Opservacijska studija o tubularnoj sekreciji kreatinina i funkciji bubrega
Mar 17, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Xuehan Zhang1* et al
Abstract
PozadinaPrethodni radovi su bili nedosljedni u pogledu toga koliko klirens kreatinina (CrCl) precjenjuje brzinu glomerularne filtracije (GFR). Nedavna studija poprečnog presjeka sugerira da sama greška mjerenja može u potpunosti objasniti dugotrajno zapažanje da je omjer CrCl/GFR veći kada je GFR niži među pacijentima sahronična bolest bubrega(CKD), ali nije potvrđeno ovo u drugim kohortama.
MetodeDa bismo popunili ove praznine u znanju u vezi sa odnosom između CrCl i GFR, sproveli smo poprečnu i longitudinalnu analizu Modifikacije prehrane u studiji o bubrežnim bolestima (MDRD) i Afroameričkoj studiji o bolesti bubrega i hipertenziji (AASK); i analizu poprečnog presjeka skupa kliničkih podataka s klinike Mayo od četiri različite populacije pacijenata (CKD(chronična bolest bubrega)pacijenti, primaoci transplantacije bubrega, podgrupa nakon donacije bubrega i potencijalni donatori bubrega). U analizama poprečnog presjeka (MDRD, AASK i Mayo Clinic kohorta) ispitali smo odnos između omjera CrCl/jotalamat GFR (iGFR) kod različitih kategorija iGFR ili različitih nivoa CrCl. U MDRD i AASK longitudinalnim analizama, proučavali smo kako se odnos CrCl/iGFR promijenio kod onih koji su imali poboljšanje iGFR (CrCl) tokom vremena u odnosu na one koji su imali pogoršanje iGFR (CrCl) tokom vremena.
RezultatiUočeni omjeri CrCl/iGFR općenito su bili na donjem kraju raspona koji je objavljen u literaturi za CKD (chronična bolest bubrega)(medijan 1,24 u MDRD, 1,13 u AASK i 1,25 u kohorti klinike Mayo). Među CKD (chronična bolest bubrega)Kod pacijenata kod kojih su CrCl i iGFR mjereni korištenjem različitih vremenskih zbirki urina, omjeri CrCl/iGFR su bili viši sa nižim kategorijama iGFR, ali niži sa nižim kategorijama CrCl. Međutim, među CKD(chronična bolest bubrega)Kod pacijenata kod kojih su CrCl i iGFR mjereni korištenjem istih tempiranih kolekcija urina (što smanjuje neusklađenu grešku mjerenja), omjer CrCl/iGFR je bio veći i sa nižim kategorijama iGFR i nižim kategorijama CrCl.
ZaključciOvi podaci pobijaju nedavnu sugestiju da bi sama greška mjerenja mogla u potpunosti objasniti dugotrajno zapažanje da se omjer CrCl/GFR povećava kako GFR opada u CKD-u. (chronična bolest bubrega)pacijenata. Oni također naglašavaju nedostatak sigurnosti u našem znanju u pogledu toga koliko CrCl zapravo precjenjuje GFR.
Ključne riječi Hronični bubregbolest(CKD), Brzina glomerularne filtracije (GFR), Greška mjerenja, Tubularna sekrecija kreatinina, Klirens kreatinina (CrCl)
Cistanche--Hroničnibubreg bolest
Pozadina
Klirens kreatinina (CrCl) se decenijama koristi kao proxy mjera za brzinu glomerularne filtracije (GFR), a savremene jednadžbe koje se koriste za procjenu GFR zasnivaju se na koncentraciji kreatinina u serumu [1, 2]. Pored proizvodnje kreatinina i GFR, još jedan faktor koji može uticati na koncentraciju kreatinina u serumu je tubularna sekrecija (tj. nefiltracijski klirens) kreatinina. Ali postoje iznenađujuće praznine u znanju o odnosu između CrCl i GFR.
Prvo, prethodni radovi su bili nedosledni u pogledu stepena do kojeg CrCl precenjuje GFR, sa procenama u rasponu od oko 10 procenata [3–7] do preko 60 procenata [8, 9].
Drugo, nedavno smo postavili pitanje da li je uočeni veći omjer CrCl i izmjerene GFR među onima sa nižim GFR zapravo posljedica proporcionalno veće tubularne sekrecije kreatinina sahronično bubregbolest(CKD) progresija, kako se uobičajeno vjeruje, ili da li se to može u potpunosti objasniti (slučajnom) greškom mjerenja [3, 10]. Ali naša prethodna studija bila je ograničena jer se zasnivala samo na presječnoj analizi upisanih iz jedne CKD (chronična bolest bubrega)studija (Chronic Renal Insufficiency Cohort [CRIC]), a CrCl i izmjereni GFR nisu dobijeni istovremeno [3].
