Emergentni kod neuronske koaktivnosti za dinamičku memoriju

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract

Neuralni korelati vanjskih varijabli pružaju potencijalne unutrašnje kodove koji vode ponašanje životinje. Značajno je da su karakteristike neuronske aktivnosti prvog reda, kao što su stope pokretanja jednog neurona, uključene u kodiranje informacija. Međutim, ostaje nejasno u kojoj mjeri karakteristike višeg reda, kao što je koaktivnost više neurona, igraju primarnu ulogu u kodiranju informacija ili sekundarne uloge u podršci jednoneuronskim kodovima. Ovdje pokazujemo da koaktivnost milisekundne vremenske skale među neuronima CA1 hipokampusa razlikuje različite bihejvioralne kontingencije u milisekundama. Ova nepredviđena diskriminacija nije bila povezana sa podešavanjem pojedinačnih neurona, već je predstavljala svojstvo njihove koaktivnosti. Obrasci diskriminacije u slučaju nepredviđenih okolnosti ponovo su aktivirani van mreže nakon učenja, a njihovo ponovno uspostavljanje predviđeno je suđenje po suđenjememorijaperformanse. Štaviše, optogenetsko potiskivanje inputa iz uzvodnog CA3 regiona selektivno tokom učenja dovodi do informacija o nepredviđenim situacijama zasnovanim na koaktivnosti u CA1 i kasnijim dinamičkimmemorijapronalaženje. Ovi nalazi identificiraju koaktivnost kao primarnu karakteristiku neuralnog aktiviranja koja razlikuje različite varijable relevantne za ponašanje i podržavamemorijapronalaženje.

poboljšati pamćenjeCistanchedodatak

Koje karakteristike neuronske aktivnosti mozak koristi za kodiranje informacija o vanjskom svijetu? Brojni dokazi sugeriraju da stope aktiviranja1,2 i svojstva vremenskog podešavanja3,4 pojedinačnih neurona pokazuju robusnu korelaciju sa vanjskim varijablama. Ove karakteristike neuronske aktivnosti prvog reda mogu poslužiti kao neuronski kodovi koje čitaju nizvodne strukture da bi kasnije usmjerile ponašanje5. Štaviše, napredak in vivo snimanja sa više jedinica omogućio je dalje uvažavanje uloge dinamike neuronske populacije u podršci internim reprezentacijama. Vremenska skala u kojoj je organizovana populaciona aktivnost može biti kritična. Konkretno, slučajni skok na vremenskoj skali vremenske konstante neuronske membrane (~10-30 ms za kortikalne neurone') efikasno pokreće nizvodne neurone prijemnika5,10, može se analizirati unutar mrežnih oscilacija koje ubrzavaju aktiviranje neuronskih populacija i mogu se brzo stabilizovano kroz plastičnost koja zavisi od vremena skoka (STDP)l1,2. Zaista, koaktivnost na vremenskoj skali milisekundi je obilježje nekih neuronskih kodova5-15. Takva kratkoročna koaktivnost organizira pokretanje neurona sa povezanim podešavanjem na vanjske varijable, što dovodi do robusnih, populacijskih reprezentacija koje su u skladu s onima neurona koji sudjeluju14,16,17. Štaviše, koaktivnost vremenske skale milisekundi također može igrati primarnu ulogu u kodiranju informacija. To jest, grupe neurona mogu kodirati varijablu kao funkciju njihove zajedničke aktivnosti bez obzira na to da li je svaki neuron pojedinačno podešen na ovu varijablu. Iako je ovaj tip kodiranja zasnovanog na koaktivnosti opisan za fizički dobro definirane varijable kao što su specifični senzorni ulazi i akcije-20, njegova moguća kognitivna funkcija nije istražena.

Cistanchemože liječiti Alchajmerovu bolestprednosti pustinjske čistoće

S obzirom na potencijal za brzu stabilizaciju i pronalaženje neuronskih kodova zasnovanih na koaktivnosti na vremenskoj skali od milisekundi, takvi kodovi mogu podržati performanse ponašanja kada životinje moraju brzo naučiti i fleksibilno dohvatiti važne informacije - proces koji ovdje nazivamo "dinamičkimmemorija". Konvergentni dokazi sugeriraju istaknutu ulogu hipokampusa u tako brzom i fleksibilnom učenju21-23, podržavajući modele koji uokviruju hipokampus kao sistem brzog učenja24. Štaviše, neuronska aktivnost u hipokampusu organizirana je u vremenski precizne obrasce koaktivnosti15, 225. Stoga smo pretpostavili da obrasci koaktivnosti u milisekundama u hipokampusu imaju primarnu ulogu u kodiranju

informacije koje su relevantne za ponašanje koje podržavaju dinamikumemorija, Za testiranje ove hipoteze. razvili smo jednodnevni, dvodnevni zadatak diskriminacije koji smo kombinovali sa multi-jediničnim snimanjem hipokampalnih CAl neurona i kauzalnom optogenetskom manipulacijom intrahipokampalnih sinapsa. Naši nalazi pokazuju ulogu pojavnih reprezentacija zasnovanih na koaktivnosti u kodiranju nepredviđenih informacija i podržavanju dinamičkog pronalaženja memorije.

