Starenje se može definirati kao vremenski zavisan pad funkcionalnosti tijela

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

sažetak:U ovom pregledu tražimo novu strategiju za uspostavljanje podmlađujućeg mikrookruženja kroz specifično reprogramiranje starih ćelija. Predlažemo da djelomično reprogramiranje može proizvesti sekretorni fenotip koji olakšava ćelijsko podmlađivanje. Ova strategija je poželjna za specifično djelomično reprogramiranje pod kontrolom kako bi se izbjegao rizik od tumora i otkazivanje organa zbog gubitka ćelijskog identiteta. Također ublažava kronično upalno stanje povezano sa starenjem i sekundarnim starenjem u susjednim stanicama poboljšavajući sekretorni fenotip povezan sa starenjem. Ovaj rukopis se također nada da će istražiti može li intervencija u ćelijskom starenju poboljšati starenje i promovirati popravak oštećenja, općenito, kako bi se produžio zdrav životni vijek ljudi i smanjila slabost. Izvodljivi i sigurni klinički translacijski protokoli su kritični za podmlađivanje kontroliranim napretkom reprogramiranja. Ovaj pregled razmatra ograničenja i kontroverze primjene ovih napretka (dok se rukopis organizira prema potencijalnim kliničkim shemama prijevoda) kako bi se istražili smjerovi i hipoteze koje imaju translacijsku vrijednost za naredna istraživanja.

Ključne riječi:starenje; starenje; senolitika/senostatika;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Uvod

Starenje se može definirati kao vremenski ovisan pad funkcionalnosti tijela. Na ćelijskom nivou, njegova se suština može sagledati kao postepeni gubitak normalne ćelijske funkcije praćen nizom fenotipova starenja [1,2]]. Faktori stresa kao što su disfunkcija telomera, oštećenje DNK, aktivacija onkogena i disfunkcija organela ubrzavaju progresiju starenja na ćelijskom nivou, šireći se kroz ćelijsko mikrookruženje i ubrzavajući disfunkciju organa u tkivima, što kulminira gubitkom svih vitalnih funkcija tijela. (otkazivanje organa).

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Zanimljivo je da postoji samoravnoteža popravke nakon ozljede i obnavljanja nakon starenja u samom organizmu.veličina penisa cistancheOvi mehanizmi ravnoteže uključuju konverziju matičnih ćelija u mirovanju u progenitorne ćelije u različitim tkivima unutar dinamičke homeostaze. Alternativni ili anti-disfunkcionalni mehanizmi djeluju na nivou organela disfunkcije (npr. alternativni mitohondrijski glikolitički i metabolički putevi glutamina, aktivacija nuklearnog popravka putem nuklearnog oštećenja) [3-5). Na nivou tkiva, sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP) ima određeni potencijal protiv starenja osim što je faktor koji potiče starenje (npr. interleukin-6(IL-6) može poboljšati popravak tkiva promicanjem reprogramiranja[6,7]; interleukin-1 (IL-1) može promovirati uklanjanje senescentnih ćelija imunopročišćenim NK ćelijama [8-10]). Važno je napomenuti da nema dokaza da se anti-aging može postići iskorištavanjem korisnih aspekata samog starenja. Ovaj pregled ima za cilj pokazati da intervencije reprogramiranja na ostarjelim ćelijama imaju potencijal da zadrže ove vrijedne komponente u usporedbi s uklanjanjem senescentnih stanica. Takođe postoji mogućnost da se reprogramiranje može samo-modificirati gore navedenim rezultatom, u kojem starenje promoviše reprogramiranje: isti nivo ekspresije faktora reprogramiranja može biti efikasniji u ostarjelom okruženju. Nasuprot tome, efikasnost reprogramiranja je smanjena kada se ublažuje ili preokrene starenje, čime se izbjegava šteta uzrokovana prekomjernom indukcijom.

Da bi se istražio potencijal ove ravnoteže protiv starenja, ovaj pregled će raspravljati o mogućnosti i izvodljivosti ublažavanja starenja kroz međućelijske interakcije kako slijedi:

Predložiti sinergistički anti-aging kako bi se razjasnila ideja kombinovanog anti-a.]

starenje s višestrukim faktorima podmlađivanja i poslužiti sljedećim istraživanjima o novim ključnim putevima koji se mogu primijeniti u kombinaciji s poznatim putevima protiv starenja. b.