Kako bismo odgovorili na ova dva problema, pokušali smo analizirati skupove podataka u kojima je veći broj pacijenata podvrgnut mjerenju i CrCl i GFR. Modifikacija prehrane u studiji o bubrežnim bolestima (MDRD) i Afroamerička studija o bolestima bubrega i hipertenziji (AASK) su idealni izvori podataka budući da su oba rigorozno vođena kohorti i nacionalnog opsega. Imaju dodatnu prednost što sadrže ponovljena mjerenja i CrCl i GFR, što nam omogućava da izvršimo longitudinalne analize i dodamo novu dimenziju koja nije prisutna u našem prethodnom radu. Također smo izvršili analizu poprečnog presjeka 4 različite kohorte pacijenata klinike Mayo koji su podvrgnuti klinički indiciranim mjerenjima CrCl i GFR koja su obavljena istovremeno (što bi trebalo smanjiti neusklađenu grešku mjerenja).
Metode
Studijska populacija
Ova studija je zasnovana na informacijama dobijenim od učesnika MDRD studije, učesnika AASK studije i bazi podataka klinički dobijenih klirensa kreatinina i jotalamata izvedenih na klinici Mayo, Rochester, Minnesota. Deidentifikovani podaci iz MDRD i AASK studija dobijeni su iz Repozitorijuma podataka Nacionalnog instituta za dijabetes i bolesti probave i bubrega (NIDDK) nakon što je dobijeno odobrenje Institucionalnog odbora za reviziju (IRB) [11, 12]. Dizajn i osnovne karakteristike MDRD studije i AASK studije su prethodno opisane [13–18]. Ukratko, u MDRD, 840 CKD (chronična bolest bubrega)pacijenti u dobi od 18-70 godina sa izmjerenim GFR 13-55 ml/min/1,73m2 randomizirani su kako bi se odredili efekti uobičajene naspram niske i vrlo niske proteinske dijete, te uobičajene naspram niskog ciljanog krvnog pritiska. U AASK-u, 1094 Afroamerikanaca u dobi od 18 do 70 godina sa GFR 20-65 ml/min/1,73 m2 randomizirano je na strogu ili uobičajenu kontrolu krvnog tlaka i različite antihipertenzivne lijekove. I MDRD i AASK ispitanici su bili podvrgnuti ponovljenim mjerama uklanjanja jotalamata iz urina kako bi se kvantifikovao GFR i ponovljenim sakupljanjem urina 24-h za kvantificiranje CrCl. Kako bismo izbjegli mogućnost regresije na srednju vrijednost, odlučili smo provesti naše (poprečne i) longitudinalne analize u MDRD i AASK počevši od 12-mjesečne posjete nakon randomizacije. Nakon isključivanja upisanih kojima je nedostajao GFR jotalamat (iGFR) ili CrCl, 797 MDRD i 802 AASK učesnika su ostali s mjerenjem tokom 12-mjesečne studijske posjete. Nadalje, 680 MDRD i 688 AASK učesnika je naknadno izmjerilo iGFR i CrCl tokom 24-mjesečne studijske posjete i oni su činili populaciju studije za longitudinalnu analizu.
Baza podataka Jedinice za bubrežne studije klinike Mayo uključivala je pacijente koji su imali klirens jotalamata u urinu (iGFR) uz istovremeno određivan kreatinin u urinu od 2007. do 2012. godine. Ista kolekcija urina (u toku jednog vremenskog perioda) korištena je za kvantifikaciju iGFR i CrCl. Deidentifikovani podaci su dobijeni nakon odgovarajućeg odobrenja IRB-a. Za ovu analizu isključili smo pacijente mlađe od 18 godina, koji su na dijalizi ili koji su imali istorijsku diverziju urina. Također su isključeni pacijenti kojima nedostaje kreatinin u serumu/plazmi od istog dana kao iGFR, i pacijenti sa iGFR ili CrCl < 5="" ml/min/1,73m2="" ili=""> 300 ml/min/1,73m2. S obzirom na očekivane razlike u nivou funkcije bubrega i drugih faktora [19], ograničili smo trenutnu analizu na četiri najčešće indikacije za iGFR testiranje: CKD (chronična bolest bubrega)pacijenti (n=1693), primaoci transplantacije bubrega (n=1461), podgrupa nakon donacije bubrega (n=206) i potencijalni donatori bubrega (n=464) [19].
Cistanche--Hroničnibubregbolest
Mjerenja CrCl i GFR
U studiji MDRD, GFR je mjeren kao klirens 125I-jotalamata (iGFR) u urinu nakon potkožne injekcije od 35 mikrokurija bez istovremene primjene epinefrina. GFR je izračunat kao odnos vremenski ponderisanih proseka brzina izlučivanja jotalamatnog markera i serumskih koncentracija markera tokom tri do četiri uzastopna perioda sakupljanja [20]. Srednji koeficijent varijacije interesa (CV) za iGFR bio je 9,4 posto [20]. Koncentracije kreatinina u serumu i urinu mjerene su alkalnim pikratskim testom s Lloyd-ovim reagensom i kinetičkim alkalnim pikratnim testom [21]. CrCl je izračunat na osnovu UV/P iz jedne kolekcije urina od 24-h i kao iGFR, također je standardiziran na površinu tijela.
