Utjecaj akutne ozljede bubrega na hipokalemiju povezanu s pripremom Yokukansan: Retrospektivna opservacijska studija

Vremenski tok odakutna povreda bubregaihipokalemijaostaje nerazjašnjeno. Istraživali smo da li izmijenjena bubrežna funkcija utječe na hipokalemiju i kliničke prediktore zaakutna povreda bubregain patients who used Yokukansan preparation. We performed a secondary analysis of retrospective observational cohort data from adult patients who started Yokukansan preparation. The study was conducted from June 2015 to May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East. The effect of acute kidney injury (>Povećanje od 1.5- puta u odnosu na početnu linijuserumski kreatininnivo) ili oporavak bubrežne funkcije nakon hipokalemije (nivo kalija u serumu).<3.0 mEq/L) was investigated. The clinical predictors for acute kidney injury were determined using a multivariate Cox proportional hazard analysis. Out of 258 patients, 12 patients had both outcomes and all but one patient experienced in the order of akutna povreda bubregai hipokalemija. Isključujući jednog pacijenta, hipokalemija se javila kod 11/34 (32%) pacijenata nakon akutne povrede bubrega i 27/223 (12%) pacijenata bezakutna povreda bubrega(p= 0.005). Hipokalemija se javila u 9/25 (36%) akutne povrede bubrega sa oporavkom, 2/9 (22%) akutne povrede bubrega bez oporavka i 27/223 (12%) bezakutna povreda bubrega(p= 0.014). Pacijenti sa akutnom povredom bubrega pokazali su kasni početak hipokalijemije u poređenju sa onima bez akutne povrede bubrega (p= 0.001). Kod 258 pacijenata, multivarijantna Cox proporcionalna analiza rizika pokazala je da visoki sistolni krvni tlak i srednji arterijski tlak povećavaju rizik od akutne ozljede bubrega. Kliničari bi trebali zapamtiti da se hipokalemija razvija nakon togaakutna povreda bubregadok tretman preparata Yokukansan.

Ključne riječi akutna povreda bubrega; krvni pritisak;hipokalemija; Yokukansan; Yokukansankachimpihange

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZAAKUTNA POVREDA BUBREGA

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kupite za više detalja o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

UVOD

Akutna povreda bubrega(AKI) je povezan sa značajnim morbiditetom i mortalitetom u različitim populacijama.1–3) Patogeneza AKI je kategorizirana kao prerenalna, renalna i postrenalna.4,5) Temeljnarazumijevanje etiologije AKI(npr. septički šok, akutno zatajenje srca, poremećaji elektrolita i lijekovi) je od suštinskog značaja za određivanjeterapijska strategija.6) 

Kliničari snažno ulažu uAKI tretmanda se pacijenti ranije otpuste i poboljšajukasne posledice AKI. Uvođenje intenzivnogtretman za AKImože poslužiti za povećanjeizlučivanje kalijuma putem bubrega, čime se dovodi do normalizacije nivoa kalijuma u serumu zbog procesa oporavka bubrega i lečenja hiperkalemije.7) Dakle, oporavak bubrežne funkcije predstavlja potencijalni rizik od hipokalemije. Suprotno tome, sama hipokalemija je bila povezana sa rizikom od pogoršanja bubrežne funkcije i mortaliteta od svih uzroka.8,9) Nedostaju informacije o hronološkom redosledu kliničkih događaja AKI i hipokalemije. Yokukansan i Yokukansankachimpihange (oba Tsumura Co., Tokio, Japan), koji uključuju ekvivalentnu količinu glicirize. Yokukansan sadrži sedam sirovih komponenti (Atractylodes lancea rhizome, Poria sclerotium, Cnidium sp. rhizome, Uncaria sp. hook, Angelicae radix, Bupleuri radix i Glycyrrhiza sp.). Yokukansankachimpihange sadrži Cit rus unshiu koru i Pinellia sp. gomolja pored Yokukansana. Gliciretinska kiselina, aktivni metabolit preparata Yokukansan (Yokukansan i Yokukansankachimpihange), inhibira 11 -hidroksisteroid dehidrogenazu tipa 2,što rezultira hipokalemijom.10) Stariji pacijenti često imaju visok rizik od hipokalemije povezan sa preparatom Yokukansan i AKI u kliničkim okruženjima.11–13) Dodatno, Yokukansan preparat indukuje pseudo-aldosteronizam (hipokalemija i hipertenzija) i hipertenzija bi mogla biti potencijalni prediktor za AKI.14 ,15) Yokukansan preparat se često koristi kod starije populacije za suzbijanje simptoma poput onih kod Alchajmerove bolesti blokiranjem aktivnosti glutamatnog nervnog sistema i stimulacijom serotoninskog 5-HT1A receptora.16,17) Stoga smo odabrali Yokukansan preparat kao idealan dokazan lijek za rješavanje kliničkog pitanja u vezi s vremenskim tokovima AKI i hipokalijemije.