Predlaže se hipoteza mladenačkog sekretornog fenotipa kako bi se generalizirali faktori protiv starenja (posebno NAD plus, en amp, GSTM2, itd. koji su uključeni u anti-starenje cijelog tijela regulacijom cirkulirajuće NAD plus/NADH ravnoteže) koji se nalaze u sekretom mlade krvi i mladih ćelija i da služi za buduću kliničku translaciju i zajedničku primjenu.

Da bi se predložila hipoteza da je kontrolisano reprogramiranje (definisano kao indukcija C.

ekspresije Yamanaka faktora da preokrene fenotip starenja ćelija, ali bez pluripotentnog formiranja matičnih ćelija izazvanog iPSC-om) može sinergistički protiv starenja pomoću fenotipa mladenačkog izlučivanja.

2. Karakteristike starenja i njihov potencijal za prevođenje

2.1. "Asinhroni efekat" u starenju

Kako starimo, starenje različitih organa i tkiva nije sinkronizirano, a parenhimske stanice koje obavljaju biološke funkcije organa/tkiva su u različitim fazama starenja [1].

Kod miševa je pokazano da plazma ćelije i antitijela koja luče infiltriraju različite organe, pojavljujući se u bubrezima, srcu, jetri, mišićima, masti, plućima i timusu [2]. To implicira da starenje u jednom organu može pokrenuti ili ubrzati kroničnu upalu i disfunkciju u cijelom tijelu putem sistemske cirkulacije. Nadalje, kada miševi dostignu srednju životnu dob, imunološke ćelije (T i B ćelije [2], M1 makrofagi[11,12) se ekstenzivno aktiviraju u masnom tkivu [2]. Ove studije sugeriraju da su starenje i imunitet neraskidivo povezani, a starenje je "asinhroni" proces. S druge strane, masno tkivo je jedno od prvih dijelova tijela koje pokazuje fenotipove povezane sa starenjem (infiltracija upalnih stanica i pojava sekretornih fenotipova povezanih sa starenjem)[1,2].

U stvari, uklanjanje senescentnih ćelija može smanjiti štetne efekte pre-stareće frakcije (npr. ablacija-senolitici starenja)[13]. Kako ćelijsko starenje nije sinkronizirano, mikrookruženje starenja koje potječe od pre-stareće ćelije može uzrokovati začarani krug (starenje jednog organa koji potiče opadanje u cijelom tijelu) na nivou tkiva [1,2]. "Stari faktori" koji pospješuju starenje mogu biti razrijeđeni ili potisnuti drugim "faktorom pomlađivanja (koji postoji u mladoj krvi, a izlučuje ga heterogena podgrupa stanica starenja)", djelujući na taj način kao sredstvo za pomlađivanje [14,15].cistanche prahPreko transplantacije pre-starećeg adipocita, otkriveno je da je starenje malog broja adipoznih prekursora ćelija bilo dovoljno da izazove starenje organa kod juvenilnih miševa. Uklanjanje transplantiranih senescentnih stanica od mladih miševa i prirodno starenja od prirodno ostarjelih miševa povremenom oralnom analitikom poboljšalo je starenje (pojačana funkcija organa, preživljavanje povećano za 36 posto, a rizik od smrti smanjen za 65 posto)[13].

Heterogenost starenja ogleda se s jedne strane u činjenici da se kronična upala razlikuje u različitim tkivima, posebno u činjenici da SASP ima različite razine u različitim tkivima [2]. S druge strane, to se ogleda u različitim sekvencama pojavljivanja senescentnih ćelija i različitim brzinama akumulacije [1].

Cistanche može protiv starenja

Na primjer, u bubrezima, gdje se starenje stanice značajno povećavaju s godinama, Cu/Zn-superoksid dismutaza(Sod1) nokaut miševi rezultiraju visokim nivoima oksidativnog ćelijskog starenja[16]. sekretorni fenotipovi povezani sa starenjem (posebno IL-6 i IL-1) su također značajno povećani [16]. Viši nivoi cirkulirajućih citokina sugeriraju da bi fenotip ubrzanog starenja mogao biti posljedica povećane upale uzrokovane ubrzanim nakupljanjem stanica koje stare [17]. Akumulacija senescentnih stanica je zauzvrat uzrokovala povećanje kronične upale [16].