U studiji AASK, GFR je procijenjen klirensom 125I-jotalamata (iGFR) u urinu nakon supkutane injekcije 35 mikrokurija 125I-jotalamata. GFR za svaki 30-min period je izračunat korišćenjem logaritamske sredine broja 125I-jotalamata u plazmi tokom perioda. Za izračunavanje GFR korištena je aritmetička sredina četiri perioda prikupljanja. U 3,5 posto slučajeva GFR je izračunat na osnovu informacija iz tri perioda prikupljanja [22–24]. Medijan CV za iGFR tokom perioda prikupljanja bio je 10,7 posto [22]. Kreatinin u serumu i urinu mjereni su kinetičkim alkalnim pikratskim testom (Jaffe metoda) u Centralnoj biohemijskoj laboratoriji AASK u Odjeljenju za laboratorijsku medicinu Klivlendske klinike [23, 24]. CrCl je izračunat iz izlučivanja kreatinina u 24-h sakupljenju urina i jednom mjerenju serumskog kreatinina [23], i kao iGFR, također standardiziran na površinu tijela. U MDRD i AASK kohorti, CrCl i iGFR su kvantificirani korištenjem različitih vremenskih kolekcija urina.
U kohorti klinike Mayo, GFR je mjeren bubrežnim klirensom radioaktivno neobilježenog jotalamata [25]. Test je obavljen prema standardiziranom protokolu u kojem su pacijenti gladni i podvrgnuti testiranju rano u toku dana kako bi se minimizirali efekti prehrane i dnevne varijacije na GFR. Oni su oralno hidrirani sa 4-6 čaša vode prije supkutane injekcije radioaktivno neobilježenog jotalamata. Dva sata kasnije, renalni klirens jotalamata je mjeren tokom 45-60 minuta. Koncentracije jotalamata u plazmi i urinu mjerene su tečnom hromatografijom-tandem masenom spektrometrijom (LC-MS/MS)[26]. Vrijednosti kreatinina u serumu ili plazmi su dobijene korištenjem Roche enzimske metode koja se može pratiti pomoću izotopne dilucione masene spektrometrije (IDMS) (Roche P ili D Modular ili Roche Cobas C501, Indianapolis, IN) korištenjem uzorka krvi dobijenog unutar 24 h od studije. Za razliku od CRIC, MDRD i AASK, kod učesnika klinike Mayo, za određivanje GFR i CrCl korišteno je isto vrijeme prikupljanja urina za svaku osobu.
Statistička analiza
U analizama poprečnog presjeka (MDRD, AASK i Mayo Clinic kohorta), ispitali smo odnos između odnosa CrCl/iGFR kod različitih kategorija iGFR ili različitih nivoa CrCl kao u našem prethodnom pristupu [3]. Proučavali smo relativnu sekreciju kreatinina (CrCl/iGFR) jer se o tome često govori u literaturi.
U longitudinalnim analizama MDRD i AASK, oponašajući analizu Shemesh et al. [8], prvo smo podijelili studijsku populaciju na one koji su imali poboljšanje iGFR tokom vremena u odnosu na one koji su imali pogoršanje iGFR tokom vremena. Zatim smo ispitali kako se odnos CrCl/iGFR promijenio u ove dvije grupe. Nakon toga smo podijelili studijsku populaciju na one koji su imali poboljšanje izmjerenog CrCl tokom vremena u odnosu na one koji su imali pogoršanje izmjerenog CrCl tokom vremena da bismo ispitali kako se omjer CrCl/iGFR promijenio u ove dvije grupe.
Koristili smo srednju vrijednost i standardnu devijaciju ili medijan i interkvartilni raspon kao deskriptivnu statistiku za sumiranje distribucija parametara od interesa. Sve statističke analize su obavljene korištenjem IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY). Analiza Mayo podataka je nezavisno potvrđena korišćenjem JMP softvera verzije 10.0 (SAS Institute, Cary, NC).
Cistanche--Hronična bolest bubrega
Rezultati
Analiza poprečnog presjeka u MDRD i AASK
Među 797 učesnika MDRD, medijan CrCl bio je 34 (interkvartilni raspon [IQR], 22–49) ml/min/1,73m2 i medijan iGFR 28 (IQR, 18–39) ml/min/1,73m2. Medijan odnos CrCl/iGFR bio je 1,24 (IQR, 1,10-1,37). Od 674 učesnika MDRD sa povezanim podacima, srednji vremenski interval između {{20}}h sakupljanja urina i mjerenja iGFR bio je 0 dana (IQR 0-1 dan).
Među 802 učesnika AASK, medijan CrCl je bio 48 (IQR, 31–66) ml/min/1,73m2 i medijan iGFR 46 (IQR, 33–59) ml/min/1,73m2. Medijan odnos CrCl/iGFR bio je 1,13 (IQR, 0,88–1,35).
Bili smo u mogućnosti da ponovimo naše prethodne nalaze CRIC-a [3] u MDRD i AASK. Konkretno, odnos CrCl/iGFR je progresivno bio veći na nižim nivoima iGFR kada su pacijenti klasifikovani po kategorijama iGFR u MDRD i AASK (Slika 1a) (detalji u Dodatnim fajlovima 1: Tabele S1A i S2A). Međutim, kada su isti pacijenti klasifikovani po kategorijama CrCl, odnos CrCl/iGFR je bio manji na nižem nivou CrCl (slika 1b) (detalji u Dodatnom fajlu 1: Tabele S1B i S2B). Slični rezultati su uočeni kada su tertili iGFR ili CrCl korišćeni za odsecanje (podaci nisu prikazani) ili u kontinuiranoj analizi (Dodatna datoteka 2: Slika S1 i S2).
