Morfologija nadbubrežne žlijezde kao pokazatelj dugotrajne kontrole bolesti kod odraslih s klasičnim nedostatkom 21-hidroksilaze

Pozadina:Praćenje odraslih saklasični nedostatak 21-hidroksilaze(21OHD) je izazovna zbog varijacija u kliničkim i laboratorijskim postavkama. Štaviše, smjernice za snimanje nadbubrežne žlijezde u 21OHD još nisu dostupne. Procijenili smo odnos između morfologije nadbubrežne žlijezde i statusa kontrole bolesti kod klasičnog 21OHD.

Metode:Ova retrospektivna studija poprečnog presjeka uključivala je 90 odraslih pacijenata sa 21OHD i 270 zdravih kontrolna skupina podudarnih po dobi i spolu. Procijenili smo volumen, širinu i prisustvo tumora nadbubrežne žlijezde pomoću kompjuterizovane tomografije abdomena i procijenili korelacije volumena i širine nadbubrežne žlijezde s hormonskim statusom. Istražili smo dijagnostičke performanse volumena i širine nadbubrežne žlijezde za identifikaciju dobro kontroliranog statusa kod 21 OHD pacijenata (17 -hidroksiprogesteron [17-OHP]<10 ng/mL). 

Rezultati:Morfologija nadbubrežne žlijezde 21OHD pacijenti su pokazali hipertrofiju(45,6%), normalne veličine (42,2%) i hipotrofije (12,2%). Tumori nadbubrežne žlijezde otkriveni su kod 12 pacijenata (13,3%). Volumen i širina nadbubrežne žlijezde pacijenata sa 21OHD bili su značajno veći od onih u kontrolnoj skupini (18,2±12,2 mL naspram 7,1±2.0 mL, 4,7±1,9 mm naspram 3,3±0,5 mm, P<0.001 for both). The 17-OHP and androstenedione levels were highest in patients with adrenal hypertrophy, followed by those with normal adrenal glands and adrenal hypotrophy (P<0.05 for both). Adrenal volume and width correlated positively with adrenocorticotropic hormone, 17-OHP, 11β-hydroxytestosterone, progesterone sulfate, and dehydroepiandrosterone sulfate in both sexes (r=0.33–0.95, P<0.05 for all). For identifying well-controlled patients, the optimal cut-off values of adrenal volume and width were 10.7 mL and 4 mm, respectively (area under the curve, 0.82–0.88; P<0.001 for both). 

zaključak:Volumen i širina nadbubrežne žlijezde mogu biti pouzdani kvantitativni parametri za praćenjepacijenti sa klasičnom 21OHD.

Ključne riječi:Hiperplazija nadbubrežne žlijezde, kongenitalna;Kora nadbubrežne žlijezde; Volumen nadbubrežne žlijezde; Androgeni

UVOD

Kongenitalna adrenalna hiperplazija jeautosomno recesivno oboljenjeuzrokovano poremećenom steroidogenezom, a 21-nedostatak hidroksilaze (21OHD) čini približno 95% slučajeva [1]. Budući da odrasli sa 21OHD pokazuju širok spektar enzima i kliničkih karakteristika, teško je istovremeno postići supresiju adrenalnog androgena i optimalnu zamjenu steroida. Nedovoljno liječenje dovodi do viška androgena i insuficijencije nadbubrežne žlijezde, dok pretjerano liječenje uzrokuje jatrogeni Cushingov sindrom i metabolički sindrom, čije komponente uključuju gojaznost i hipertenziju [2,3]. Tradicionalno, 17 -hidroksiprogesteron (17-OHP) se mjeri kao terapeutski indikator za kontrolu hormona. U nedavnim studijama, androstendion, 21-deoksikortizol i 11-oksigenirani androgeni su preporučeni kao pouzdani markeri za kontrolu bolesti; međutim, ova mjerenja hormona nisu dostupna u kliničkoj praksi [4]. Osim toga, optimalni ciljni nivoi ovih hormona nisu utvrđeni jer referentni raspon i vrijeme uzorkovanja variraju [4]. Stoga je potreban još jedan marker koji odražava kontrolu bolesti.