Zanimljivo je da asinhronija starenja opstaje čak iu istim ćelijama koje stare (fibroblasti kod ostarjelih miševa)[14]. Različite subpopulacije sa različitim sekretornim fenotipovima utiču na brzinu zarastanja rana in vivo utičući na efikasnost reprogramiranja [14].

Uzeto zajedno, izvodljivo je intervenirati u prestareće tkivo za ukupnu korist korištenjem prednosti asinhronije u starenju [18]. Takođe je poznato da mikrookruženje ima ključan uticaj na stanje starenja ćelija (ćelije izložene sekretomu senescentnih ćelija brže će stariti)|13]. Umjesto toga, poboljšanje ćelijskog mikro-okruženja (povećanje sekretornog fenotipa mladih stanica) za borbu protiv starenja je obećavajući smjer [19]. Konkretno, masno tkivo je jedno od prvih koje je zahvaćeno starenjem (takođe ima ključan utjecaj na upalno stanje povezano sa starenjem)[1,2].

2.2 "Sinergistički efekat" u borbi protiv starenja

Pokazano je da krvna terapija uključuje nekoliko različitih faktora protiv starenja (GDF11 [20], GPLD1 [21], klasterin [22], Klotho [23], itd.). S jedne strane, to dovodi do kontroverzi [19, ali s druge strane, također sugerira da se veće koristi mogu postići sinhronizacijom više faktora u borbi protiv starenja. Sinergističko anti-aging je fenomen u kojem kombinovana modulacija više faktora protiv starenja proizvodi veći učinak od zbroja efekata modulacije bilo kojeg od njih pojedinačno. Stoga su studije obrazaca starenja poučne kada se otkrivaju kritični putevi protiv starenja sa sinergističkim potencijalom (npr. kod jednostavnih eukariota).

Neke stanice kvasca pokazuju značajne promjene nuklearne stabilnosti tijekom starenja stanica i pokazuju starenje ribosoma, dok druge razvijaju mitohondrijalnu disfunkciju. Kod kvasca s ribosomskim obrascem starenja, prekomjerna ekspresija Sir2 (lizin deacetilaze koja doprinosi utišavanju ribosomske DNK) bi produžila prosječni životni vijek kvasca [24,25]. Prekomjerna ekspresija Sir2 i Hap4 produžava životni vijek proizvodeći sinergističke, a ne aditivne efekte [26]. Sličan sinergistički efekat je primećen kada mutant za dugovečnost fob1A povećava stabilnost rDNK u kombinaciji sa prekomernom ekspresijom Hap4 [25]. Ovaj model također objašnjava sinergiju protiv starenja između ograničenja kalorija, promoviranja proteina aktivatora hema (HAP) i Sir2 [26]. Ova dva naizgled nezavisna faktora životnog veka mogu se shvatiti kao dva ključna čvora i mete protiv starenja sa sinergističkim efektima protiv starenja. Oba bi se mogla smatrati kritičnim čvorovima protiv starenja koje je potrebno regulisati istovremeno.

U drugoj studiji koja je koristila Caenorhabditis elegans (C.elegans) kao model, identifikovan je esencijalni regulatorni gen CYC-2.1 (ortolog citokroma C nematode), citokrom koji je snažno povezan sa starenjem mitohondrija. Smanjenje ekspresije CYC-2.1 aktiviralo je "odgovor nerazvijenog proteina" u mitohondrijama, promovišući njihovu podjelu i na taj način značajno produžavajući životni vijek nematoda [27]. Rizična-1(C.elegans ribosomska S6Kortholog) mutacija je povećala prosječni životni vijek za 20 posto, daf-2 (ortolog receptora faktora rasta inzulina 1 nematode) mutacija je produžila prosječni životni vijek za 169 posto, a dvostruka mutacija daf-2 i rizici-1 povećala je prosječni životni vijek za 454 posto u odnosu na divlji tip; stoga, povećana dugovječnost daf-2 i risk-1 dvostrukih mutanata nije samo aditivna, već ima sinergijski efekat na dugovječnost [28]. S druge strane, TOR (meta rapamicina) reguliše nivoe translacije mRNA preko ribosomalne S6 kinaze (S6K)[29]; stoga, pokazuje značajan sinergistički efekat anti-mitohondrijalnog starenja IIS-a (inzulinu/inzulinu slična signalizacija) i TOR-a [27]. Ova studija također sugerira da bi sinergistička regulacija gena ribosomalnih proteina i mitohondrijalne funkcije mogla povećati sinergističke efekte ključnih faktora protiv starenja u većoj mjeri. To također implicira da bi se regulacija mitohondrijalne funkcije mogla postići metaboličkim reprogramiranjem izazvanim daljinskom intercelularnom regulacijom i da bi mogla izazvati širi odgovor različitih imunološko-metaboličkih stanica i organa putem sekretornog fenotipa protiv starenja.

