Akutna ozljeda bubrega kod dječjeg inflamatornog multisistemskog sindroma koji je vremenski povezan sa SARS-CoV- 2 (PIMS-TS) nije povezan s progresijom u kroničnu bubrežnu bolest
Mar 13, 2022
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BOLESTI BUBREGA/BUBREGA
UVOD
Novi sindrom koji pogađa djecu i mlade ljude (CYP) koji se klinički preklapa s Kawa-saki bolešću, sindromom toksičnog šoka i sindromom aktivacije makrofaga prvi put je prijavila Služba za pronalaženje Južne Temze u Londonu, UK, u travnju 2020. evoluirajuće pandemije SARS-CoV- 2. 1 U UK, ovo stanje je nazvano pedijatrijski inflamatorni multisistemski sindrom vremenski povezan sa SARS-CoV- 2 (PIMS-TS), a Kraljevski koledž za pedijatriju i zdravlje djece (RCPCH) je prvi objavio definiciju slučaja. 2 Centri za kontrolu i prevenciju bolesti i SZO su naknadno objavili sopstvene definicije za ovo stanje, nazvavši ga multisistemskim inflamatornim sindromom kod dece (MISC). 3 4 U junu 2020. izvijestili smo o incidenci akutnihpovreda bubrega(AKI) u hospitaliziranom CYP-u sa infekcijama SARS-CoV- 2 u bolnici Great Ormond Street (London, UK). 5 Primijetili smo da je AKI bio češći u CYP sa SARS-CoV- 2 koji je ispunjavao dijagnostičke kriterije za PIMS-TS, pri čemu se 73 posto slučajeva AKI javlja u ovoj kohorti. Ovi nalazi.
Ključne riječi:povreda bubrega; funkcija bubrega; disfunkcija bubrega; bubreg; bubrežni
METODE Dizajn studije i učesnici Proveli smo opservacionu studiju u jednom centru putem elektronske analize zapisa pacijenata u bolnici Great Ormond Street. Svi pacijenti su bili<18 years="" at="" time="" of="" hospitalisation="" and="" met="" the="" rcpch="" case="" definition="" for="" pims-="" ts="" including="" persistent="" fever="" with="" evidence="" of="" systemic="" inflammation="" and="" organ="" dysfunction.="" 2="" patients="" were="" admitted="" between="" 4="" april="" 2020="" and="" 7="" march="" 2021,="" and="" were="" retrieved="" from="" a="" primary="" site="" to="" our="" centre="" which="" acts="" as="" a="" regional="" tertiary/quaternary="" referral="">
AKI definicijaKako su pacijenti akutno predstavljeni, prethodne vrijednosti serumskog kreatinina (sCr) nisu bile dostupne za utvrđivanje početne vrijednostifunkciju bubrega. AKI je definisan na osnovu vršnih vrednosti sCr dobijenih tokom prijema pacijenta u odnosu na vrednosti gornje granice referentnog intervala specifične za uzrast (ULRI) koje je objavilo Britansko udruženje pedijatrijske nefrologije. 10 Smanjenofunkciju bubrega was assumed to be reversible as part of the criteria for defining AKI. AKI stage 1 was defined as sCr >1.5–2×ULRI, stage 2 as >2–3×ULRI and stage 3 as >3×ULRI. Procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) je zasnovana na revidiranoj Schwartz jednačini 11: eGFR stvorena =36.5×(visina (cm)/sCr (μmol/L)). 11