Volumetrija nadbubrežne žlijezde je korištena za procjenu dimenzija normalnih nadbubrežnih žlijezda i za karakterizaciju specifičnih bolesti koje mogu utjecati na parenhim nadbubrežne žlijezde [5-9]. Snimanje nadbubrežne žlijezde se rutinski ne preporučuje kod pacijenata sa 21OHD [4], ali se može razmotriti kod pacijenata sa dugom istorijom loše kontrole bolesti, nedosljednom terapijom ili bolešću koju je teško kontrolirati kao pravilo [10]. Prethodne studije su istraživale korelaciju između volumena nadbubrežne žlijezde i hormonskog statusa [11,12]. Međutim, klinički značaj volumena nadbubrežne žlijezde kod pacijenata sa 21OHD nije dobro dokazan.

Usporedili smo morfologiju nadbubrežne žlijezde, uključujući širinu i volumen ekstremiteta, između klasičnih pacijenata sa 21OHD i zdravih kontrolna skupina. Nadalje, željeli smo prikupiti više dokaza o odnosu između volumena nadbubrežne žlijezde i biokemijskih parametara kod pacijenata sa 21OHD i procijeniti dijagnostičku vrijednostvolumen nadbubrežne žlijezdekaodugotrajna bolestkontrolni marker.

METODE

Studijska populacija

Institucionalni odbor za reviziju Nacionalne univerzitetske bolnice u Seulu odobrio je ovu retrospektivnu studiju i odustao od zahtjeva za informiranim pristankom (IRB br.: H-2004-147-1118). U periodu od novembra 2016. do marta 2021. identifikovali smo 308 pacijenata sa 21HD koji su posjetili endokrinu kliniku našeg centra. Među njima, 95 pacijenata je ispunilo sljedećekriterijumi za uključivanje: (1) age >18 godina; (2) podvrgnuti kompjuterskoj tomografiji abdomena (CT) za snimanje nadbubrežne žlijezde; i (3) podvrgnuti hormonskoj procjeni istog dana kada i CT. Isključili smo tri pacijenta sa neklasičnim 21OHD i dva pacijenta koji su podvrgnuti jednostranoj adrenalektomiji. Ova studija je obuhvatila ukupno 90 pacijenata (44 muškarca i 46 žena; srednja starost 29,7±7,9 godina).

Za poređenjamorfologija nadbubrežne žlijezdeivolumen, ova studija je uključila 270 kontrolna grupa podudarnih po dobi i polu (135 muškaraca i 135 žena sa prosječnom dobi od 31,7±3,9 godina) koje su podvrgnute CT abdomena radi zdravstvenog skrininga. Isključili smo pacijente s nadbubrežnim masama ili bilo kojim poznatim endokrinim bolestima koje bi mogle utjecati na njihove nadbubrežne žlijezde.

Klinički i biohemijski podaci

Pregledali smo elektronsku medicinsku dokumentaciju svakog pacijenta i izvukli podatke iz posjete za CT snimanje. Indeks tjelesne mase (BMI) definiran je kao tjelesna težina podijeljena visinom na kvadrat (kg/m2). Izmjerili smo krvni pritisak koristeći automatsku tehniku ​​u sjedećem položaju nakon 20-minutnog odmora.

Također smo procijenili trenutni režim glukokortikoida i fludrokortizona za svakog pacijenta. Ekvivalenata dnevne doze glukokortikoida su izračunati na sljedeći način: hidrokortizon, 1; prednizolon/prednizon, 4; i deksametazon, 70 [13]. Ekvivalenti doze glukokortikoida i doza fludrokortizona podijeljeni su po površini tijela (BSA) radi normalizacije.

Prije uzimanja steroidnih lijekova uzimani su jutarnji uzorci krvi natašte za laboratorijske pretrage. Laboratorijski testovi uključivali su adrenokortikotropni hormon u plazmi (ACTH), 17- OHP, androstendion, 11 -hidroksitestosteron (11 -OHT), 11 -hidroksi androstendion (11 -OHA), testosteron, progesteron sulfat (Preg-S), ukupni testosteron i aktivnost renina u plazmi. Kategorizirali smo 21OHD pacijente u dobro kontrolirane i loše kontrolirane grupe prema serumskim 17-OHP nivoima [4], koristeći 17-nivo OHP niže od 10 ng/mL kao graničnu vrijednost za bunar -kontrolisana grupa koja odgovara nivou koji je dva puta viši od gornje normalne granice [3].

Uključili smo gojaznost, hiperglikemiju, hipertenziju i dislipidemiju kao metaboličke morbiditete, koji su modifikovani iz kriterijuma harmonizacije metaboličkog sindroma [14]. Definicija svakog metaboličkog morbiditeta opisana je u dodatnim materijalima.