1 Vijeće za medicinska istraživanja Jedinica za dinamiku mreže mozga, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, Oxford, OX1 3TH, United Kingdom

2Fiziološki laboratorij, Odsjek za razvoj fiziologije i neuronauke, Univerzitet u Cambridgeu, Cambridge, CB2 3EG, Ujedinjeno Kraljevstvo

3Odsjek za farmakologiju, Univerzitet Oxford, Oxford, OX1 3TH, Ujedinjeno Kraljevstvo

Rezultati

Miševi uče i dinamički pronalaze dva nova nepredviđena ponašanja svakog dana

Prvo smo uspostavili jednodnevnu paradigmu ponašanja koja regrutuje dinamičku memoriju (Sl.1). Miševi su prvobitno bili prethodno obučeni da sakupe prolazno dostupnu (5-drugu) kapljicu saharoze iz tečnog dispenzera nakon predstavljanja slušnog signala (faza l prije treninga; prošireni podaci, slika 1). Nakon toga, životinje su svakodnevno iskusile novo kućište za učenje, koje je definirano novom prostornom topologijom, dva nova seta zidnih LED displeja i dva novo pozicionirana dispenzera (faza prije treninga 2; prošireni podaci, slika 1). U ovom prostoru za učenje životinje su se susrele sa sljedećim pravilom: odmah nakon prezentacije tona, jedan dozator isporučuje kap otopine saharoze, dok drugi istovremeno isporučuje gorku otopinu (kinina); obje kapi su privremeno dostupne. Važno je da je uparivanje dispenzer-rešenje zavisilo od toga koji je od dva seta LED znakova osvetljen istovremeno sa tonom (slika la,b). Kada su životinje dostigle prosječan učinak od 80 posto u ovoj fazi prije treninga, tada smo započeli fazu treninga, koja je uključivala tri faze svakog dana (slika Ic). U prvoj fazi, životinje su istraživale novo kućište za učenje u dvije sesije, svaki sa jednim od dva LED seta koji su neprekidno osvetljeni, ali bez prezentacije tona ili ispuštanja, kao i sa još jednom sesijom istraživanja u kontrolnom (nevezanom za zadatak) ograđenom prostoru (faza "Istraživanje"; slika, lc i prošireni podaci, slika 2a). U drugoj fazi, životinje su naučile da povezuju svaki LED set sa tonom izazvanim isporukom selektivnog ispuštanja u svakom dozatoru tokom četiri sesije naizmjenično između aktivnih LED dioda („Learmingova faza; sl. lc).

prednosti pustinjske čistoće

Ove asocijacije nazivamo LED-definiranim bihevioralnim "kontingencijama" (X i Y, slika, la), pri čemu životinje uče dvije nove nepredviđene situacije svaki dan (prošireni podaci, slika 2b). Tokom učenja, miševi su brzo razvili uspješan pristup odgovoru na ispravan (saharozu) dozator u odnosu na neispravan (kinin) dozator u svakoj nepredviđenoj situaciji (sl. ld,e i prošireni podaci, slika 2b). U završnoj fazi sprovedenoj na kraju svakog dana (jedan sat nakon završetka učenja), memorija za novonaučene nepredviđene situacije testirana je u sesiji sonde gdje je ton predstavljen bez ispuštanja ispuštanja uz pseudo-nasumično prebacivanje između dva LED seta (faza "Probe"; sl. .1c). U ovim ispitivanjima sonde, miševi su nastavili da identifikuju ispravan dozator (slika, 1f i prošireni podaci slika 2c). Performanse memorije datog dana nisu bile povezane sa onima prethodnog dana (prošireni podaci slika 3a) i zadržane su kada se usrednjavaju sve performanse sonde za svaki pojedinačni miš (prošireni podaci slika 3b).

Nadalje, dok su životinje napravile više grešaka u prvom pokusu sonde nakon promjene LED dioda u odnosu na druge pokuse (prošireni podaci, slika 3c), nije bilo pogoršanja performansi kako je sesija sonde napredovala (prošireni podaci slika 3d). Tako su miševi uspješno naučili da razlikuju dva nova nepredviđena ponašanja svakog dana i fleksibilno su vratili sjećanje na ovu diskriminaciju, pružajući paradigmu za proučavanje neuronskih supstrata dinamičke memorije.