Odgovor na oštećenje DNK (DDR) izazvan reaktivnim vrstama kiseonika (ROS) aktivira mTORC1 kroz direktnu fosforilaciju protein kinaze B(PKB/Akt) od strane ATM-a, a aktivirani Akt direktno fosforiliše TSC1/TSC2 kompleks, na taj način aktivirajući mTORC1.

Aktivacija mTORCl promoviše ROS-ovisni DDR i, kroz transkripcijski koaktivator mitohondrijalne biogeneze, peroksizomski proliferator aktiviran receptor-gama koaktivator-1beta (PGC-1), potiče fenotipove starenja (npr. ASAP) , što je na kraju rezultiralo ROS-posredovanom aktivacijom DDR-a (regulacija DR proteina yH2A.X) i zaustavljanjem ćelijskog ciklusa (sa smanjenom ekspresijom p21Maf1/Cipl i p16INK4a)[4]. Ovaj prividni začarani krug, ako se ne prekine, rezultira povećanjem starenja. Stoga su poboljšanja u funkciji mitohondrija i izmijenjeni redoks status ključni faktori u razbijanju ovog ćorsokaka.

Starenje povezano s mitohondrijskom disfunkcijom (MiDAS) dovodi do smanjenja NAD*/NADH omjera, što dovodi do aktivacije AMPK i p53, što dovodi do oba zaustavljanja rasta starenja stanica (uzrokovanog aktivacijom p53, s piruvatom koji sprječava zaustavljanje rasta MiDAS-a ali vraćanje aktivnosti NF-kB) i AMPK posredovana aktivacija p53 smanjujući lučenje IL-1 [3]. Ovo implicira da postoje višestruki i zamršeni obrasci ASAP-a tako da strategije reprogramiranja koje zavise od efikasnosti povećanja IL-6 mogu prekinuti začarani krug mitohondrijalne disfunkcije (MiD)-ROS-ovisni DR modulacijom omjera NAD plus/NADH (moguće paralelno sa odgovorom na piruvat) dok odgovara na promociju mikrookruženja starenja. To implicira da su nastanak i postojanost mikrookruženja za podmlađivanje u krvi [30] (npr. mikrookruženje endokrinog pomlađivanja), kao i mikrookruženja imunološkog podmlađivanja, presudni zbog svoje sistemske prirode (utječu na gotovo sve stanice) i širine njihovog djelovanja. (učestvuje u gotovo svim putevima vezanim za podmlađivanje).

Kratkotrajna izloženost Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc (OSKM) (takođe zvani "Yamanaka faktori") preokreće fenotip starenja ćelija[31], pokazujući da je starenje reverzibilno [32]. To znači da je podmlađivanje starenja ćelija nova strategija za prekidanje začaranog kruga starenja stvaranjem dinamičke homeostaze podmlađivanja na više puteva zajedno. Međutim, važno je napomenuti da prijevremeni prekid reprogramiranja može dovesti do neuspjeha u podmlađivanju MSC-a[3]. Prema tome, djelomično reprogramiranje (definirano kao izazivanje ekspresije Yamanaka faktora kako bi se preokrenuo fenotip starenja ćelija, ali bez formiranja pluripotentnih matičnih ćelija izazvanih iPSCs) je potencijalna intervencija protiv starenja [31] (Slika 1).