Ova studija je imala za cilj da identifikuje vremensku liniju razvoja/oporavka AKI i hipokalijemije, odnos između razvoja/oporavka AKI i hipokalemije i kliničkih prediktora za AKI.

MATERIJALI I METODE

Dizajn studije i podobnost pacijenata

We further analyzed a previously described single-center retrospective observational cohort dataset collected between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East (a 450-bed university hospital in Tokyo, Japan).13) The study population included inpatients and outpatients aged >20 godina koji su započeli preparat Yokukansan između juna 2015. i maja 2019. i pratili nivoe kalijuma u serumu tokom tretmana. Kriterijumi isključenja uključivali su početni nivo kalijuma u serumu od<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2. This study was conducted in compliance with the Declaration of Helsinki and approved by the Institutional Review Board at Tokyo Women's Medical University (#5199).

Prikupljanje podataka

Pregledani su elektronski medicinski kartoni pacijenata kako bi se prikupili podaci o demografskim karakteristikama (spol, starost, visina, tjelesna težina i indeks tjelesne mase), primarne dijagnoze (delirij, demencija i druge psihičke bolesti), kliničkih laboratorijskih podataka (serumski albumin, krv dušik uree, kreatinin u serumu, natrijum u serumu, kalij u serumu i hlorid u serumu), vitalni znaci (sistolički krvni pritisak (SBP), dijastolički krvni pritisak (DBP) i broj otkucaja srca), detalji o preparatu Yokukan san (doza i praćenje- period) i lijekovi od interesa (benzodiazepini, ramelteon, suvoreksant, inhibitori holinesteraze (donepezil, rivastigmin i galantamin), antagonist N-metil-D-aspartata (memantin), tipični ili atipični antipsihotici, oralni kortikosteroidi, konvertinzi angiotenzin-enzin inhibitori, blokatori receptora angiotenzina II, diuretici petlje, tiazidni diuretici i diuretici koji štede kalijum). Izračunali smo omjer azota ureje u krvi i kreatinina u serumu kako bismo procijenili status volumena.18) Jednačina predviđanja, uključujući spol, starost i nivo kreatinina u serumu, korištena je za određivanje eGFR.19) Zato što nismo mogli dobiti podatke o plinovima u krvi iz elektronske medicinske dokumentacije, smatrali smo jaz između natrijuma u serumu i serumskog hlorida kao alternativni marker za acido-bazni poremećaj.20) Izračunali smo srednji arterijski pritisak (MAP) koristeći sledeću jednačinu.

Ishod Procijenili smo dva ishoda studije tokom tretmana preparatom Yokukansan: AKI i hipokalemija (nivo kalijuma u serumu<3.0 mEq/L). Because data on urine volume were unavailable, we assessed AKI based on Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria, using the definition of >1,5 puta povećanje od osnovnog nivoa serumskog kreatinina.21) Postoji zabrinutost da KDIGO kriterijumi fiksnog povećanja serumskog kreatinina daju lažno pozitivan rezultat.22) Dodatno, KDIGO kriterijumi vremena (48 h ili 7 d) su prvenstveno dizajnirani za ustanove intenzivne nege.21)

Statistička analiza Normalno raspoređeni podaci su prijavljeni kao srednja vrijednost ± standardne devijacije i upoređeni korištenjem Studentovog t-testa, dok su nenormalno raspoređeni podaci prikazani kao medijani i interkvartilni rasponi (IQR) i upoređeni korištenjem Mann–Whitneyjevog U-testa. Kategorički podaci predstavljeni su brojevima i procentima, a heterogenost je procijenjena hi-kvadrat testom.