Emergentna diskriminacija koaktivnosti na vremenskoj skali milisekundi nepredviđenih ponašanja

Da bismo istražili da li se kod našeg zadatka razvija koaktivni kod, pratili smo hipokampalne CAl neuronske ansamble tokom dana treninga. Prvo smo obučili Bayesov klasifikator da dekodira preovlađujuću nepredviđenu situaciju na bazi probno-pokušajno iz prosječne stope aktiviranja glavnih neurona i kratkoročnih vremenskih korelacija (25- ms) u parovima između nizova neuronskih šiljaka. Mešanje vremenskih korelacija između ispitivanja, uz očuvanje prosječne stope okidanja od jednog do drugog pokušaja, značajno je narušilo dekodiranje tekuće nepredviđene situacije (Sl. 2a; Prošireni podaci, Sl. 4a). Štaviše, informacije o nepredviđenim situacijama same u vremenskim korelacijama bile su drastično narušene prilikom pomeranja šiljaka kako bi se uništila koaktivnost u kratkom vremenskom periodu uz održavanje korelacija zbog sporih fluktuacija stope aktiviranja populacije u svakom ispitivanju (slika 2b). Kratkoročne korelacije takođe su imale značajno objašnjenu varijansu za nepredviđene situacije zadatka (slika 2c). Ovi rezultati su ukazali na prisustvo informacija vezanih za nepredviđene situacije u kratkotrajnoj koaktivnosti izvan informacija u stopama aktiviranja jednog neurona.

Da bismo istražili relevantnost zadatka koaktivnosti povezane sa nepredviđenim situacijama, izolovali smo obrasce koaktivnosti ugniježđene unutar 25- ms vremenskih prozora26 odvojeno u svakoj nepredviđenoj situaciji unutar okruženja za učenje. Svaki uzorak smo predstavili vektorom težine koji sadrži doprinos svakog neurona koaktivnosti koja podupire taj obrazac (slika 2d). Ovi obrasci koaktivnosti razlikovali su se od onih ekstrahovanih u kontrolnom kućištu (Sl.2e,f), pokazujući njihov prostorno kontekstno selektivni izraz. Osim toga, neki obrasci okruženja učenja razlikovali su dvije nepredviđene situacije, budući da su selektivni za X ili Y (slika 2e,f; prošireni podaci, slika 4b; narandžasto). Da bismo istražili funkcionalni značaj takvih obrazaca, uporedili smo ih sa odgovarajućom grupom učenju obrazaca ograđivanja sa velikom sličnošću između nepredviđenih situacija (Slika 2e,f Prošireni podaci Slika 4b; plava). Mi ih nazivamo obrascima koaktivnosti diskriminirajućih i invarijantnih kontingencija. Neuroni koji su najviše doprinijeli datom obrascu od sada se nazivaju "članovima" tog obrasca (vidi Metode).

Potvrdili smo da je za članove iste kontingencije diskriminatorne, ali ne invarijantne, obrazac više korelirao u jednoj kontingentnosti nego u drugoj (slika 3a). Važno je, međutim, da članovi obrazaca diskriminacije nepredviđenih okolnosti nisu bili individualno selektivni za nepredviđene situacije (slika 3b; prošireni podaci slika 4c), bez obzira na korišćeni prag članstva (prošireni podaci, slika 4d,e); i stoga su odvojivi od prethodno prijavljenih kontekstualno moduliranih neurona2-29. Štaviše, takva diskriminacija nepredviđenih okolnosti zasnovana na koaktivnosti nije objašnjena razlikama u vremenskim svojstvima pokretanja pojedinih neurona članova između nepredviđenih situacija (Slika 3c-e). Nadalje, članovi obrasca koji diskriminiraju nepredviđene okolnosti nisu bili podešeni na cilj (Slika 3fg) i stoga nisu prijavili putanje do cilja 30. Također smo primijetili da nema razlika u učešću neurona duž poprečne ose CAl u odnosu na nepredviđene i diskriminatorne i invarijantni obrasci (52,1 posto i 48,2 posto neurona članova uzorka pronađenih u proksimalnom i distalnom CAl, respektivno; Fisherov egzaktni test: omjer šanse=1.17; P=0.55), nema segregacije po hemisferi ( Prošireni podaci Slika 4f) i nema razlika u učešću neurona od dubokog ili površnog CAl piramidalnog podsloja do kontingentno-diskriminirajućih obrazaca u poređenju sa kontingentno-invarijantnim obrascima (39,9 posto i 28,4 posto neurona članova uzorka, respektivno; Fisherov tačan test: šanse omjer =1.44; P-0.20). Međutim, uočili smo trend prema kontingentno-diskriminirajućim članovima obrasca koaktivnosti koji pucaju u ranijim theta fazama u poređenju sa članovima kontingentno invarijantnih obrazaca (Prošireni podaci Slika 4g). Sve u svemu, ovi nalazi identifikuju pojavu, kratkoročnu neuralnu koaktivnost zasnovanu na diskriminaciji nepredviđenih ponašanja u hipokampalnom CA1.