Longitudinalna analiza u MDRD i AASK
U longitudinalnim analizama, srednji vremenski jaz između ponovljene procjene odbubregfunkcija je bila 12.0 (IQR, 8,3–12,3) mjeseci kod 680 učesnika MDRD studije. Posmatrali smo podgrupe koje su imale poboljšanje iGFR (CrCl) tokom vremena u odnosu na one koje su imale pogoršanje iGFR (CrCl) tokom vremena jer smo bili zainteresovani da otkrijemo kako se odnos CrCl/iGFR menjao sa iGFR (CrCl) tokom vremena. Odnos CrCl/iGFR se povećao među učesnicima čiji se iGFR smanjio tokom vremena, ali se odnos CrCl/iGFR smanjio među onima čiji se iGFR vremenom povećao (Slika 2); suprotno je primećeno kod promena u CrCl (slika 3). Ovo su paralelni nalazi u našoj analizi poprečnog presjeka.
Slični rezultati su uočeni kod 688 učesnika AASK studije (medijan vremenski razmak između ponovljene procjenebubregfunkcija 12.2 (IQR, 11.7–17.1) mjeseci) (Dodatna datoteka 3: Slika S3 i S4).
Analiza poprečnog presjeka u podgrupama klinike Mayo: poređenje između grupa
Među četiri podgrupe klinike Mayo, potencijalbubregdonori su imali najvišu medijanu iGFR (97 ml/min/1,73m2), a zatim postbubregpodgrupa donacija (64 ml/min/1,73m2), primaoci transplantiranih bubrega (48ml/min/1,73m2) i CKD (chronična bolest bubrega)pacijenata (41 ml/min/1,73m2) (Tabela 1).
Srednja vrijednost omjera CrCl/iGFR bila je najniža kod potencijalnih davalaca bubrega (1,05), nakon čega slijedi podgrupa nakon donacije bubrega (1,09),bubregtransplantiranih (1,25) i CKD (chronična bolest bubrega)pacijenata (1,25) (Tabela 1). Dakle, u ovom međugrupnom poređenju, nižebubregfunkcija kvantificirana i iGFR i CrCl-- je bila povezana s višim omjerom CrCl/iGFR.
Analiza poprečnog presjeka u podgrupama klinike Mayo: poređenje unutar grupe
Unutar svake od 4 kohortne podgrupe klinike Mayo, omjer CrCl/iGFR, općenito, je progresivno bio veći sa nižim nivoima iGFR (Tabela 2) (detalji u Dodatnom fajlu 1: Tabela S3_1A, S{{4 }}A, S3_3A i S3_4A).
Kada su učesnici bili klasifikovani po kategorijama CrCl, odnos CrCl/iGFR je bio manji sa nižim nivoom CrCl u potencijalu klinike Mayobubregdonori i podgrupa nakon donacije bubrega (Tabela 2) (detalji u Dodatnom fajlu 1: Tabela S3_3B i S3_4B).
Kod transplantiranih nije postojao jednostavan postupni odnos između odnosa CrCl/iGFR i kategorija CrCl, ali ispod CrCl od 75 ml/min/1,73m2, odnos CrCl/iGFR je progresivno bio veći sa nižim nivoom CrCl (tabela 2) (detalji u Dodatnom fajlu 1: Tabela S3_2B).
Međutim, među Mayo Clinic CKD (chronična bolest bubrega)pacijenata--za razliku od onoga što je uočeno u CKD (chronična bolest bubrega)populacije CRIC, MDRD i AASK--odnos CrCl/iGFR je progresivno bio veći sa nižim nivoom CrCl (Tabela 2, Slika 1b) (detalji u Dodatnom fajlu 1: Tabela S3_1B) .
Diskusija
Iako je već dugi niz godina poznato da se kreatinin čisti i filtracijom i sekrecijom, osnovni nedostaci ostaju u našem znanju o fiziologiji i patofiziologiji tubularne sekrecije kreatinina u različitim zdravstvenim stanjima i bolestima. Na primjer, koji se tačno dio kreatinina uklanja sekrecijom u odnosu na filtraciju? Da li je moguće da sama greška mjerenja može u potpunosti objasniti dugotrajno zapažanje da je omjer CrCl/GFR veći pri nižoj GFR među pacijentima s CKD (chronična bolest bubrega)? Ova pitanja su relevantna u kontekstu obnovljenog nedavnog interesovanja za bubrežnu tubularnu funkciju [27–29]. Bolje razumijevanje tubularne sekrecije kao nezavisnog markera bubrežne funkcije može pružiti uvid u patofiziologiju bolesti bubrega i poboljšati predviđanje neželjenih ishoda [27]. Drugi su naglasili da se mnogi lijekovi uklanjaju tubularnom sekrecijom i modifikacijom doze lijeka u CKD (chronična bolest bubrega)ne treba pretpostaviti da procesi izlučivanja bubrega uvijek opadaju paralelno sa GFR kao CKD (chronična bolest bubrega)napreduje [30].