ProcedureSvi pacijenti su podvrgnuti SARS-CoV- 2 testiranju PCR-om reverzne transkripcije iz briseva nazofarinksa i serološkom testiranju korištenjem IgG antitijela na SARS-CoV- 2 nukleokapsidni protein ili spike protein od juna 2020. nadalje (Epitope Diagnostics; San Diego , Kalifornija, SAD). Izbačena frakcija lijeve komore (LVEF) na ehokardiografiji korištena je za definiranje disfunkcije lijeve komore: nijedna veća ili jednaka 50 posto, blaga 40 posto –49 posto, umjerena 30 posto –39 posto i teška<>Renalnalazi ultrazvuka su prijavljeni kao neurađeni, normalni ili abnormalni. Abnormalni nalazi uključivali su gubitak kortikomedularne diferencijacije i/ili povećanu ehogenost što bi moglo ukazivati na AKI. Značajni komorbiditeti su bili oni kod kojih može biti potrebno liječenje u bolnici. Gojaznost nije uključena kao komorbiditet jer su podaci koji se odnose na to prikupljeni izračunavanjem indeksa tjelesne mase (BMI). Nakon otpusta iz bolnice, pacijenti su praćeni 6-8 sedmica i 6 mjeseci u namjenskoj multiprofesionalnoj PIMS-TS klinici. Prezentacije prije septembra 2020. klasificirane su kao 'prveval', a one nakon toga kao 'drugi val'. Zbog brze prenosivosti Alpha varijante od oktobra 2020. nadalje u Velikoj Britaniji, pretpostavljalo se da je većina slučajeva PIMS-TS drugog talasa povezana s ovim. Sekvencioniranje genotipa bilo je otežano ograničenjima detekcije praga minimalnog ciklusa PCR-a jer se većina pacijenata pojavila nekoliko sedmica nakon izlaganja SARS-CoV- 2.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREŽNU/BUBREZNU DIJALIZU
Statistička analizaGlavna mjera ishoda bilo je prisustvo AKI tokom hospitalizacije. Procijenjene su osnovne biohemijske, kliničke i demografske karakteristike kako bi se identificirale povezanosti s AKI. Jednovarijabilno logističko regresijsko modeliranje procijenilo je izglede da bilo koja pojedinačna varijable bude povezana sa AKI stadijumima 1-3. Multivarijabilno modeliranje, korištenjem samo tri parametra da bi se izbjeglo prekomjerno prilagođavanje, procijenilo je nezavisnu povezanost s teškim AKI (faze 2-3). OR su predstavljeni sa rasponom CI od 95 posto. χ² test upoređuje kategoričke varijable i Studentov t-test upoređuje kontinuirane varijable. Rezultati su predstavljeni kao brojevi i procenti (procenti) za kategoričke varijable, a medijani i IQR za kontinuirane varijable. Analize su izvršene korišćenjem Microsoft Excel V.2019 (Microsoft, Redmond, Washington, USA) i R programskog jezika (R Core Team).
REZULTATI Osnovne karakteristikePodaci su bili dostupni za 110 pacijenata sa PIMS-TS. Osnovne karakteristike su sažete u tabeli 1. Srednja dob pri prezentaciji bila je 10,2 godine (IQR 7,6–12,6), 63 (57 posto) su bili muškarci, 98 (88 posto) su bili nebijelci, a srednji centil BMI je bio 88 (IQR 47–97). SARS-CoV{18}} seropozitivnost je bila prisutna kod 105 (95 posto), a PCR pozitivnost kod 33 (30 posto). Groznica se javila kod svih. Dijareja i povraćanje su bili prisutni kod 65 (59 procenata) i 66 (60 procenata), respektivno. Komorbiditeti su bili prisutni kod 6 (5 procenata). Prosječno trajanje boravka u bolnici bilo je 8 dana (IQR 6–11), a 98 (89 posto) je primljeno direktno u pedijatrijsku jedinicu intenzivne njege (PICU) u srednjem trajanju od 3 dana (IQR 2–5). Inotropna podrška je bila potrebna u 84 (76 posto) u srednjem trajanju od 1,7 dana (IQR 1–2). Dvadeset dvoje (20 procenata) su primili mehaničku ventilaciju u srednjem trajanju od 2 dana (IQR 1–3). Disfunkcija miokarda bila je prisutna kod 47 (43 posto). Četiri (4 procenta) su imale podlogububregabnormalnosti na ultrazvuku u skladu s urođenim abnormalnostimabubregi urinarnog trakta, a ne AKI.