prednosti pustinjske čistoće

Zatim smo pitali da li se obrasci koaktivnosti koji diskriminiraju po nepredviđenim okolnostima odnose na učenje u slučaju nepredviđenih okolnosti. Kada smo pratili snagu svakog obrasca (slika 2d) tokom vremena, otkrili smo da su obrasci promjenjivi na nepredviđene okolnosti počeli rasti u snazi ​​tokom početnog istraživanja novog ograđenog prostora za učenje svakog dana, prije nego što su životinje doživjele nepredviđene situacije u zadatku, njihova snaga se dalje povećavala i kasnije se povećavala tokom učenja (Slika 4a; Prošireni podaci Sl. 5a,b). Suprotno tome, koaktivnost koja diskriminira nepredviđene okolnosti bila je stabilnija tokom istraživanja, ali se značajno povećala tokom učenja o nepredviđenim okolnostima (slika 4a; prošireni podaci, slika 5a, b). Jačanje obrasca tokom učenja odražavalo je povećane vremenske korelacije između aktivnosti članova, a ne promjene u njihovim prosječnim stopama pucanja (Prošireni podaci Slika, 5c,d). Nadalje, kofirmacija članova obrasca koji su nepromjenjivi u slučaju nepredviđenih okolnosti povećala se tokom oštrog talasa/mreškanja nakon spavanja u poređenju sa snom prije istraživanja, i ponovo se povećala u sesiji spavanja nakon učenja, dok su članovi uzorka koji diskriminiraju kontingentnost samo povećali svoje oštre valove/mrebanje kofirmacija nakon nepredviđenog učenja (slika 4b,c). Dakle, razlika između kontingentno nepromjenjivih i članova uzorka koji diskriminiraju kontingenciju nije bila ekvivalentna razlici između prethodno opisanih "krutih" i "plastičnih" ćelija31. Štaviše, naši nalazi nisu samo odražavali prikaze nagrađenih/averzivnih lokacija2/s obzirom da je snaga uzorka izračunata izvan lokacija dispenzera, niti su bili jednostavan odraz različitog ponašanja životinje u dvije nepredviđene situacije (tj. pravac prema datom dozatoru, prošireni podaci Slika 5e). Važno je da je ponovno uspostavljanje obrazaca diskriminacije u slučaju nepredviđenih okolnosti tokom vraćanja memorije predvidjela učinak od pokušaja do suđenja; ovi obrasci su bili jači prije ispravnih, u poređenju sa netačnim, bihevioralnim odgovorima na prezentaciju tona (slika 4d; prošireni podaci slika 5f). Ovo ponovno uspostavljanje CAl koaktivnosti, selektivno na nepredviđene situacije i vezano za performanse, nije bilo povezano s pristrasnošću brzine aktiviranja neurona članova niti brzinom trčanja životinja (Prošireni podaci, slika 5gh) i bilo je uočljivo odsutno kada su se životinje izvodile u slučaju prilike (tj. kada su ispravne i netačna ispitivanja su bila ekvivalentna; Prošireni podaci Slika 5i). Nasuprot tome, snaga šablona nepromjenjivih u slučaju nepredviđenih okolnosti nije bila povezana sa performansama memorije od pokušaja do pokušaja (Slika 4d). Štaviše, iako su postojale informacije vezane za nepredviđene situacije u dužem (1-drugom) vremenskom okviru koaktivnosti (Prošireni podaci slika 5j), ponovno uspostavljanje koaktivnosti diskriminacije nepredviđenih okolnosti drugog vremenskog okvira tokom sesije sonde nije predvidjelo performanse memorije (Prošireno Podaci Fig, 5k). Ovi nalazi pokazuju da se rast CAl neurona postupno organizira tokom učenja kako bi se formirali obrasci koaktivnosti na vremenskoj skali milisekundi koji predstavljaju novonaučene nepredviđene situacije, a koje se naknadno ponovo uspostavljaju na bazi probno-pokušajno tokom dinamičkog preuzimanja memorije.

Izrazito prostorno podešavanje uzoraka koaktivnosti diskriminirajućih i invarijantnih