U ovoj studiji smo pokazali sljedeće. Prvo, u mogućnosti smo replicirati rezultate naših originalnih CRIC rezultata poprečnog presjeka u MDRD i AASK [3]. Repliciranje naših početnih nalaza u dvije druge velike istraživačke grupe naglašava ideju da su određene studije u literaturi možda bile pristrasne greškom mjerenja, koja je u prošlosti bila nedovoljno cijenjena. (U stvari, greška mjerenja uopće nije spomenuta u prethodnoj literaturi koliko možemo reći.)
Drugo (i konceptualno blisko povezani), mi pokazujemo da je greška mjerenja vjerovatno igrala nedovoljno cijenjenu ulogu iu prethodnoj literaturi koja opisuje longitudinalne promjene u omjeru CrCl/GFR. Na primjer, u mnogo citiranoj studiji Shemesh et al. [8], autori su iz svoje longitudinalne analize zaključili da „Suprotne promjene u frakcijskom sekreciji kreatinina i GFR kako se glomerularna bolest pogoršava ili poboljšava služe za smanjenje veličine promjene kada se kreatinin koristi za praćenje progresije glomerularne ozljede [8] ." Autori nisu uzeli u obzir činjenicu da sama greška mjerenja može objasniti veliki dio ovog zapažanja.
Treće, budući da je neprecizno prikupljanje uzoraka urina najveći izvor mjerne greške za direktno izmjerene GFR i CrCl klirensom mokraće, kada su i CrCl i GFR mjereni korištenjem istovremenih kolekcija urina, ulogu greške mjerenja treba značajno smanjiti. U ovom kontekstu, nalazi u kohorti klinike Mayo CKD (chronična bolest bubrega)pacijenti (i primaoci transplantiranih bubrega sa CrCl < 75="" ml/min/1,73="" m2)="" su="" od="" posebnog="" interesa.="" u="" ovim="" kohortama="" koje="" su="" koristile="" istu="" kolekciju="" urina="" za="" kvantifikaciju="" igfr="" i="" crcl,="" više="" nismo="" primijetili="" smanjenje="" omjera="" crcl/igfr="" pri="" progresivno="" nižem="" crcl.="" umjesto="" toga,="" kod="" ovih="" pacijenata,="" odnos="" crcl/igfr="" raste="" u="" analizi="" poprečnog="" presjeka="" sa="" progresivno="" nižim="" crcl="" (i="" progresivno="" nižim="" igfr).="" ovo—i="" poređenja="" između="" grupa="" prikazana="" u="" tabeli="" 1---podržava="" učenje="" iz="" udžbenika="" da="" zaista="" postoji="" proporcionalno="" veća="" tubularna="" sekrecija="" kreatinina="" sa="" pogoršanom="" funkcijom="" bubrega="" (pošto="" oni="" sa="" nižim="" crcl="" imaju="" lošiju="" funkciju="" bubrega).="" ovi="" podaci="" pokazuju="" da="" sama="" greška="" mjerenja="" ne="" može="" u="" potpunosti="" objasniti="" dugotrajno="" zapažanje="" da="" se="" omjer="" crcl/gfr="" povećava="" kako="" gfr="" opada="" kod="" pacijenata="" sa=""> (chronična bolest bubrega).
Četvrto, primjećujemo da postoje značajne varijacije u prosječnom omjeru CrCl/iGFR u različitim studijama. U studiji CRIC, srednji omjer je bio 1,09 [3]. U studiji MDRD iznosila je 1,24, au studiji AASK 1,13. Jedan od problema je što su ove i druge starije studije [3–9] rađene prije ere standardizacije IDMS-sljedivog referentnog kalibratora. Drugi problem je to što su različite studije koristile različite metode za mjerenje GFR-a i poznato je da su one međusobno nedosljedne [31–33], što otežava konačne zaključke. Čak iu okviru naše studije, serumski kreatinin je mjeren enzimskom metodom na klinici Mayo, ali ne u MDRD ili AASK. Na alkalnu pikratsku metodu za mjerenje kreatinina mogu utjecati nekreatininski kromogeni (kao što su acetoacetat i neki antibiotici), posebno na starijim platformama [34]. Takozvana 'Jaffeova' metoda nema standardni recept i mnoge metodološke varijacije su se dogodile tokom vremena [35]. Zanimljivo je u podacima klinike Mayo (Tabela 2), čini se da se omjer CrCl/iGFR razlikuje prema vrsti kliničke prezentacije. Na primjer, za kategoriju iGFR 60–74 ml/min/1,73m2, srednji odnos CrCl/iGFR bio je 1,18 u CKD (chronična bolest bubrega)pacijenata, ali 1,04 u podgrupi nakon donacije bubrega. Dakle, možda se čini da uprkos decenijama istraživanja i naizgled definitivnim izjavama u udžbenicima i preglednim člancima, mi zapravo ne znamo sa sigurnošću stepen u kojem CrCl precenjuje GFR.
