Napredak kliničkog istraživanja AKI u 2022

akutna ozljeda bubrega mikrookruženje intercelularno

"Interaktivna" komunikacija

Akutna povreda bubrega (AKI) je ozbiljna bolest sa visokim morbiditetom i mortalitetom. Nakon AKI-ja prati ga infiltracija različitih imunoloških i upalnih ćelija, a tipovi ćelija, citokini i struktura tkiva u bubrežnom tkivu doživljavaju velike promjene. Uspostavljeno je složeno mikrookruženje, a molekularni mehanizam komunikacije informacija između njih nije u potpunosti razjašnjen. Istraživanje i razumijevanje interakcije i komunikacije između stanica od velikog je značaja za patogenezu AKI.

Kliknite za zdravstvene prednosti cistanchea za AKI

Vodeći uzrok AKI-ja kod kritično bolesnih pacijenata je sepsa. Privratsky i drugi istraživači su otkrili da je nokautiranje F4/80hi makrofaga u bubrezima transgenih miševa značajno pogoršalo septički AKI. 6) za smanjenje upalnog odgovora i oštećenja tkiva u bubrežnom tkivu. Nalazi sugeriraju da ciljanje na osi imunološke regulacije makrofaga i endotela može pružiti nove ideje za liječenje septičkog AKI1.

Semaforin 3C (Sema3C) je glikoprotein od 85 kDa koji pripada superfamiliji signalnih proteina i prvobitno se smatralo da je uključen u aksonalne signalne puteve. Signalni proteini su uglavnom vezani za membranu, ali signalni protein klase III Sema3C postoji kao rastvorljivi molekul. Prethodne studije su otkrile da Sema3C kontrolira stvaranje novih i abnormalnih vaskulatura.

Sema3C djeluje preko receptorskog kompleksa, čiji receptori uključuju podjedinice koje se vezuju za ligand neuron 1 (NRP1) i neuron 2 (NRP2). Cai et al. koristili su dva modela akutne ozljede bubrega - modele AKI ishemije-reperfuzije (IR) i nefrotoksičnosti folne kiseline (FA) i konstruirali SEMA3C nokaut miševe kako bi istražili učinak Sema3C na AKI.

Studije su otkrile da se Sema3C eksprimira u ranim embrionalnim bubrezima i da se više ne eksprimira u odrasloj dobi, ali je njegova ekspresija abnormalno povišena u modelima IR-AKI i FA-AKI, a njegovo glavno mjesto ekspresije je u kortikalnim bubrežnim tubulima, ali njegovi receptori NRP1 i NRP2 su eksprimirani u bubrežnoj vaskulaturi, što sugerira da Sema3C izlučen oštećenim tubulima može djelovati na bubrežnu vaskulaturu na parakrini način.

Ekspresija Sema3C u krvi i urinu miševa se povećala nakon AKI. Nokautiranje gena SEMA3C može značajno ublažiti oštećenje AKI tkiva, poboljšati funkciju bubrega i ublažiti apoptozu, infiltraciju neutrofila, agregaciju makrofaga, kapilarno curenje, intersticijski edem i mikrovaskularnu kongestiju.

Ova studija se fokusira na predloženu promjenu vaskularne permeabilnosti kao važnu patogenezu AKI. Ova studija otkriva novu štetnu tubularno-vaskularnu interakciju, povećavajući naše razumijevanje patogeneze AKI2.

Nakon akutne ozljede bubrega (AKI), tubularne stanice mogu stimulirati fibroblaste na parakrini način, što dovodi do intersticijske fibroze, ali molekularna osnova parakrinih faktora i njihova regulacija u ovom okruženju ostaje nejasna.

U mišjem modelu ishemijskog AKI, autofagija se stalno aktivira u bubrežnim tubularnim stanicama. Livingston et al. konstruirao mišji model nedostatka bubrežne tubularne autofagije - tubularni-specifični Atg7 nokaut (iRT-atg7-KO) miševi, a defekt bubrežne tubularne autofagije kod iRT-atg7-KO miševa značajno je inhibirao popravak bubrega nakon ishemije Intersticijska fibroza u procesu.

Istraživanja su pokazala da u mikrookruženju AKI, bubrežne tubularne stanice parakrini faktor rasta fibroblasta 2 (FGF2) indukuje značajne fibrozne promjene u fibroblastima, a defekt autofagije bubrežnih tubularnih stanica značajno inhibira proizvodnju FGF2. Gore navedeni rezultati sugeriraju da FGF2, citokin ovisan o autofagiji, proizveden u bubrežnim tubulima, promovira intersticijalnu fibrozu bubrega kroz parakrini učinak na fibroblaste.

AKI i imunološka upala

Sa razvojem tehnologije sekvenciranja jedne ćelije, istraživači mogu koristiti specifične algoritme za simulaciju bioloških aktivnosti kao što su hemotaksa, regrutacija i fenotipska transformacija monocita i makrofaga in vivo. Yao et al. identifikovao mononuklearni podtip infiltrirajućih makrofaga – S100a8/a9hiLy6Chi – tehnikama jednoćelijskog sekvenciranja u različitim tkivima i organima, koji je regrutovan za oštećeno bubrežno tkivo kao rani mobilizirani ćelijski hemoatraktant, inicira i kaskadira bubrežni odgovor.

Istovremeno, istraživači su takođe uočili infiltraciju S100a8/a9 plus makrofaga u uzorcima kliničke biopsije bubrega, a stepen infiltracije je bio povezan sa stepenom oštećenja bubrežnog tkiva. Ciljanje na S100a8/a9 značajno smanjuje infiltraciju makrofaga i poboljšava funkciju bubrega i oštećenje bubrega1.