Tokom istraživanja novog okruženja, CAl neuroni sa preklapajućim poljima mesta mogu formirati prostorno podešene obrasce koaktivnosti,17,32. Da bismo istražili prostorno podešavanje obrazaca koaktivnosti tokom učenja u slučaju nepredviđenih okolnosti, izračunali smo za svaki otkriveni obrazac prostornu mapu koja odgovara vremenskom toku njegove snage aktivacije, kao i pojedinačne mape brzine aktiviranja svakog od neurona njegovih članova. Koaktivnost koja diskriminira nepredviđene okolnosti bila je znatno manje prostorno koherentna od koaktivnosti promjenjive kontingentnosti (slika 5a-d i prošireni podaci, slika 6). Ovo je bilo uporedo sa manje prostorno koherentnim aktiviranjem članova obrasca koji diskriminišu nepredviđene okolnosti u odnosu na njihove parnjake koji su nepromenljivi u slučaju nepredviđenih okolnosti (Prošireni podaci, slika Ta,b), pri čemu su članovi koji diskriminišu nepredviđene okolnosti takođe pokazivali trend ka većem broju polja mesta unutar date sesije u poređenju na nepredviđene članove (Prošireni podaci slika, 7c). Štaviše, dok su članovi datog uzorka koji je nepromjenjiv u nepredviđenim okolnostima imali preklapajuća polja paljenja, članovi datog uzorka koji diskriminira nepredviđeno stanje bili su znatno manje prostorno korelirani (slika 5a,b,e; prošireni podaci, slika 6). Ovo slabije prostorno preklapanje uočeno je bez obzira na korišćeni prag članstva (prošireni podaci, slika 7d,e) i bilo je otporno na razlike u vremenskoj korelaciji među šiljcima članova (prošireni podaci, slika 7f. Osim toga, dok je koaktivnost nepromenljiva u slučaju nepredviđenih okolnosti bila prostorno pristrasnost prema poljima mjesta njihovih neurona članova, ova pristrasnost je bila značajno slabija za obrasce koji diskriminiraju kontingentnost (Prošireni podaci, slika 7g,h), Ovaj nalaz je potkrijepljen odvojenom analizom koja pokazuje nižu sličnost mjesnog polja neuronskih parova sa visokom objašnjenom varijansom za kontingentnost u poređenju sa parovima neurona sa niskom objašnjenom varijansom (Prošireni podaci, slika 7i). Konačno, nismo našli dokaze da diskriminacija nepredviđenih okolnosti prema datom obrascu koaktivnosti odražava prostorno remapiranje neurona članova koji su njegovi članovi. U stvari, prostorna mapa pojedinačni član bilo kojeg tipa obrasca bio je u prosjeku sličniji u sesijama različitih nepredviđenih okolnosti nego sesijama istog nepredviđeno stanje (sl. 5f,g; Prošireni podaci, slika 7j), čak i kada se prostorna koherentnost članova obrasca koji diskriminiraju kontingentnost uparuju sa koherentnošću kontingentno nepromjenjivih parnjaka (prošireni podaci, slika 7k). Štaviše, članovi istog obrasca diskriminacije u slučaju nepredviđenih okolnosti bili su prostorno povezani jedni s drugima kroz sesije njihove željene kontingencije kao što su bili i kroz sesije suprotne kontingencije (Prošireni podaci, slika 7). Sve u svemu, ovi nalazi pokazuju da koaktivnost invarijantna kontingentnosti pruža robusne reprezentacije mjesta vezivanjem prostorno kongruentnih neurona. Nasuprot tome, obrasci koji diskriminiraju nepredviđeno stanje spajaju neurone bez obzira na njihovu prostorno koreliranu aktivnost, što dovodi do prostorno diskontigirajuće koaktivnosti u skladu sa specijalizacijom u predstavljanju tekuće kontingencije u ponašanju.

CA3-→CA1 ulazi su neophodni za nepredviđenu koaktivnost i dinamičko preuzimanje memorije