Ishodi od vremena do događaja (AKI ili hipokalemija povezana sa preparatom Yokukansan) analizirani su na osnovu Ka plan-Meier krive. Period praćenja je definiran kao vrijeme od uvođenja Yokukansan preparata do prestanka uzimanja Yokukansan preparata ili razvoja ishoda (AKI ili hipokalemija). Usporedili smo medijan početka i incidencu hipokalijemije između pacijenata sa i bez AKI. Budući da smo povećano izlučivanje kalija smatrali dokazom oporavka funkcije bubrega, dalje smo ispitali razvoj hipokalijemije prema oporavku AKI. Oporavak bubrežne funkcije je definiran kao najmanje 10-smanjenje od osnovnog nivoa kreatinina u serumu unutar jedne sedmice nakon AKI.23) Ispravili smo p-vrijednost Bonferronijevom korekcijom. Ispravljene p vrijednosti su postavljene na 0.025 (0,05 podijeljeno sa 2) uz pretpostavku da su obavljene dvije međugrupne analize. Sumirane su kliničke karakteristike od interesa za pacijente sa AKI i hipoksijskom lamijom. Nadalje, Kaplan–Meierove krive analizirale su kumulativnu incidencu hipokalijemije stratificiranu gore spomenutim AKI. Ovo poređenje je korišteno u log-rank testu. Indeks datumi su bili početak pripreme Yokukansan za pacijente bez AKI i razvoj AKI za pacijente sa AKI. Preliminarno smo istražili kliničke prediktore za AKI koristeći multivarijantnu Cox proporcionalnu analizu rizika. Pretpostavili smo da je približno 12% starije populacije razvilo AKI.24,25) Dakle, naša studija je zahtijevala najmanje 250 pacijenata da identifikuju tri nezavisne varijable u konačnom modelu ako pretpostavimo da je 10 pacijenata potrebno za otkrivanje jedne nezavisne varijable. Zavisna varijabla je razvoj AKI-ja tokom tretmana preparatom Yokukansan. Nezavisne varijable bile su demografske karakteristike, primarna dijagnoza, klinički laboratorijski podaci, vitalni znaci, doza preparata Yokukansan i lijekovi od interesa. eGFR je kategoriziran kao binarna varijabla (< 60 or ≥ 60 mL/min/1.73 m2 ) because this cut-off value was used for diagnosing chronic kidney disease.26) The daily dose of the Yokukansan preparation was categorized as ≥7.5 or <7.5 g because a daily dose of 7.5 g of Yokukansan preparation has been used in clinical trials.27) We prescreened potential independent variables using univariate Cox proportional hazard analyses, and all independent variables with a p-value <0.10 were further evaluated in the multivariate Cox proportional hazard analysis. We confirmed each independent variable for multicollinearity. Additionally, we constructed three final models using three blood pressure components (SBP, DBP, and MAP), because the effect of each blood pressure on renal function differed.28) We used a stepwise backward selection method to construct three final models according to the Akaike information criterion. The robustness of the final models was confirmed using a stepwise forward selection method. Three final models were used to determine the hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (95% CI). We attempted to examine the interactions of independent variables by introducing a cross-product term of respective independent variables into each final model as needed.

Sve statističke analize su bile dvostrane i izvedene pomoću JMP® Pro 14 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). P-vrijednost<0.05 was considered statistically significant unless otherwise mentioned. Figures were prepared using GraphPad Prism ver. 8.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, U.S.A.).

REZULTATI

Studijska populacija

A flow chart of the eligible populations is depicted in Fig. 1. We identified 678 patients at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20 godina i koji je počeo s pripremama Yokukansan između juna 2015. i maja 2019. Od njih smo isključili 13 s osnovnim nivoom kalija u serumu<3.0 mEq/L, 307 with no multiple data for serum creatinine, and 100 with a baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m2. The remaining 258 patients were included in the main analysis.