Dipeptidaza 1 (DPEP1), kao enzim modificiran glikozilacijom, visoko je eksprimiran na rubu epitelnih stanica proksimalnih tubula i kapilara po tubulama, a njena važna funkcija je hidroliza dipeptida. receptor adhezije granulocita. Kod akutne ozljede bubrega, hemotaktično regrutiranje neutrofila i monocita-makrofaga u bubregu DPEP1 nokaut miševa je značajno smanjeno, a oštećenje bubrega je poboljšano; Blokiranje ovog puta inhibitorima DPEP1 moglo bi inhibirati adheziju, regrutaciju i slabljenje bubrežne ozljede, očekuje se da će postati nova meta za liječenje akutne ozljede bubrega2.

Gore navedene dvije studije objavljene su u časopisu Science Advances ove godine. Istraživači su se fokusirali na razjašnjavanje mehanizma akutne ozljede bubrega iz perspektive kemotakse i regrutacije imuno-inflamatornih stanica.

Pan et al. otkrili su da makrofage koji rješavaju upalu karakterizira visoka ekspresija ciklooksigenaze-2 (COX-2). Nakon akutne ozljede bubrega, makrofagi selektivno visoko eksprimiraju COX-2, a nokautiranje COX-2 gena u mijeloidnim stanicama može kontinuirano aktivirati proinflamatorne makrofage, inhibirati popravak tkiva i pogoršati fibrozu bubrega; Ćelijski prostaglandin E2 (PGE2) ili receptor prostaglandina E tipa 4 (EP4) mogu reproducirati gore spomenuti fenotip oštećenja bubrega nokaut miševa; daljnje studije rezultata in vitro ćelijskih eksperimenta pokazuju da PGE{12}posredovana aktivacija EP4 inducira ekspresiju faktora transkripcije makrofaga MafB, pojačanu regulaciju antiinflamatornih gena dok potiskuje proinflamatorne gene.

Konačno, autor putem agonista EP4 (ONO-4819) može smanjiti upalu bubrega i fibrozu. Stoga je tim otkrio novi mehanizam pomoću kojeg nesteroidni protuupalni lijekovi mogu izazvati akutnu ozljedu bubrega inhibiranjem ciklooksigenaze i regulacijom fenotipa makrofaga3.

Drugi član porodice prostaglandinskih receptora, EP3, igra suprotnu ulogu u mijeloidnim ćelijama. Leng et al. otkrili su da aktivacija EP3 u mijeloidnim stanicama može pojačati nekroinflamatornu kaskadu i pogoršati oštećenje bubrega. Ciljana inhibicija EP3 malim molekulima može značajno smanjiti upalni odgovor i akutnu ozljedu bubrega. Gore navedene dvije studije objavljene su u časopisu Kidney International ove godine, pokazujući da prostaglandini regulišu stanje polarizacije makrofaga kroz različite podtipove EP receptora na mijeloidnim ćelijama, i igraju važnu ulogu u procesu akutnog oštećenja bubrega i fibroze; Cilj Na odgovarajući signalni put može se postići svrha liječenja akutne ozljede bubrega i bubrežne fibroze4.

Uloga puteva stanične smrti kao što su nekroptoza i piroptoza u imunološkim inflamatornim stanicama nije jasna. Protein kinaza 3 koja djeluje na receptore (RIPK3), kao ključni regulatorni molekul programirane nekroze, još uvijek nije razjašnjena zbog svoje uloge u imunološkim stanicama i upali.

Kroz dva modela upale bubrega - akutnu ozljedu bubrega izazvanu folnom kiselinom (FA-AKI) i upalu bubrega izazvanu TWEAK-om, istraživači su otkrili da je rani bubrežni upalni odgovor zahtijevao sudjelovanje imunoloških stanica koje potiču iz koštane srži RIPK3 knockout i RIPK3 miševi su pokazali da je imunološka upala bubrega oslabljena. Daljnje studije su pokazale da: RIPK3 promoviše oslobađanje upalnih citokina kao što je IL-6 kroz NF-kB kako bi posredovao u renalnoj imunološkoj upali, a ovaj proces ne ovisi o smrti bubrežnih tubularnih stanica. Specifično ciljanje RIPK3 izvedenog iz mijeloida potiskuje upalu bubrega bez mogućih nuspojava ciljanja sistemskog RIPK35.

Druga studija je pokazala da piroptoza makrofaga može smanjiti upalu, promovirati popravak tkiva i poboljšati fibrozu nakon akutne ozljede bubrega. AIM2 je "senzor" dvolančane DNK (dsDNA) i ključni molekul u regulaciji piroptoze. U AKI izazvanom rabdomiolizom (RIAKI), delecija gena AIM2 inhibira cijepanje nizvodnog ključnog proteina piroptoze GSDMD, blokira piroptozu makrofaga, a zatim regrutuje veliki broj CXCR3 plus CD206 plus podtip tkiva, reparira makrofage i intenzivira reparaciju makrofaga. .

Daljnje studije su otkrile da je nakon brisanja AIM2, put piroptoze makrofaga bio blokiran, te je umjesto toga aktivirana STING-TBK1-IRF3/NF-κB signalizacija, što je dovelo do pogoršanog inflamatornog odgovora bubrega. Navedena dva rezultata istraživanja objavljena su u ovogodišnjim časopisima JASN i Cell smrt i diferencijacija časopisa, pojašnjavajući ulogu i molekularni mehanizam različitih puteva smrti u imunološkim inflamatornim stanicama, i pružajući osnovu za kliničko ciljanje puteva smrti imunoloških stanica u liječenju akutne bolesti. povreda bubrega i poboljšana prognoza daju obrazloženje6.

za više informacija:Ali.ma@wecistanche.com