Konačno, da bismo se pozabavili funkcionalnom ulogom koaktivnosti koja diskriminira nepredviđene situacije, nastojali smo identificirati i manipulirati neuronskim putem neophodnim za njihovo formiranje. CAl koaktivnost bi se mogla osloniti na sinaptičke ulaze iz rekurentno povezanog uzvodnog hipokampalnog područja CA333,34, a nedavni radovi sugeriraju kritičnu mnemoničku ulogu lijevog CA3(CA3L) ulaza u CA135,36. Shodno tome, transducirali smo CA3-piramidalne neurone Grik{{10}}Cre miševa protonskom pumpom Archaerhodopsin-3.0 (sl.6a,b); bilateralna implantacija tetroda i optičkih vlakana dalje je omogućila istovremeno praćenje i isporuku svjetlosti CAl ansamblima. Isporuka svjetlosti usmjerena na CA3-aksone u CAl tokom učenja značajno je smanjila snagu theta-ugniježđenih sporih gama, ali ne i srednje gama oscilacija u CAl (slika 6c; prošireni podaci slika 8a-c), dosljedno uz sugestiju da CAl spore gama oscilacije prijavljuju dolazne CA3 ulaze37,38. Dok je potiskivanje CA3L→CAl ulaza sačuvalo i organizaciju CAl neurona u obrasce koaktivnosti tokom učenja i snagu ponovnog uspostavljanja takvih obrazaca tokom preuzimanja memorije (Prošireni podaci, slika 8d,e), ova intervencija je izmijenila sadržaj informacija o koaktivnosti CAl. Prvo, distribucija sličnosti uzorka nepredviđenih okolnosti i omjera snage patena pomaknuta je prema invarijantnosti kontingencije (slika 6d,e; prošireni podaci slika 8f, prošireni podaci slika 9). Drugo, ova manipulacija je smanjila objašnjenu varijansu za nepredviđene situacije u kratkoročnim parnim korelacijama (Prošireni podaci, slika 8g). Treće, Bayesovo dekodiranje kontingencije korištenjem takve kratkotrajne koaktivnosti je značajno narušeno supresijom CA3L→CAl ulaza (Prošireni podaci, slika 8h). Na nivou ponašanja, suzbijanje CA3-→CAl unosa selektivno tokom učenja nije imalo uticaja na tekuće performanse (Prošireni podaci, slika 8i), ali je smanjilo performanse memorije na nivo slučajnosti u sledećem testu sonde jedan sat nakon toga, tokom kojeg je došlo do nije bilo potiskivanja ulaza (slika 6f). Ovo latentno oštećenje pamćenja je uočeno kada su miševi morali fleksibilno da dohvate dva nepredviđena slučaja (slika 6f; prošireni podaci slika 8j-1), ali ne i kada su dohvatili samo jednu nepredviđenu situaciju (prošireni podaci slika 8m). Štaviše, fleksibilno pronalaženje memorije za dvije nepredviđene situacije je sačuvano nakon potiskivanja desnih CA3 ulaza u CAl (prošireni podaci slika 8n-u). Zajedno, ovi nalazi pokazuju da kratkoročne informacije o nepredviđenim situacijama zasnovane na koaktivnosti CAl zahtijevaju CA3L ulaze i da su potrebne za dinamičko pronalaženje memorije za dvije nepredviđene situacije.

Diskusija

U ovoj studiji izvještavamo o hipokampalnom kodu zasnovanom na koaktivnosti za dinamičko vraćanje memorije kratkotrajnih nepredviđenih situacija u ponašanju. Kodiranje informacija je novo svojstvo koaktivnosti među više neurona (prošireni podaci, slika 10a) omogućava efikasnu diskriminaciju novonastalih nepredviđenih situacija svakog dana, bez obavezivanja pojedinačnih neurona da predstavljaju tako kratkotrajne kognitivne varijable. Pojava prirode ovog koda ukazuje na kratkoročnu koaktivnost kao primarnu karakteristiku neuronske aktivnosti koja se koristi za kodiranje informacija i usmjeravanje spoznaje, umjesto da igra samo sekundarne uloge, kao što je organiziranje r stabilizacije kodova zasnovanih na brzini jednog neurona. Konkretno, naši nalazi pokazuju da je koaktivnost na vremenskoj skali milisekundi vrlo pogodna za mnemoničku obradu kratkotrajnih informacija: brzo se formira i lako se ponovo uspostavlja kako bi podržala fleksibilno pronalaženje memorije. Neuralna koaktivnost na milisekundnoj vremenskoj skali može preferencijalno da pokaže plastičnost zavisnu od vremena skoka (STDP)11,12,39 da brzo stabilizuje kod u memoriji. Nasuprot tome, dok je koaktivnost na drugoj vremenskoj skali sadržavala informacije o nepredviđenim situacijama u našem zadatku, njeno ponovno uspostavljanje tokom dinamičkog preuzimanja memorije nije predvidjelo performanse probno-pokušajno, koaktivnost na drugoj vremenskoj skali može pokazati sporiju plastičnost i stoga je prikladnija za stabilnu reprezentaciju dugotrajnih nepredviđenih situacija.

Naši nalazi također pružaju nove uvide u ulogu korelirane neuronske aktivnosti u vođenju kontekstualnog ponašanja. Prostorno ponovno mapiranje, gdje obrasci prostornih korelacija između glavnih ćelija hipokampusa razdvojuju različite prostorne kontekste, predloženo je kao neuronska osnova za kontekstualno učenje23. U ovoj studiji primjećujemo da koaktivnost koja diskriminira slučajnost nije odraz prostornog ponovnog mapiranja. Umjesto toga, naši nalazi su u skladu sa stavom da prostorno ponovno mapiranje može biti specifičan primjer općenitijeg fenomena "vremenskog preslikavanja", u kojem se struktura vremenske korelacije neurona u kratkom vremenskom rasponu razlikuje u različitim kontekstima23. Zaista, u zadacima u kojima životinje moraju razdvojiti različite prostorne referentne okvire, koaktivnost vremenske skale milisekundi je robustan korelat diskriminacije ponašanja iz trenutka u trenutak različitih konteksta, kako u mrežama koje pokazuju prostorno ponovno mapiranje2, tako iu onima koje ne rade25. Ovo je također u skladu sa pogledom na neuralne kodove² usmjerenim na čitača² budući da nizvodni neuroni čitača/aktivatora mogu otkriti vremenske, ali ne i prostorne, korelacije među svojim ulaznim neuronima. Primjetno, jedno predviđanje iz ove sheme kodiranja je da neuroni prijemnika nizvodno "čitaju" dolaznu informaciju, predstavljenu kao pojavno svojstvo kolektivne aktivnosti više neurona, razdvajanjem relevantnih obrazaca milisekundne podudarnosti ulaza od bezbroj drugih ulaza koje primaju5 . Takvo dekodiranje može biti implementirano pomoću mreže "čitača"40 ili čak jednog neurona "čitača"41 (vidi također proširene podatke, sl, 10b).