Table 1 shows the baseline clinical characteristics of the study cohort. Approximately 60% of patients were male. The median age was younger in the AKI group than the no AKI Fig. 1. The Flow Chart of Eligible Populations We identified 678 patients between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20 godina i korišteni Yokukansan preparat (Yokukansan i Yokukansankachimpihange). Isključili smo 420 pacijenata zbog početnog nivoa kalijuma u serumu<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m2 (13, 307, and 100 patients, respectively). The final study cohort included 258 patients. Of them, 35 (14%) developed acute kidney injury, and 223 (86%) of patients did not. Hypokalemia developed in 12 (34%) patients in the acute kidney injury group and 27 (12%) patients in the no acute kidney injury group. Among 12 patients with acute kidney injury and hypokalemia, 11 (92%) patients experienced subsequent hypokalemia after acute kidney injury. N, number; K, potassium; Cr, creatinine; eGFR, estimated glomerular filtration rate, AKI; acute kidney injury group (75 [68–81] vs. 80 [73–85] years old, p< 0.01). The majority of patients had hypoalbuminemia (mean serum albumin <3.0 g/dL), and 83% of the patients in both groups received a daily dose of ≥ 7.5 g Yokukansan preparation.

Trendovi oporavka AKI i AKI na hipokalemiju

Kaplan–Meierova kriva je otkrila da je kumulativna incidencija za AKI bila 35 od 258 (14%) pacijenata sa srednjim periodom praćenja od 10 (IQR: 5–26) dana (slika 2). Kaplan–Meierova kriva za kumulativnu incidencu hipokalijemije prikazana je na Dodatnoj slici 1. Bilo je 12 od 35 (34%) pacijenata sa AKI i hipokalemijom. Medijan početka hipokalemije bio je 35 (IQR: 18–146) dana kod pacijenata sa AKI, što je bilo značajno duže nego kod pacijenata bez AKI (18 d, IQR:10–36) (p= 0.001). Tabela 2 pokazuje kliničke karakteristike od interesa za pacijente sa AKI i hipokalemijom. Bilo je 11 od 12 (92%) pacijenata koji su doživjeli naknadnu hipokalemiju nakon AKI. Medijan perioda od AKI do razvoja hipokalijemije bio je 30 (IQR: 13–47) dana.

Isključujući jednog pacijenta koji je razvio hipokalemiju prije AKI, klinički tokovi AKI i hipokalemije povezane s pripravkom Yokukansan su sažeti u Tabeli 3. Rizik od hipokalemije bio je veći kod 11 od 34 (32%) pacijenata s AKI nego kod 27 od 223 (12 %) pacijenata bez AKI (p= 0.005). Od 34 pacijenta koji su imali AKI, 25 (74%) se oporavilo. Hipokalemija je uočena kod 9 od 25 (36%) pacijenata sa oporavkom od AKI, 2 od 9 (22%) pacijenata bez oporavka od AKI i 27 od 223 (12%) pacijenata bez AKI (p= 0.014). Medijan početka hipokalemije kod pacijenata sa i bez AKI oporavka bio je značajno duži nego kod pacijenata bez AKI (56 [23–149] naspram 25 [10–615] naspram 18 [10–36], str.< 0.001). However, the Kaplan–Meier curve revealed no difference in the cumulative incidence of hypokalemia (Supplementary Fig. 2, log-rank test, p= 0.303). Clinical Predictors of AKI Focusing on included 258 patients, univariate Cox proportional hazard analyses identified SBP, DBP, MAP, oral corticosteroids, angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers, potassium-sparing diuretics, and a daily dose of Yokukansan preparation of ≥ 7.5 g as potential independent variables for AKI. There was no multicollinearity except for the blood pressure component. A stepwise backward selection method determined three final models (Table 4), all of which remained unchanged regardless of a stepwise forward selection method. The final model demonstrated that SBP was the clinical predictor for AKI during Yokukansan preparation treatment (Model 1, HR = 1.007, 95% CI; 1.000–1.013, p= 0.036). However, DBP was an insignificant clinical predictor for AKI (Model 2, HR = 1.008, 95% CI; 0.999–1.018, p= 0.093). Conversely, MAP was a significant predictor for AKI (Model 3, HR = 1.010, 95% CI; 1.001–1.019, p= 0.035). A daily dose of ≥7.5 g/d Yokukansan preparation was significantly associated with AKI in Model 1 (HR = 1.520, 95% CI; 1.026–2.325, p= 0.036). As shown in Table 1, the limited number of patients who used Yokukansan preparation <7.5 g/d might contribute to an alpha error (false-positive). We did not perform further analysis of the interaction between blood pressure components and the daily dose of Yokukansan preparation.