CT protokol

Svi pacijenti sa 21OHD podvrgnuti su CT-u abdomena bez kontrasta (n=83) ili CT-u abdomena s kontrastom (n=7) korištenjem CT skenera s više detektora (64 do 128 kanala). U kontrolnoj grupi, svim pacijentima je urađena CT abdomena sa kontrastom (n=270). CT skeneri su rađeni u ležećem položaju sa rasponom skeniranja od vrha dijafragme do donjeg ruba simfize pubisa. Svi snimci su napravljeni u jednom zadržavanju daha kako bi se minimizirali pokreti i artefakti pogrešne registracije. Detaljne postavke su bile sljedeće: kolimacija, 64×0.625 mm, ili 128×0.6 mm; vrijeme rotacije portala, 0.5 sekundi; visina, 0.891 ili 0.65; debljina kriške 3 mm; interval rekonstrukcije, 3 mm; i matrica, 512×512.

Slike su dobijene korišćenjem energije cevi od 80 do 120 kVp i tehnologije automatske modulacije struje cevi dostupne za svakog dobavljača (Care Dose 4D, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Nemačka; Dose Right and Tube Current Modulation, Philips Medical Systems, Best, Holandija; ili AutomA, GE Medical Systems, Milwaukee, WI, SAD). Za CT sa kontrastom, slike portalne faze su dobijene 70 sekundi nakon davanja kontrastnog medija. Jodirani kontrastni medij u koncentraciji od 350 mgI/mL je davan u perifernu venu gornjeg ekstremiteta putem automatskog injektora u ukupnoj dozi od 1,5 mL/kg tokom 30 sekundi.

Analiza slike

Dva radiologa (TMK i SYK sa 6 i 16 godina iskustva u snimanju genitourinarnog sistema, respektivno) koji su bili zaslijepljeni povezanim kliničkim informacijama pregledali su sve CT slike koristeći sistem za arhiviranje slika i komunikaciju (Infinitt, Infinitt Healthcare, Seul, Koreja).

Morfologija nadbubrežne žlijezde klasificirana je na hipertrofiju, normalnu veličinu i hipotrofiju prema širini udova većoj ili jednakoj 5 mm, većoj ili jednakoj 2 mm<5 mm, and <2 mm, respectively [8]. We measured the widths of the adrenal limbs at the widest part of the medial or lateral limbs perpendicular to the long axis of the limb in both adrenal glands and calculated the average of those measurements (Fig. 1). The readers carefully examined whether adrenal masses were present. A diagnosis of myelolipoma was considered when the readers detected gross fat inside the mass; otherwise, it was considered an adenoma. In the case of a disagreement, a third radiologist (J.Y.C., 26 years of genitourinary imaging experience) who was also blinded to the patient's clinical information provided input.

Za volumetrijsku procjenu nadbubrežnih žlijezda, jedan radiolog (TMK) je ručno segmentirao parenhim nadbubrežne žlijezde sa svake strane na aksijalnim CT slikama koristeći komercijalno dostupan softver (MEDIP, Medical IP, Seoul, Korea). Da bismo izvršili volumetrijska mjerenja, ručno smo povukli rub nadbubrežne žlijezde što bliže površini žlijezde kako bismo isključili susjedno masno tkivo, jetru, donju šuplju venu, slezinu i rep pankreasa. Pažljivo smo izbjegavali tumor jer smo željeli da se fokusiramo na volumen parenhima. Ukupni volumen nadbubrežne žlijezde izračunat je kombinovanjem obje strane volumena nadbubrežnog parenhima. Također smo segmentirali tumore nadbubrežne žlijezde nezavisno od parenhima, a ukupni volumen tumora je izračunat kao zbir svih segmentiranih tumora. Svi procesi su obavljeni u standardnoj postavci trbušnog prozora širine 300 i nivoa 40. Da bi procijenio pouzdanost interopservera, drugi radiolog (SYK) je izvršio dodatna mjerenja 90 21 pacijenata sa OHD na isti način.

Osim toga, izvršili smo analizu sastava cijelog tijela koristeći namjenski softverski program (DEEPCATCH, Medical IP). Softverski program omogućava potpuno automatsku segmentaciju tjelesnih komponenti s prosječnom preciznošću segmentacije od 97% u usporedbi s ručnom segmentacijom [15]. L3 površina presjeka (cm2) skeletnih mišića, abdominalne visceralne masti i potkožne masti su automatski kvantificirane. Ukupna površina abdominalnog masnog tkiva izračunata je zbrajanjem abdominalne visceralne masti i potkožnog masnog područja. Osim toga, obim struka (cm) je automatski mjeren u nivou gornjeg vrha kosti kuka. Jedan endokrinolog (HNJ) potvrdio je rezultate automatske segmentacije. Uporedili smo tjelesni sastav pacijenata sa 21 OHD između dobro kontroliranih i slabo kontroliranih grupa.