3. Strategije za preokretanje starenja i potencijalni osnovni mehanizmi

3.1. Terapije zasnovane na reprogramiranju za preokret starenja

Djelomično reprogramiranje istovremeno produžuje telomere, inhibira p53 i vraća mitohondrijalnu funkciju [31]. Zanimljivo je da je prekomjerna ekspresija reverzne transkriptaze telomeraze kod transgenih miševa (Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert miševi) pokazala poboljšanu otpornost tumora i utvrđeno je da sprječava degeneraciju uzrokovanu starenjem (uglavnom atrofiju) i upalne procese, viši nivo IGF1 u krvi i smanjenje fokusa y-H2AX. Povećana tolerancija na glukozu i neuromuskularna koordinacija uzrokuju duži prosječni životni vijek [40]. Put telomera-p53-PGC i njegova nizvodna genska mreža regulišu funkcionalno stanje više organa i starenje: povećani nivoi p53(Trp53) dovode do inhibicije receptora-gama koaktivatora-l alfa (PGC) aktiviranog proliferatorom peroksizoma -1o) Brisanje zametne linije p53 u potpunosti vraća ekspresiju PGC mreže; PGC-1a ekspresija obnavlja mitohondrijalno disanje, srčanu funkciju i alosterij glukoze [41]. Nadalje, redukcija proliferatora peroksizoma aktiviranog receptor-gama koaktivator-1beta (PGC-1b) smanjuje fenotipove povezane sa ćelijskim starenjem [4]. To implicira da kratkotrajna ciklička ekspresija OSKM može podmladiti epigenom stare ćelije in vivo, smanjiti p16lnk4a i SASP i utjecati na različite regulatorne puteve povezane sa starenjem (kao što su disfunkcija mitohondrija, oštećenje DNK, oštećeno savijanje proteina, skraćivanje telomera i u [31]), čime se postiže sinergistički efekat protiv starenja.

Slika 1. Važan napredak u podmlađivanju kroz djelomično reprogramiranje. Manukyan i saradnici: Devet dana ekspresije OSKML-a obnovilo je nivo heterohromatin proteina 1 (HP1) u starim ljudskim fibroblastima [32]. Ocampo et al: Kratkotrajna ekspresija OSKM ublažila je fenotipove starenja i produžila životni vijek progeria miševa (LAKI4F miševi)[31].Oliva i ostali: Djelomično reprogramiranje (OSKM) izazvalo je stabilno podmlađivanje fibroblasta odraslih ljudi prije formiranja iPSC-a [ 34]. Horvath et al: Steve Horvath je razvio "epigenetski sat" zasnovan na metilaciji DNK kako bi se procijenio stepen starosti (Horvath sat)[35]. Sarkar et al.: Kratkoročna ekspresija OSKMNL je obnovila epigenetsko doba (Horvath sat) ostarjelih ljudskih fibroblasta i endotelnih ćelija transfekcijom mRNA [36]. Lu Y et al.: OSK tretman resetovao epigenetsko doba (Horvath sat) i vratio miševima vid kroz vektor adeno-asociranog virusa (AAV)[37]. Gill et al: Prolazno reprogramiranje (OSKM) podmlađuje zrele ljudske ćelije [38]. Alle et al: OSKM tretman je produžio životni vijek i poboljšao preuranjene fenotipove kod miševa s progerijom [39].

Zbog "asinhronog" karaktera starenja, reprogramiranje starenja ćelija prvenstveno utiče na tkiva koja su prva pod uticajem starenja (npr. masno tkivo, imuni sistem i fibroblasti [1,2]). Stoga započinjemo našu raspravu s masnim tkivom (slika 2). Starenje je često praćeno opadanjem potkožnih adipocita, što je obilježeno iscrpljivanjem stanica prekursora masnog tkiva [42], što zauzvrat uzrokuje promjenu u distribuciji masnog tkiva – tj. više visceralne bijele masti i manje smeđe masti [43,44] kao ektopične masne naslage [45]. Ova transformacija dovodi do začaranog kruga stvaranja mikrookruženja starenja kroz neravnotežu upalnog stanja i stanijskog metaboličkog stanja povezanog sa starenjem i, posljedično, poremećaja stanične homeostaze (proteostaze) [46].