Prednosti naše studije uključuju validaciju naših prethodnih nalaza (u CRIC-u) [3] iz dva druga velika CKD (chronična bolest bubrega)istraživačke studije (MDRD i AASK). Proširili smo našu analizu poprečnog presjeka na longitudinalne analize kako bismo skrenuli pažnju na činjenicu da je greška mjerenja također mogla doprinijeti prethodnim izvještajima o vremenskim promjenama CrCl/GFR tokom vremena unutar osobe [8]. Konačno, podaci klinike Mayo, zasnovani na korištenju istog vremenskog prikupljanja urina za mjerenje CrCl i GFR, bacaju novo svjetlo na ograničenu ulogu greške mjerenja.
Također prepoznajemo nekoliko ograničenja. Prvo, nismo mjerili iGFR i CrCl koristeći iste uzorke krvi kod pacijenata na klinici Mayo, što bi dodatno smanjilo grešku mjerenja. Ali prethodne studije Mayo Clinic potvrdile su da se rutinski jutarnji kreatinin u serumu natašte izvučen unutar 24-h od studije i kreatinin u plazmi dobiven tokom studije jotalamata ne razlikuju značajno (podaci nisu prikazani). Drugo, nismo imali informacije o istovremenoj upotrebi lijekova, poput trimetoprima ili cimetidina, koji bi mogli utjecati na tubularnu sekreciju kreatinina. Treće, nismo radili interventne studije sa agensima kao što je cimetidin da bismo ispitali efekat blokiranja tubularne sekrecije Cr [36–39]. Međutim, ovi eksperimenti nisu jednostavni jer se cimetidin eliminira putem bubrega, tako da kod pacijenata sa uznapredovalom CKD (chronična bolest bubrega), manje cimetidina se filtrira i više cimetidina postaje dostupno u proksimalnoj tubularnoj perikapilarnoj cirkulaciji. Dakle, više cimetidina ulazi u proksimalne tubularne ćelije da se takmiči s kreatininom za sekretorni transporter na rubu četkice (luminal) [39]. Takođe nije jasno kako se može uspostaviti potpuna inhibicija. Zanimljivo je da jedna starija studija koja je to pokušala izvesti je izvijestila da "iznos precijenjenja stvarne GFR klirensom kreatinina nije povezan sa obimom oštećenja funkcije bubrega [37]." Međutim, druge studije sugerirale su da se tubularna sekrecija cimetidina povećava obrnuto s GFR [36,38,39].
Cistanche--Hronična bolest bubrega
Zaključci
Da zaključimo, naša prethodna studija istakla je grešku mjerenja kao alternativnu interpretaciju literature koja do sada nije razmatrana [3]. Trenutna studija pokazuje da sama greška mjerenja ne može u potpunosti objasniti dugotrajno zapažanje da se omjer CrCl/GFR povećava kako GFR opada kod pacijenata sa CKD (chronična bolest bubrega). Naši podaci također skreću pažnju na nedostatke u znanju o tome koliko CrCl zapravo precjenjuje GFR, uprkos decenijama literature o ovoj temi.
Dodatne informacije
Dodatne informacije prate ovaj rad na https://doi.org/10.1186/s12882-020-01736-6.
Skraćenice
AASK: Afroamerička studija o bolestima bubrega i hipertenziji; CKD:Hroničnibubreg bolest; CrCl: klirens kreatinina; KRIK: Kohorta hronične bubrežne insuficijencije; CV: Koeficijent varijacije; GFR: brzina glomerularne filtracije; iGFR: Brzina glomerularne filtracije prema klirensu jotalamata; MDRD: Modifikacija dijete kod bubrežne bolesti
Priznanja
Studije MDRD i AASK sproveli su istraživači MDRD i AASK uz podršku Nacionalnog instituta za dijabetes i bolesti probave i bubrega (NIDDK). Podatke iz MDRD i AASK studija koje su ovdje objavljene dostavili su NIDDK Centralni repozitoriji. Ovaj rukopis nije pripremljen u saradnji sa istraživačima MDRD i AASK studija i ne odražava nužno mišljenja ili stavove MDRD i AASK studija, NIDDK Centralnih repozitorija ili NIDDK.
Doprinosi autora
XZ, ADR, CEM, JCL i C-yH su osmislili i dizajnirali studiju; ADR, JCL i EK su prikupili podatke; XZ, ADR, CEM, JCL, EK i C-yH izvršili su statističke analize i interpretirali podatke; XZ i C-yH su izradili rukopis; ADR, CEM, JCL, C-yH su osigurali nadzor ili mentorstvo; svi autori su kritički revidirali rukopis za važan intelektualni sadržaj. Svi autori su pročitali i odobrili konačni rukopis.
Finansiranje
Ova studija je podržana grantovima Nacionalnog instituta za dijabetes, probavne i bubrežne bolesti K24 DK92291 (Dr. Hsu) i R01 DK090358 (Dr. Rule). Finanseri studije nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu studije; prikupljanje, analiza i interpretacija podataka; pripremu i recenziju rukopisa, odnosno u odluci o predaji rukopisa za objavljivanje.
Dostupnost podataka i materijala
Podaci iz MDRD i AASK studija prijavljenih ovdje dostupni su na zahtjev u Centralnim repozitorijumima NIDDK. Podaci iz baze podataka Jedinice za bubrežne studije klinike Mayo nisu javno dostupni zbog povjerljive prirode informacija o pacijentima koje se dobijaju za kliničku njegu.