Biohemijski testovi

Nivoi ACTH u plazmi mjereni su imunoradiometrijskim testom (Cisbio Bioassays, Saclay, Francuska) sa koeficijentima varijacije intra- i među testovima (CV) od 3,7% i 3,8%. Radioimunoesejski (RIA) CT kompleti (Asbach Medical Products GmbH, Obrigheim, Njemačka) korišteni su za mjerenje nivoa 17- OHP i dehidroepiandrosteron sulfata (DHEA-S) u serumu. Intra- i inter-test CV za nivoe 17-OHP bili su 4,6% i 7,7%, respektivno, a odgovarajući CV za nivoe DHEA-S bili su 3,6% i 6,5%. Nivoi ukupnog testosterona u serumu mjereni su TESTO-CT2 kompletom (Cisbio Bioassays). Intra- i inter-test CV za ukupni testosteron iznosio je 3,1% i 5,2%, respektivno. Aktivnost renina u plazmi je mjerena pomoću PRA RIA kompleta (TFB Inc., White Lake, MI, SAD), sa intra- i inter-test CV od 3,8% i 6,7%, respektivno. Nadbubrežni steroidi, uključujući androstendion, 11 -OHT, 11 -OHA, testosteron i Preg-S su kvantitativno profilisani tečnom hromatografijom-masenom spektrometrijom (LC-MS), kao što je prethodno opisano [16]. Na osnovu pojedinačnih koncentracija u serumu, izračunali smo i metabolički omjer 11 -hidroksi testosterona prema testosteronu (11 -OHT/T) kako bismo ukazali na aktivnost 11 -hidroksilaze testisa.

Definicija metaboličkog morbiditeta

Patients with a BMI >25 kg/m2 se smatralo gojaznim. Hiperglikemija, koja je uključivala dijabetes melitus i predijabetes, definirana je kao vrijednost hemoglobina A1c veća ili jednaka 5,7%, nivo glukoze u plazmi natašte veći ili jednak 100 mg/dL ili upotreba bilo kojeg oralnog antidijabetičkog lijeka ili insulinskom terapijom. Hipertenzija je definirana kao sistolički krvni tlak veći ili jednak 130 mm Hg i/ili dijastolički krvni tlak veći ili jednak 85 mm Hg ili upotreba bilo kojeg antihipertenzivnog lijeka. Dislipidemija je definisana kao abnormalni lipidni panel (ukupni holesterol veći ili jednak 240 mg/dL, holesterol lipoproteina niske gustine veći ili jednak 160 mg/dL, trigliceridi veći ili jednaki 150 mg/dL, ili visoki holesterol lipoproteina gustine<40 mg/dL) or the use of lipid-lowering agents.

Statistička analiza

Za grupna poređenja koristili smo Fisher-ov egzaktni test za kategoričke varijable i nezavisni t-test ili Mann-Whitney U test za kontinuirane varijable, prema potrebi. Kruskal-Wallisov test sa Conoverovom post hoc analizom urađen je kako bi se uporedili 17-OHP i androstendion među 21 OHD pacijentima prema morfologiji nadbubrežne žlijezde. Urađene su podgrupne analize ukupnog volumena nadbubrežne žlijezde prema fenotipu, redovnosti menstruacije i prisutnosti tumora nadbubrežne žlijezde. Koristili smo Spearmanove koeficijente korelacije za korelacione analize, za koje su nenormalno raspoređene varijable (svi biohemijski parametri i zapremina nadbubrežne žlezde) logaritamski transformisani.

Urađena je analiza operativnih karakteristika prijemnika kako bi se procijenila dijagnostička tačnost volumena i širine nadbubrežne žlijezde za diskriminirajuće 21OHD pacijenata među normalnom populacijom, kao i za predviđanje dobro kontrolirane grupe i pacijenata s najmanje jednim metaboličkim morbiditetom. Slaganje među posmatračima je procijenjeno korištenjem koeficijenta korelacije unutar klase (ICC), sa ICC vrijednostima od<0.4, 0.4–0.6, 0.6–0.8, and >0.8 protumačeno kao označavanje lošeg, umjerenog, dobrog i odličnog slaganja, respektivno. Sve statističke analize obavljene su korištenjem SPSS verzije 25 (IBM, Armonk, NY, USA), a P vrijednosti<0.05 were considered statistically significant.