Dijagnoza i stadijum AKIOf 110 patients, AKI was diagnosed in 33 (30%): stage 1 in 13 (12%), stage 2 in 8 (7%) and stage 3 in 12 (11%). A further 35 (45%) had peak sCr >ULRI, ali ne preko dijagnostičkog praga AKI. Nije poznato da CYP ima podlogubolest bubregaprije prijema. Nijedan nije potreban kontinuiranobubrežnizamjenska terapija. Od AKI grupe, kod dva pacijenta nije došlo do normalizacije sCr do
Poređenje ne-AKI i AKI grupaOsnovne karakteristike unakrsne tabele sa prisustvom AKI su sažete u tabeli 2. Učestalost AKI je bila veća kod onih koji nisu bele nacionalnosti (p=0.004), onih sa respiratornim distresom (p=0 .04), one primljene u PICU (p=0.016), i one kojima je potrebna mehanička ventilacija (p=0.005) i inotropna podrška (p=0.001). Srednje trajanje inotropne podrške bilo je duže u AKI kohorti (p=0.04). Grupa AKI je imala više vršne nivoe triglicerida (p=0.04), feritina (p=0.03), C reaktivnog proteina (CRP) (<0.001), d-="" dimers="" (p="0.04)" and="" n-="" terminal="" pro="" b-="" type="" natriuretic="" peptide="" (nt-="" probnp)="" (p="0.03)." additional="" data="" are="" summarised="" in="" online="" supplemental="" appendix="">
Jednovarijabilno i multivarijabilno modeliranje za AKIU univarijantnoj analizi (tabela 3), pacijenti sa AKI su bili predisponirani na više vršne nivoe triglicerida (OR, 1,27 (95 procenata CI, 1,05 do 1,6) po porastu od 1 mmol/L), CRP (OR, 1,06 (95 procenata CI, 1,02 do 1,12) po porastu od 10 mg/L), D-dimeri (OR, 1,07 (95 posto CI, 1,03 do 1,14) po porastu od 1000 ng/mL) i NT- proBNP (OR, 1,03 (95 posto CI, 1,004 do 1,07) za povećanje od 1000 pg/mL). Veća je vjerovatnoća da će im biti potrebna mehanička ventilacija (OR, 3,8 (95 posto CI, 1,46 do 10,4)) i inotropna podrška (OR, 15,4 (95 posto CI, 3,02 do 281)). Multivarijantni model (Tabela 4), koji koristi - bijelu etničku pripadnost, trigliceride (po povećanju od 1 mmol/L) i dijareju kao simptom koji se prikazuje, pokazao je da su samo trigliceridi neovisno povezani s teškim AKI (faze 2-3) (prilagođeno OR, 1,26 (95 posto CI, 1,04 do 1,6)).
Poređenje AKI prezentacija prema vremenskoj tački 43(39 posto) pacijenata koji su predstavljeni prije septembra 2020. godine, nijedan nije predstavljen u septembru i 67 (61 posto) koji su predstavljeni kasnije (slika 2). Incidencija AKI-ja se nije razlikovala između kohorti koje su se pojavile prije i poslije septembra 2020. (33 posto naspram 28,4 posto, p=0.85).
Podaci o praćenjuU vrijeme analize podataka, 50 pacijenata (46 posto) je bilo praćeno nakon 6-8 sedmica, a 39 (36 posto) nakon 6 mjeseci. Četrdeset i šest je uključeno u nedavno objavljenu studiju praćenja PIMS-TS od strane Pennera i kolega, ali bez fokusa nabubrežni parameters or subanalysis of AKI cases. 12 Of those reviewed at 6–8 weeks (n=50), 15 were from the AKI group (45%). None had macro- albuminuria (urine albumin/creatinine ratio (ACR) >30 mg/ mmol) or haematuria on urinalysis. Median urine ACR was 1.1 mg/mmol (IQR 0.7–1.8), retinol-binding protein (RBP)/creatinine ratios was 5.8 µg/mmol (IQR 4.6–7.9) and N- acetyl-β-D- glucosaminidase (NAG)/creatinine ratio was 11 U/mmol (IQR 7.8–14.5). None had sCr values >ULRI. Od onih koji su pregledani nakon 6 mjeseci (n=39), 12 je bilo iz grupe AKI (36 posto). Niko nije imao makroalbuminuriju ili hematuriju. Medijan ACR u urinu bio je 4,6 mg/mmol (IQR 2,6–4,5). Omjeri RBP/kreatinin i NAG/kreatinin nisu ponovo procijenjeni u ovoj fazi. Sve sCr vrijednosti su ostale