Etičko odobrenje i saglasnost za učešće
Protokol studije odobrili su: Institucionalni odbor za reviziju bolnice Peking Union Medical College, Univerzitet Kalifornije, Institucionalni odbor za reviziju San Francisca i institucionalni odbor za reviziju klinike Mayo. Studija je u skladu sa Helsinškom deklaracijom. Dobijena je pismena saglasnost učesnika AASK i MDRD studija. Odricanje od pristanka je dobiveno od IRB klinike Mayo za proučavanje pacijenata iz baze podataka jedinice za bubrežne studije Mayo Clinic zbog retrospektivne prirode ovih kliničkih podataka.
Cistanche--Hronična bolest bubrega
Iz: 'Tubularna sekrecija kreatinina i funkcija bubrega: opservacijska studija' Xuehan Zhang1* et al.
---BMC Nefrologija (2020) 21:108 https://doi.org/10.1186/s12882-020-01736-6
Reference
1. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Izražavanje modifikacije ishrane u jednoj studiji bubrežne bolesti za procjenu brzine glomerularne filtracije sa standardiziranim vrijednostima kreatinina u serumu. Clin Chem. 2007;53(4):766–72.
2. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. Nova jednadžba za procjenu brzine glomerularne filtracije. Ann Intern Med. 2009;150(9):604–12.
3. Zhang X, McCulloch CE, Lin F, et al. Greška mjerenja kao alternativno objašnjenje za zapažanje da je odnos CrCl/GFR veći pri nižoj GFR. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(9):1574–81.
4. Inker LA, Perrone RD. Izračun klirensa kreatinina, 2015. Dostupno na http://www.uptodate.com/contents/calculation-of-the-creatinineclearance. Pristupljeno 10. februara 2016.
5. Pearlman AM, Gonin JM. Procjena funkcije bubrega: biohemijski i nuklearno-medicinski testovi. U: Wilcox CS, Tisher CC, urednici. Priručnik za nefrologiju i hipertenziju. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. str. 20–3.
6. Schwartz GJ, Furth SJ. Mjerenje i procjena brzine glomerularne filtracije uhroničnobubregbolest. Pediatr Nephrol. 2007;22(11):1839–48.
7. Shoskes DA, McMahon AW. Fiziologija i patofiziologija bubrega. U: Kavoussi LR, Partin AW, Novick AC, Peters CA, urednici. Campbell-Walsh urologija. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. str. 1025–46.
8. Shemesh O, Golbetz H, Kriss JP, Myers BD. Ograničenja kreatinina kao markera filtracije kod glomerulopatskih pacijenata. Kidney Int. 1985;28(5):830–8.
9. Walser M. Procjena bubrežne funkcije na osnovu mjerenja kreatinina kod odraslih s kroničnim zatajenjem bubrega. Am J Kidney Dis. 1998;32(1):23–31.
10. Rule AD, Kremers WK. Koji je ispravan pristup za poređenje GFR različitim metodama na različitim nivoima GFR? Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(9):1518–21.
11. Ku E, Glidden DV, Johansen KL, et al. Povezanost između stroge kontrole krvnog pritiska tokomhroničnobubreg bolesti niži mortalitet nakon pojave završnog stadijuma bubrežne bolesti. Kidney Int. 2015;87(5):1055–60.
12. Ku E, Gassman J, Appel LJ, et al. Kontrola krvnog pritiska i dugoročni rizik od ESRD-a i mortaliteta. J Am Soc Nephrol. 2017;28(2):671–7.
13. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, et al. Efekti ograničenja proteina u ishrani i kontrole krvnog pritiska na napredovanje hronične bubrežne bolesti. NEngl J Med. 1994;330(13):877–84.
14. Beck GJ, Berg RL, Coggins CH, et al. Dizajn i statistička pitanja modifikacije ishrane u ispitivanju bubrežne bolesti. Modifikacija ishrane u grupi ispitivanih bubrežnih bolesti. Kontrolna klinička ispitivanja. 1991;12(5):566–86.
15. Greene T, Bourgoignie JJ, Habwe V, et al. Osnovne karakteristike u modifikaciji ishrane u studiji bubrežne bolesti. J Am Soc Nephrol. 1993;4(5):1221–36.
16. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, et al. Utjecaj ramiprila naspram amlodipina na bubrežne ishode kod hipertenzivne nefroskleroze. JAMA. 2001;285(21):2719–28.
17. Wright JJT, Bakris G, Agodoa LY, et al. Utjecaj snižavanja krvnog tlaka i klase antihipertenziva na progresiju hipertenzivne bolesti bubrega. JAMA. 2002;288(19):2421–31.
18. Wright JTJ, Kusek JW, Toto RD, et al. Dizajn i osnovne karakteristike učesnika u pilot studiji Afroameričke studije bolesti bubrega i hipertenzije (AASK). Kontrolna klinička ispitivanja. 1996;17(4 suppl):3S–16S.
19. Murata K, Baumann NA, Saenger AK, et al. Relativni učinak MDRD i CKD-EPI jednačina za procjenu brzine glomerularne filtracije među pacijentima s različitim kliničkim slikama. Clin J Am Soc Nephrol.2011;6(8):1963–72.