Starenje stanica prekursora adipoze (uzrokovano redukcijom sirtuina 1) dovodi do akumulacije senescentnih adipocita [43], koji luče proinflamatorne faktore koji čine prvi dio senescentnog mikrookruženja i uzrokuju kroničnu inflamatornu infiltraciju masnog tkiva [47]. Kako starenje redistribuira masnoću (visceralna mast se povećava), ostarjelo masno tkivo nosi kronično upalno stanje povezano sa starenjem (Mcp-1 i l-6) kroz tijelo i postepeno se akumulira.

Povećano bijelo masno tkivo uzrokuje smanjenje nivoa glutamina u masnom tkivu, što dovodi do povećane glikolize makrofaga u masnom tkivu, povećane proinflamatorne transkripcije i izlučivanja velikih količina SASP-a u perifernu mikrocirkulaciju, stvarajući drugi dio starenja mikrookruženja [ 48].

M1 makrofagi u starom bijelom masnom tkivu troše velike količine NAD plus [11,12], a adipociti luče manje en amp zbog starenja [49,50], što dovodi do sistemske neravnoteže NAD plus/NADH omjera (niže), što ubrzava Starenje u ćelijama u cijelom tijelu povezano s mitohondrijskom disfunkcijom [3], što rezultira neravnotežom u energetskom metaboličkom statusu (povećanje glikolize) i stvaranjem trećeg dijela mikrookruženja starenja.

Mitohondrijski metabolički poremećaji uzrokuju pojačane glikolitičke puteve i stanične redoks poremećaje, što rezultira sistemskim redoks poremećajima [3,4]. Sistemski fibroblasti pod uticajem prva tri dela starenja i sopstvenog starenja smanjuju sekreciju GST, pogoršavajući sistemsku peroksidaciju i stvarajući četvrti deo mikrookruženja starenja [51].

Redox poremećaj snažno utiče na stabilnost genoma [5], stvarajući mnoge pogrešno konfigurirane proteine, koji formiraju agregate koji se izbacuju iz ćelija i adipocita, koji također oslobađaju ostarjele mitohondrije, čineći peti dio stare mikrookruženja [52-54].

puteva prekomernom ekspresijom Sirt1 [43,55]) prekomernom ekspresijom OSKM izazvanom doksiciklinom. Preokretanje starenja reprogramiranjem može sveobuhvatno poboljšati indikatore starenja (smanjenje p16,p21, galaktozidaze povezane sa starenjem, itd.) i može, u isto vrijeme, poboljšati sekretorne fenotipove povezane sa starenjem (smanjenje Mcp{{9} Il-6, MMP13) pa čak i poboljšati status metilacije histona (smanjenje H3K9me3, H4K20me3)[31]. Sa podmlađivanjem masnog tkiva (produženje telomera, fenotipsko podmlađivanje i promicanje popravke oštećenja gena), regulacija adipocitne glutaminaze 1 [56] je preokrenuta i tkivo je stoga spašeno iz stanja iscrpljenosti glutamina uzrokovanog starenjem. Povećani nivoi glutamina će poboljšati hronično upalno stanje povezano sa starenjem na sistemskom nivou smanjenjem transkripcije proinflamatornih gena u makrofagima u masnom tkivu [48]. To znači da je proizvodnja sekretornih fenotipova povezanih sa starenjem smanjena, čime se favorizira održavanje mladalačkog stanja u okolnim fibroblastima, adipocitima i njima samima. Reprogramiranje također potiče proizvodnju sekretornih en amp u ekstracelularnim vezikulama. Promjenom NAD plus sadržaja u stanicama kako bi se reguliralo njihovo mitohondrijsko metaboličko stanje i redoks homeostaza, en amp promovira podmlađivanje različitih stanica u cijelom tijelu (poboljšava fenotipove lučenja pankreasa i hipotalamusa, čime se pojačavaju efekti protiv starenja putem hormona)[49,57 ]. Pomlađivanje makrofaga ne samo da poboljšava podmlađivanje sistemskog sekretornog fenotipa, već i ublažava degradaciju NADf kroz smanjenu ekspresiju CD38 [11]. Ovo može imati sinergistički efekat protiv starenja sa en amp. NAD plus i podmlađeni sekretorni fenotip (moguće putem metaboličkog reprogramiranja ili pomlađivanja ćelija putem ERK-AMPK regulacije P16 i P53) poboljšavaju GST sekretorni kapacitet fibroblasta. Isporuka GSTI u organe u cijelom tijelu preko ekstracelularnih vezikula poboljšala je ćelijsku redoks homeostazu, što je rezultiralo obećavajućim efektom protiv starenja (poboljšava redoks status jetre i starenje bubrega)[51]. Uzeto zajedno, lokalno reprogramiranje kroz sistemsku ćelijsku komunikaciju (en amp, YSAP, GST, itd.) proizvodi sinergističke efekte protiv starenja (poboljšanje redoks i metaboličke neravnoteže uzrokovane starenjem mitohondrija i nestabilnost proteina uzrokovana starenjem ribosoma). Međutim, vrijedno je napomenuti da su potrebne daljnje studije kako bi se utvrdilo može li reprogramiranje proizvesti dovoljne promjene u sekretornom fenotipu i da li međućelijska komunikacija može promijeniti sekretorni fenotip susjednih stanica. (crna strelica: direktna stimulacija, okrugla strelica: ciklus, isprekidana strelica: probna stimulacija, izblijedjela strelica nadolje: smanjenje, izblijedjela strelica nagore: povećanje; sive isprekidane linije prikazuju poboljšanja na makro nivou lijevo i poboljšanja na mikro nivou desno , oba odvojena zelenim isprekidanim linijama).