DISKUSIJANaše iskustvo sa PIMS-TS to pokazujedisfunkcija bubrega is common. In total, 62% had a peak sCr >ULRI, a 30 posto je razvilo AKI. Incidencija AKI u našoj kohorti bila je veća od one u multinacionalnom ispitivanju koje je procjenjivalo prijem svih vrsta u PICU. 13 Samo 98 (89 posto) naših pacijenata dobilo je njegu na nivou PICU, tako da
komparativna incidencija AKI je bila veća. Vrijednosti sCr dostigle su vrhunac u vrijeme prijema i brzo su se poboljšale tokom boravka u bolnici. Ukupni morbiditet je bio lošiji kod onih sa AKI, što se odražava u većoj potrebi za prijemom u PICU i dužim boravkom u PICU. Invazivna respiratorna podrška u grupi sa AKI bila je češća, što ukazuje na ekstenzivniju multisistemsku upalu sa višim vršnim nivoima reaktanata akutne faze. Veći zahtjevi za inotropima odgovarajudisfunkcija bubregapogoršan šokom otpornim na tečnost sa pre-bubrežni'pogoditi'. Oni crne nacionalnosti činili su veći udio u AKI grupi (58 posto) u poređenju sa grupom koja nije AKI (26 posto). Međutim, univarijantna analiza nije podržala povezanost između crne etničke pripadnosti i AKI-ja. Važna razmatranja su da definicija AKI u ovoj studiji zavisi od ULRI vrednosti, a ne od poređenja sa osnovnim sCr, i da je poznato da oni crne nacionalnosti imaju viši osnovni sCr u poređenju sa vršnjacima iz drugih etničkih grupa. 14 Ovo, dakle, rizikuje pristrasnost ka uključivanju više subjekata crne nacionalnosti u AKI grupu.
Poznate su veze između AKI i etničkih dispariteta, iako je nejasan stepen do kojeg genetski, klinički i socioekonomski faktori utiču na ovaj odnos. 15 Patofiziologija PIMS-TS povezana je s disregulacijom imunološkog sistema koja se pretežno javlja nakon povlačenja akutne infekcije, o čemu svjedoči seropozitivnost u 95 posto naše grupe u odnosu na PCR pozitivnost u samo 30 posto. Zašto su neki CYP predisponirani na takav abnormalni post-infektivni imunološki odgovor ostaje nejasno. Imunofenotip ovog poremećaja razlikuje se od onog kod drugih sličnih stanja, kao što je Kawasakijeva bolest, što se manifestira razlikama u oslobađanju citokina koje mogu biti sekundarne zbog poremećene prezentacije antigena. 16 17 Kao i kod akutnih SARS-CoV- 2 infekcija, patogenezabubregDisfunkcija kod PIMS-TS je vjerovatno multifaktorska s međudjelovanjem hipovolemijskog šoka otpornog na tekućinu, kardiogenog šoka i hiperinflamatornog odgovora s oslobađanjem faktora koji induciraju oštećenje vaskularnog endotela i mikrovaskularnu trombozu. 18 Nijedan od naših AKI kohorte nije smatrao opravdanim
a bubregbiopsija čime se isključuje histopatološko razumijevanjebubreguključenost i procjena da libubrežnidolazi do taloženja imunokompleksa. Rani dokazi nefritisa kod infekcija SARS-CoV- 2 mogu biti koristan prediktor za komplikacije kao što je sindrom kapilarnog curenja i potreba za respiratornom podrškom. 19 U odnosu na glomerularnu funkciju, vrijednosti ACR u urinu bile su veće u našoj kohorti AKI. Tubularni proteini u urinu RBP i NAG mogu djelovati kao markeri proksimalne tubularne ozljede, 20 21, ali nismo uočili razliku u tubularnoj proteinuriji između grupa iako je to otežano nedostatkom procjene kod 97 pacijenata (88 posto).