20. Levey AS, Greene T, Schluchfer MD, et al. Mjerenje brzine glomerularne filtracije u kliničkim ispitivanjima. Modifikacija ishrane u studijskoj grupi za bubrežne bolesti i istraživačkoj grupi za kontrolu dijabetesa i komplikacija. JAm Soc Nephrol. 1993;4(5):1159–71.
21. Levey AS, Bosch JP, Coggins CH, et al. Efekti dijete i antihipertenzivne terapije na klirens kreatinina i koncentraciju kreatinina u serumu u modifikaciji prehrane u studiji bubrežne bolesti. J Am Soc Nephrol. 1996;7(4):556–65.
22. Lewis J, Agodoa L, Cheek D, et al. Usporedba mjerenja bubrežne funkcije poprečnog presjeka kod Afroamerikanaca s hipertenzivnom nefrosklerozom i primarnih formula za procjenu brzine glomerularne filtracije. Am J Kidney Dis. 2001;38(4):744–53.
23. Coresh J, Toto RD, Kirk KA, et al. Klirens kreatinina kao mjera GFR kod ispitanika za afro-američku studiju o bubrežnoj bolesti i pilot studiji o hipertenziji. Am J Kidney Dis. 1998;32(1):32–42.
24. Toto RD, Kirk KA, Coresh J, et al. Procjena serumskog kreatinina za procjenu brzine glomerularne filtracije u Afroamerikanaca s hipertenzivnom nefrosklerozom: rezultati pilot studije Afroameričke studije o bolesti bubrega i hipertenzije (AASK). J Am Soc Nephrol. 1997;8(2):279–87.
25. Wilson DM, Bergert JH, Larson TS, Liedtke RR. GFR se određuje neradioaktivnim jotalamatom pomoću kapilarne elektroforeze. Am J Kidney Dis. 1997;30(5):646–52.
26. Seegmiller JC, Burns BE, Fauq AH, et al. Kvantifikacija jotalamata pomoću tandem masene spektrometrije za mjerenje brzine glomerularne filtracije. Clin Chem.2010;56(4):568–74.
27. Suchy-Dicey AM, Laha T, Hoofnagle A, et al. Tubularna sekrecija u CKD (chronična bolest bubrega). J Am Soc Nephrol. 2016;27(7):2148–55.
28. Garimella PS, Li K, Naviaux JC, et al. Korisnost uzoraka urina za procjenu tubularne sekrecije. Am J Kidney Dis. 2016;69(5):709–11.
29. Rivara MB, Zelnick LR, Hoofnagle AN, et al. Dnevne i dugotrajne varijacije u koncentracijama u plazmi i bubrežnim klirensima cirkulirajućih markera proksimalne tubularne sekrecije bubrega. Clin Chem. 2017;63(4):915–23
30. Chapron A, Shen DD, Kestenbaum BR, et al. Da li sekretorni klirens prati brzinu glomerularne filtracije uhroničnobubregbolesti? Ponovno razmatranje hipoteze o intaktnom nefronu. Clin Transl Sci. 2017;10(5):395–403.
31. Seegmiller JC, Burns BE, Schinstock CA, Lieske JC, Larson TS. Nesklad između urinarnog klirensa jotalamata i ioheksola. Am J Kidney Dis. 2016;67(1):49–55.
32. Perrone RD, Steinman TI, Beck GJ, et al. Korisnost markera radioizotopske filtracije kod kronične bubrežne insuficijencije: istovremeno poređenje 125Iiotalamata, 169Yb-DTPA, 99mTc-DTPA i inulina. Modifikacija ishrane u studiji bubrežne bolesti. Am J Kidney Dis. 1990;16(3):224–35.
33. Hsu CY, Bansal N. Izmjeren GFR kao "zlatni standard"—nije zlato sve što blista? Clin J Am Soc Nephrol. 2011;5(8):1813–4.
34. Peake M, Whiting M. Mjerenje trenutne statue kreatinina u serumu i budući ciljevi. Clin Biochem Rev. 2006;27(4):173–84.
35. Delanghe JR, Speeckaert MM. Određivanje kreatinina prema Jaffeu, šta to znači? NDT Plus. 2011;4(2):83–6.
36. Hilbrands LB, Artz MA, Wetzels JF, Koene RA. Cimetidin poboljšava pouzdanost kreatinina kao markera glomerularne filtracije. Kidney Int. 1991;40(6):1171–6.
37. van Acker BA, Koomen GC, Koopman MG, de Waart DR, Arisz L. Klirens kreatinina tokom primjene cimetidina za mjerenje brzine glomerularne filtracije. Lancet. 1992;340(8831):1326–9.
38. Kabat-Koperska J, Motyl W, Domanski L, et al. Metode određivanja GFR-klirensa kreatinina nakon primjene cimetidina u kliničkoj praksi. Acta Med Austriaca. 2004;31(2):51–5.
39. Zaltzman JS, Whiteside C, Cattran DC, Lopez FM, Logan AG. Precizno mjerenje poremećene glomerularne filtracije korištenjem jedne doze oralnog cimetidina. Am J Kidney Dis. 1996;27(4):504–11.