Naši nalazi dalje utvrđuju da su za "zapisivanje" milisekundnog koda koaktivnosti za naučene nepredviđene situacije u memoriju, neophodni CA3-→Cal ulazi. Ostaje da se istraži da li je ovo povezano sa lateralizacijom u sadržaju informacija, obradi i/ili plastičnosti35,4 CA3→CAl ulaza. Ipak, pokazujemo da različiti tipovi obrazaca koaktivnosti pokazuju kvalitativno različitu funkcionalnu plastičnost. Dok se obrasci promjenjivi na nepredviđeno stanje razvijaju tokom istraživanja i ponovo se aktiviraju u oštrim talasima/talasima tokom vanmrežnih perioda (odmor u snu) nakon prostornog istraživanja, obrasci koji diskriminiraju nepredviđene okolnosti pokazuju snažno povećanje snage tokom učenja i ponovo se aktiviraju van mreže u oštrim talasima/namrešanjima nakon nepredviđeno učenje. Dakle, i invarijantni i diskriminirajući obrasci pokazuju potpis prethodno opisanih "plastičnih" ćelija, iako u različitim bihevioralnim stanjima. Ovo je u skladu s podjelom rada među obrascima hipokampalne koaktivnosti, s obrascima koji su nepromjenjivi u slučaju nepredviđenih okolnosti koji odražavaju nenadgledano učenje o prostornoj strukturi okoline, i obrascima koji diskriminiraju slučajeve koji podržavaju fleksibilno ponašanje vođeno memorijom. Sve u svemu, naši nalazi otvaraju nove perspektive za buduće empirijske studije i studije modeliranja kako bi se razjasnili mehanizmi za pisanje i čitanje informacija zasnovanih na koaktivnosti i za povezivanje shema kodiranja u višestrukim vremenskim okvirima aktivnosti stanovništva.

Kako se kod može napisati i pročitati?

Hipokampus je ugrađen u širu mrežu kortikalnih i subkortikalnih struktura koje mogu posredovati ili modulirati formiranje nastalog koda koaktivnosti koji ovdje opisujemo (pisanjem) i njegovu naknadnu upotrebu od strane neurona nizvodno (čitanje) za odabir ponašanja specifičnog za nepredviđene situacije. U nastavku navodimo hipoteze o mogućim mehanizmima za procese pisanja i čitanja.

Pokazujemo neophodnost CA3--CAl inputa tokom učenja za izražavanje emergentnog koda koaktivnosti za kratkotrajne nepredviđene situacije u ponašanju, što otvara prozor u generativne mehanizme u igri. CA3 ulazi u lijevu hemisferu kod miševa pokazuju robusniju dugoročnu plastičnost35,42, uključujući STDp2, i prvenstveno su uključeni u dugotrajnu memoriju u odnosu na desne CA3 ulaze35,6. Takva razlika u plastičnosti može biti dio mehanizma kojim se obrasci koji diskriminiraju nepredviđene okolnosti jačaju tokom učenja. Zadatak dinamičkog pamćenja koji ovdje procjenjujemo zahtijeva brzo sticanje i stabilizaciju informacija o nepredviđenim situacijama (unutar 30 pokušaja u svakoj nepredviđenoj situaciji kroz ~3 sata) kao i njihovo brzo i fleksibilno pronalaženje u testu memorijske sonde (1 sat nakon učenja, s čestim, pseudoslučajni prekidači u slučaju nepredviđenih okolnosti). Takva brza mnemonička obrada može se prvenstveno kodirati koaktivnošću u kratkom vremenskom rasponu, jer STDP mehanizmi imaju veću vjerovatnoću da brzo stabilizuju neuronsko ko-paljenje unutar kratkih (10s od ms) u poređenju sa onim unutar dužih (ls) prozora1,239. Zaista, pokazujemo da se kratka (25 ms), ali ne i duža (ls) koaktivnost ponovo uspostavlja da bi se predvidjelo performanse (slika 4d; prošireni podaci, slika 5k). Međutim, također je moguće da su u igri i drugi mehanizmi plastičnosti (uključujući nesinaptičke). Dok STDP može stabilizirati obrasce koaktivnosti u vremenskoj skali u milisekundi, koji procesi uopće stvaraju takvu koaktivnost koja diskriminira nepredviđene situacije? Neuroni u zupčastom girusu, dvije sinapse uzvodno od CAl, uključeni su u procese razdvajanja uzoraka koji mogu biti neophodni za kontekstualno ponašanje43 i to mogu učiniti kroz razlike u koaktivnosti na milisekundnoj skali25. Štaviše, postoje dokazi za lijevu dominaciju u ekspresiji markera aktivnosti cFos u dentat gyrusu tokom istraživanja novog objekta. Važno je da, dok CA3 neuroni u jednoj hemisferi šalju komisurne projekcije na kontralateralnu hemisferu33, čini se da dvije hemisfere zadržavaju funkcionalne razlike u svojim projekcijama na CA35,2 koje ciljamo direktno.