Proteinske neusklađenosti dostižu gornju granicu ćelijskog pražnjenja i nastavljaju da se akumuliraju, oštećujući genetski mehanizam popravke ćelije, što zauzvrat remeti sve ćelijske funkcije u stanje ireverzibilne smrti, oslobađajući otpad nakon smrti i tako stvarajući šesti deo stare mikrookruženja . (Stoga, jednostavno uklanjanje starih ćelija možda neće izbeći proces oslobađanja signala starenja tokom smrti stare ćelije).

3.2.Potencijalni ključni mehanizmi vezani za terapije zasnovane na reprogramiranju

3.2.1. Inhibitori kinaze ovisni o ciklinu (p16INK4A)

Višestruki dokazi ukazuju na ekstenzivnu uključenost p16INK4A u proces starenja, koji bi mogao poslužiti kao alternativni regulatorni centar u strategijama protiv starenja. Miševi sa niskim nivoom ekspresije kinaze kontrolne tačke ćelijskog ciklusa BubR1 pate od ubrzanja starenja, kao i od visokog nivoa p16NK4A u tkivima sa histopatologijom vezanom za starenje [58]. Ciljana mutacija p16INK4A izazvala je odlaganje starenja kod BubR1 miševa. Ovo kašnjenje se nastavilo zajedno sa smanjenim nivoom senescentnih ćelija. Ovo otkriva vezu između biološkog starenja i ćelijskog starenja [59]. Kod INK-ATTAC miševa, gdje su stare ćelije koje eksprimiraju p16NKA specifično ubijene, gubitak senescentnih stanica produžava životni vijek i zdravlje [60]. Uočeno je da p16NK4Ablokira funkciju E2F i tako inhibira aktivnost a-klotho promotora kako bi se ubrzalo starenje[61]. P16INK4l sprečava inaktivaciju fosforilacije retinoblastoma(Rb) inhibiranjem ciklin D zavisnih kinaza. Zatim Rb potiskuje ekspresiju faktora transkripcije E2F regrutirajući histonske deacetilaze u svoj promotor. Aktivirani put retinoblastoma (Rb) istovremeno potiče formiranje heterokromatskih žarišta povezanih sa starenjem (SAHF), na sličan način rafinirajući mehanizam za podsticanje starenja p16INK4a [62].

Kontroverzno je da li postoje nuspojave ablacije p16INK4a-pozitivnih ćelija. Uklanjanje p16NK4a pozitivnih ćelija može dovesti do nuspojave fibroze u jetri i perivaskularnom tkivu, što zauzvrat smanjuje očekivani životni vijek [63]. Stoga je djelomično reprogramiranje starih stanica jedno od mogućih rješenja ovog problema.

Ovaj članak je preuzet iz Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells