-jang lijek u prošlosti. Ima dobar antidepresivni učinak, a istovremeno može riješiti i kliničko liječenje depresije i nedostatke postojećih lijekova, te poboljšati seksualnu disfunkciju, što će imati veliki istraživački značaj i primjenu. Moderna farmakologija je također potvrdila da njegove glavne kemijske komponente i ekstrakti imaju snažno antidepresivno djelovanje. Stoga je efikasan način da se iz tradicionalne medicine Cistanche pronađu efikasni i niskotoksični lijekovi za depresiju. Na osnovu toga, na osnovu ključne uloge gastrointestinalnog metabolizma u razvoju efikasnosti lijeka, u potpunosti razjasniti osnovu i mehanizam djelovanja njegovih antidepresivnih aktivnih supstanci u organizmu iz perspektive gastrointestinalnog metabolizma, što je važno za razvoj i promocijuZnačaj antidepresiva povezanih sa cistancheom.