Vjerovatnije je da će određeni laboratorijski parametri biti povišeni kod onih s AKI, iako je teško razlikovati da li su to prognostičari zabubregdisfunkcije, ili da li su oni povišeni kao posljedica smanjene GFR. D-dimeri, na primjer, su proteini koji se oslobađaju fibrinolizom, što odražava stanje hiperkoagulacije.Renaldisfunkcija predisponira hiperkoagulabilnosti, a eliminacija D-dimera se događa dijelom putembubreg. 22 Kao takvi, D-dimeri su nespecifični marker AKI i, osim toga, na nivoe mogu uticati zbunjujući faktori kao što su infekcija i disfunkcija jetre. Neočekivano je da bi NT-proBNP trebao biti značajno povišen u AKI, dok nije bilo ehokardiografske razlike u prisutnosti disfunkcije miokarda između AKI i ne-AKI grupa. Međutim, sam LVEF je grubi marker funkcije LV i dodatna ehokardiografska mjerenja, uključujući markere dijastoličke funkcije, mogu dati osjetljiviju procjenu disfunkcije LV. 23 Naš multivarijantni model pokazao je nezavisnu povezanost između vrha triglicerida i izgleda za razvoj teške AKI. Trigliceridi su odabrani za ovaj model jer nije poznato da AKI može biti uzrok hipertrigliceridemije. Pokazalo se da se teška hipertrigliceridemija pogoršavabubrežni dysfunction, but only in the context of acute pancreatitis. 24 However, pancreatitis is not a distinguishing feature of PIMS- TS, and serum lipase or amylase was not routinely checked due to lack of clinical indication. Hypertriglyceridaemia is also seen in glomerular dysfunction associated with nephrotic syndrome. 25 Although the AKI group had higher urine ACR values, no patients had nephrotic-range proteinuria (>200 mg/mmol) što ukazuje na ekstenzivnu zahvaćenost glomerula. Nažalost, nivoi triglicerida nisu ponovo procijenjeni tokom praćenja kako bi se utvrdilo da li je došlo do normalizacije. Ako se hipertrigliceridemija povuče, pretpostavlja se da trigliceridi mogu djelovati kao reaktant akutne faze u PIMS-TS pri čemu su suštinski povezani sa predispozicijom za razvoj AKI. Ako se nivoi triglicerida ne normalizuju, onda hipertrigliceridemija može biti osnovni faktor rizika za AKI kod PIMS-TS, ili za sam PIMS-TS. Od ostalih parametara multivarijantnog modela, etnička pripadnost nebijelaca je odabrana zbog većeg udjela nebijelaca prisutnih u AKI grupi. Uključen je dijareja kao simptom koji predstavlja potencijalni uzrok prerenalne AKI, ali nije uzrokovan samim smanjenim GFR.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREZU/BUBREZU
Većina CYP će se oporaviti od PIMS-TS iako su prijavljeni smrtni slučajevi. 26 Prva studija praćenja pacijenata sa PIMS-TS nakon 6 mjeseci pokazuje da su srčani i hematološki ishodi povoljni, ali je neurološko funkcionalno oštećenje uobičajeno. 12 Našbubrežni follow-up data are reassuring so far, with sustained normalisation of sCr and no evidence of persistent nephritis. Three patients had elevated systolic BP (>90. centil) nakon 6 mjeseci, ali to su bila automatska klinička mjerenja na koja su možda uticali faktori uključujući efekat bijelog mantila. svih novih slučajeva SARS-CoV- 2. 27 Ova varijanta se od tada proširila širom svijeta zbog svoje povećane prenosivosti. 28 Naši podaci sugeriraju da drugi val doživljen u Velikoj Britaniji, za koji se pretpostavlja da je propagiran Alfa varijantom, nije bio povezan s povećanimbubrežnipatogenost u slučajevima PIMS-TS u poređenju sa prvim talasom. Naša studija je ograničena retrospektivnim dizajnom u jednom centru, većom oštrinom pacijenata prebačenih u naš centar zbog tercijarne/kvartarne prirode, malim brojem u praćenju i nedostatkom osnovnih vrijednosti sCr za definiranje AKI. Postojala je ograničena procjena nekoliko parametara uključujući interleukin- 6, RBP i NAG, i nije bilo praćenja nivoa triglicerida.
ZAKLJUČCIUprkos visokoj incidenci AKI u PIMS-TS,bubrežnioporavak se odvija brzo u kontekstu reanimacije tekućinom i dostupnih terapija. I kratkoročni i dugoročni ishodi za one sa AKI su povoljni, bez dokaza progresije u hroničnubolest bubrega.Značaj hipertrigliceridemije zahtijeva dalju procjenu uz praćenje kako bi se osigurala normalizacija nivoa.