Takva lateralizacija bi dijelom mogla biti rezultat razvojne lateralizacije faktora koji uključuju neaktivnost i plastičnost45, koji mogu biti otporni na sve potencijalne sinkronizirajuće efekte komisurnih projekcija. Vjerojatno je stoga da kombinacija lateralizirane obrade kontekstualnih informacija, počevši od krugova razdvajanja uzoraka dentatnog girusa, i lateralizirane plastičnosti na CA3-CAl sinapsama doprinose formiranju i stabilizaciji nastalih obrazaca koji diskriminiraju slučajnost u CA, respektivno. S obzirom na to da se obrasci koji razlikuju kontingentnost pojavljuju tokom učenja, a ne prostornog istraživanja (slika 4a), njihovo formiranje nije samo odraz senzornih razlika između dva LED displeja (koji su također različiti tokom sesija istraživanja X0 i YO) ali se umjesto toga odnosi na različite kontingencije nagrađivanja koje životinja mora naučiti da razlikuje. Doista, nedavni dokazi sugeriraju da je neuronska diskriminacija različitih prostornih konteksta u CAl-u, ali ne i dentat gyrus, povezana s diskriminacijom u ponašanju ovih konteksta46, što sugerira dodatno uključivanje bihevioralno relevantne ekološke razlike između dentatnog girusa i CA1. Trenutno je nejasno kako se takve informacije o nepredviđenim ponašanjima prenose u CAl i mogu uključivati ​​ulaze iz prefrontalnog korteksa*7. Ovdje opisani nalaz, da je emergentni kod koaktivnosti u hipokampalnom CAl neophodan za dinamičko pronalaženje kontingentne diskriminacije, motivirat će naknadne empirijske studije i studije modeliranja koje razjašnjavaju međukružne interakcije uključene u stvaranje takve funkcionalne koaktivnosti.

Kako hipokampalni kod koaktivnosti za nepredviđene situacije dekodira nizvodni neuroni u izvršnim i motoričkim područjima kako bi se izazvalo odgovarajuće ponašanje u svakoj nepredviđenoj situaciji? Kortikalni neuroni imaju membranske vremenske konstante u rasponu od 10-30ms', što znači da konvergentni ulaz od neurona koaktivnih u vremenskoj skali 25-ms koji ovdje istražujemo može pokazati efektivnu vremensku sumaciju u nizvodnom ("čitaču") neuronu dendriti i doprinose njegovom šiljanju. Štaviše, koincidentna sinaptička aktivacija unutar ovog vremenskog okvira je konzistentna sa inicijacijom aktivnih, naponski ograničenih provodljivosti u dendritima, što omogućava njihovo supralinearno sumiranje48. Ovo također može poslužiti kao mehanizam za razdvojivanje različitih obrazaca koaktivnosti od strane jednog neurona čitača, gdje će ulazi koji su preferencijalno prostorno grupirani na pojedinačnim dendritima vjerovatnije izazvati takve nelinearnosti od više dispergiranih inputa4, čak i kada su srednje sinaptičke težine takvih ulaza nije moguće razlikovati (prošireni podaci, slika 10b). Ovo bi omogućilo selektivno čitanje pojavne koaktivnosti, jer čitaoci ne bi razjasnili otpuštanje pojedinačnih članova nepredviđenih okolnosti diskriminirajući obrasce koaktivnosti, već samo njihovu sinhronu aktivnost. Predloženi su i drugi mehanizmi čitanja koaktivnosti na jednom neuronu i mreži1041. Za sve ove slučajeve, brza (10s od ms) priroda ovog koda bi trebala omogućiti brzu obradu informacija o nepredviđenim situacijama koje podržavaju brze bihevioralne odgovore u okruženjima koja se dinamički mijenjaju. Ovi navedeni mehanizmi kandidata pomoću kojih se kodovi koaktivnosti mogu čitati nizvodnim krugovima mogu se testirati u budućim ex viva in Vivo i in silico studijama.